1. NEFROPATÍA LÚPICA Dr. Henry Salvador Mauricio Campos Dra. Silvia Lazo de Leiva

2. La nefritis lúpica se presenta en aproximadamente el 50% de los pacientes con LES y se caracteriza por anormalidades funcionales, urinarias o ambas Complejos inmunes evidenciados al microscopio electrónico o a la inmunofluorescencia que no son visibles aún al microscopio de luz.

3. Introducción El daño renal contribuye sustancialmente a la morbilidad de pacientes con LES El tratamiento temprano de la nefritis lúpica y la prevención del desarrollo del estadio final de la enfermedad renal La mayor morbilidad y la muerte prematura son debidos principalmente a complicaciones cardiovasculares que se dan como resultado de la fisiopatología de muchos componentes de la nefritis lúpica

4. Es imperativo que el clínico que tiene a cargo algún paciente con LES tenga un profundo conocimiento de las diversas manifestaciones clínicas y patológicas de la enfermedad renal debida a lupus Las presentaciones pueden ser sutiles pero llevar a daños irreversibles Introducción

5. La efectividad del tratamiento depende del reconocimiento de las fases tempranas de la enfermedad renal, priorizando en los estadios de la nefritis lúpica, atrofia tubular y de la fibrosis intersticial Introducción

6. Fisiopatología Complejos inmunes circulantes DNA + AntiDNA + Complemento Depósitos en riñón Activación del complemento Quimiotaxis NØ Inflamación local Lesión renal Ac específicos para blancos celulares Trombosis glomerular Hipercoagulabilidad Ac antifosfolípidos

7. Criterios diagnósticosAmerican College of Rheumatology Proteinuria persistente mayor de 0.5 g/día (o > 3+ en la tira reactiva para la albúmina) Restos celulares, incluyendo glóbulos rojos, hemoglobina, células tubulares renales, granulares o mixtas

8. Clasificación modificada de la OMS de la nefritis lúpica I. Glomérulos normales II. Nefropatía mesangial a. Ensanchamiento mesangial leve o hipercelularidad leve. b. Hipercelularidad moderada. III. Glomerulonefritis proliferativa focal y segmentaria a. Lesiones necrotizantes activas. b. Lesiones activas y esclerosantes. c. Lesiones esclerosantes.

9. Clasificación modificada de la OMS de la nefritis lúpica IV. Glomerulonefritis proliferativa difusaa. Sin lesiones segmentarias. b. Con lesiones necrotizantes activas. c. Con lesiones activas y esclerosantes. d. Con lesiones esclerosantes. V. Glomerulonefritis membranosa difusa a. Glomerulonefritis membranosa pura. b. Asociada con lesiones de clase II. VI. Glomerulonefritis esclerosante avanzada

10. Síndromes clínicos y datos de laboratorio Los urianálisis se deben realizar a intervalos regulares = asintomática Orina espumosa Nocturia Hematuria microscópica Hematuria macroscópica (daño renal severo) Signos tempranos de disfunción tubular o glomerular

11. GLOMERULONEFRITIS RÁPIDAMENTE PROGRESIVA: Un valor al doble de la creatinina sérica durante un periodo de tres meses, en el contexto de una glomerulonefritis proliferativa, necrosis fibrinoide y medias lunas celulares Síndromes clínicos y datos de laboratorio

12. URIANÁLISIS Importante y efectivo método para detectar y monitorizar la actividad de la nefritis lúpica Siempre se debe tomar en cuenta que el grupo más afectado es jóvenes del sexo femenino para interpretar las muestras La muestra de orina debe ser procesada lo más rápido posible, evitando el deterioro del sedimento Alcalinización y destrucción del sedimento por bacterias en la muestra de orina

13. Urianálisis: no cualquier muestra es efectiva Muestra de orina: 50 mL (vol. convencional 10 mL) Hematuria: >10 Glóbulos Rojos por campo (3GR/campo en 10 cc) El segundo chorro de la primera orina de la mañana Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades del Riñón y del Sistema Digestivo, Bethesda, Maryland, USA Lupus (2005) 14, 25-30

14. MORFOLOGÍA CELULAR EN EL URIANÁLISIS Ayuda a distinguir entre los desórdenes altos o bajos del tracto urinario

15. Eritrocitos eumórficos y dismórficos

16. Los eritrocitos dismórficos indican enfermedad inflamatoria túbulointersticial o glomerular Los eritrocitos eumórficos indican sangrado del tracto inferior (infección, urolitiasis o tumores) MORFOLOGÍA CELULAR EN EL URIANÁLISIS

17. MORFOLOGÍA CELULAR EN EL URIANÁLISIS

18. MORFOLOGÍA CELULAR EN EL URIANÁLISIS

19. Lipiduria: permeabilidad glomerular anormal a las lipoproteínas y posiblemente injuria celular epitelial causada por la resorción de proteínas “tóxicas” filtradas Sedimentos granulares o lipídicos reflejan estados proteinúricos Sedimentos eritrocitarios, leucocitarios y mixtos reflejan estados nefríticos Otros hallazgos en el urianálisis

20. El médico debe ser quien escoja la muestra adecuada para estudiar la nefritis lúpica El médico debe, en la medida de lo posible, revisar y verificar los resultados reportados del sedimento urinario Recomendaciones para una exacta interpretación del sedimento urinario

21. PROTEINURIA Es el punto cardinal de la enfermedad del parénquima renal y puede indicar patología glomerular o tubular. El estándar de oro es la cuantificación de proteínas en orina de 24 horas junto a la depuración de creatinina La depuración de creatinina ayuda a darle un valor determinado a la cantidad de proteínas excretadas

22. PROTEINURIA Dos o más valores cercanos de creatinina depurada en 24 horas La microalbuminuria (30 – 300 mg/día) no se considera como un test de monitorización de los pacientes a los que se les sospecha nefritis lúpica Reducción de la proteinuria: respuesta favorable al tratamiento

23. Remisión completa: retorno a los niveles completamente normales (ej < 0.2g/día) Remisión parcial: proteínas en orina < 0.5-1.0 g/día Proteinuria fija: proteinuria que persiste después de la remisión de la enfermedad glomerular. Daño irreversible a los capilares glomerulares. PROTEINURIA

24. Monitorización de los pacientes con nefritis lúpica Test serológicos ANA: marcadores cardinales para Diagnóstico del LES. No para nefritis Anticuerpos Anti-DNA: más frecuentemente y en títulos más altos en la nefropatía proliferativa (clase III ó IV) que en la membranosa (clase V) Hay múltiples excepciones a esta regla Los factores del complemento: en desuso

25. Monitorización de los pacientes con nefritis lúpica Investigaciones de tipo experimental actuales: Mediciones de factores activados del complemento, receptores del complemento y complejos tardíos de ataque a las membranas. Citosinas plasmáticas y urinarias o sus receptores

26. Remisión de la nefritis lúpica No existen criterios universales Existe ambigüedad entre las diferentes definiciones bibliográficas REMISIÓN PARCIAL: es el concepto de mayor importancia. Marca la transición entre la terapia de inducción y la de mantenimiento

27. Remisión de la nefritis lúpica Algunos estudios han demostrado que la interrupción de la droga citotóxica al momento de tener al paciente en remisión da como resultado un mayor número de recaídas. Mantener el citotóxico en dosis bajas después de la remisión hasta que aparezca alguna contraindicación Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades del Riñón y del Sistema Digestivo, Bethesda, Maryland, USA Lupus (2005) 14, 25-30

28. Remisión de la nefritis lúpica Remisión completa en nefritis lúpica proliferativa: Desaparición de células y restos en el sedimento urinario Reducción de la proteinuria a < 1g/día Enfermedad extrarrenal inactiva Idealmentenormalización de los test serológicos de lupus (componentes del complemento y anti-DNA) Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades del Riñón y del Sistema Digestivo, Bethesda, Maryland, USA Lupus (2005) 14, 25-30

29. Remisión de la nefritis lúpica Una minoría de pacientes no alcanzarán la remisión después de varios meses de tratamiento Llevar la terapia de mantenimiento hasta un año después de la remisión completa ha demostrado la disminución de las recaídas

30. Una minoría de pacientes desarrollarán “proteinuria fija” que en algunos casos puede llegar hasta rangos nefróticos, estos pacientes ameritan biopsia para determinar el manejo a seguir. Remisión de la nefritis lúpica

31. Recaída No hay cura No se pueden evitar las exacerbaciones ni las recaídas Cada nueva recaída dejará un daño renal mayor e irreversible (muchas veces subclínico) Puede surgir de un estado de remisión parcial o posterior a una remisión completa

32. Recaída El riesgo relativo de presentar un mayor deterioro renal es mucho más grande en las presentaciones nefríticas que en las proteinúricas El pronóstico de la función renal es de gran relevancia en las presentaciones nefríticas

33. Recaída Presentaciones nefríticas con modestos incrementos en la proteinuria (<2g/día) y sinunaelevaciónconcomitante de la creatinina sérica, pueden ser manejadas sin una biopsia renal y con prednisona a dosis moderadas (0.5 mg/Kg) por 4 – 6 semanas seguido de un destete gradual

34. Recaída Si a los dos meses de tratamiento no se obtiene mejoría: Nueva biopsia Considerar citotóxicos

35. Tratamiento (Metanálisis Cochrane) Objetivos: Evaluar los beneficios y los daños de diferentes tratamientos para la nefritis lúpica (NL) proliferativa diagnosticada por biopsia. Flanc RS, Roberts MA, Strippoli GFM, Chadban SJ, Kerr PG, Atkins RC. Tratamiento de la nefritis lúpica (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 2, 2005.Oxford, Update Software Ltd. Disponible a: http://www.update-software.com.

36. Estrategia de búsqueda: Se realizaron búsquedas en el registro especializado del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group) (enero de 2003), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Randomised Controlled Trials) (CENTRAL - The Cochrane Library, número 1 de 2003), MEDLINE (1966 a 31 de enero de 2003), EMBASE (1980 a 31 de enero de 2003) y búsquedas manuales de listas de referencias de artículos recuperados. Tratamiento Metanálisis Cochrane

37. Criterios de selección: Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) y cuasialeatorios que comparan tratamientos para la NLP en pacientes adultos y pediátricos con nefritis lúpica de Clase III, IV, Vc, Vd. Se consideraron todos los tratamientos. Tratamiento Metanálisis Cochrane

38. Recopilación y análisis de datos: Dos revisores obtuvieron los datos y evaluaron la calidad de forma independiente, y las diferencias se resolvieron mediante discusión. Los resultados dicotómicos se informan como riesgo relativo (RR) y las mediciones en las escalas continuas se informan como diferencias de promedios ponderados (DPP) con intervalos de confianza del 95%. Se realizaron análisis de subgrupos para estudiar la calidad del estudio, el tipo y vía de administración del fármaco para analizar las razones de la heterogeneidad. Tratamiento Metanálisis Cochrane

39. Resultados principales: De 920 artículos identificados 25 eran ECA apropiados para su inclusión, con 915 pacientes. La mayoría comparó a la ciclofosfamida o la azatioprina más los esteroides versus esteroides solos. La ciclofosfamida más los esteroides disminuyeron el riesgo de aumento al doble en la concentración sérica de creatinina (RR 0,59; IC del 95%: 0,40 a 0,88) comparada con los esteroides solos, pero no hubo repercusión alguna sobre la mortalidad (RR 0,98; IC del 95%: 0,53 a 1,82). El riesgo de insuficiencia ovárica aumentó de forma significativa (RR 2,18; IC del 95%: 1,10 a 4,34). Tratamiento Metanálisis Cochrane

40. La azatioprina más los esteroides disminuyeron el riesgo de mortalidad por todas las causas comparado con los esteroides solos (RR 0,60; IC del 95%: 0,36 a 0,99), pero no alteró los resultados renales. Ningún tratamiento aumentó el riesgo de infección grave. No se hallaron beneficios en relación a la mortalidad al agregar recambio plasmático a la ciclofosfamida o a la azatioprina más los esteroides Tratamiento Metanálisis Cochrane

41. Conclusiones de los revisores: Hasta que se completen ECA futuros de los agentes más nuevos, el uso actual de la ciclofosfamida combinada con esteroides se presenta como la mejor opción para preservar la función del riñón en la NL proliferativa. Se debe utilizar la dosis eficaz más pequeña y la duración más corta de tratamiento para disminuir la toxicidad gonadal sin comprometer la eficacia Tratamiento Metanálisis Cochrane

42. TRATAMIENTO Se basa principalmente en el tipo de injuria y la actividad de la enfermedad Pobre correlación clínico-patológica No tratamiento a ptes. con Bp. normales o depósitos mesangiales de Ig. Las manifestaciones extrarrenales pueden ameritar tratamientos con glucocorticoides, salicilatos o antimaláricos

43. TRATAMIENTO Los glucocorticoides y la ciclofosfamida son la base del tratamiento de la nefritis proliferativa Altas dosis de esteroides en bolus: inflamación glomerular aguda

44. Régimen inicial de bolus intravenosos de ciclofosfamida cada mes por seis meses Terapia subsiguiente según evolución de la enfermedad Dosificaciones cada 3 a 6 meses para un período total de tratamiento de 12 a 24 meses TRATAMIENTO

45. Dosis inicial de ciclofosfamida es 0.5 g/m2 Incremento gradual hasta un máximo de 1g/m2 a menos que el paciente presente leucopenia u otros. Esteroides: inicio simultáneo, 1mg/Kg/día y se inicia traslape de dosis durante los primeros seis meses de tratamiento TRATAMIENTO

46. Mantenimiento esteroides: 5 a 10 mg/día durante todo el tratamiento con ciclofosfamida La ciclofosfamida puede ser sustituida a los 6 meses por azatioprina o micofenolato con remisión parcial TRATAMIENTO

47. Nefritis lúpica membranosa Menos definido Remisión espontánea 50% Curso indolente Supervivencia renal del 70-90% a los 5 años ¿esteroides? O esperar a que progrese Seguimiento cercano: sedimento urinario, proteinuria, IECA, TRATAMIENTO

48. 20% falla renal terminal. Microangiopatía trombótica (SAF+LES): Anticoagulación con INR 3.0 Reducir la recurrencia de las trombosis Estudios no controlados reportan pequeños beneficios ante la plasmaféresis TRATAMIENTO