1. Farmacología Clínica
Farmacovigilancia
Dr. Alexis Mejías Delamano
Jefe de Trabajos Prácticos
Tercera Cátedra de Farmacología
Facultad de Medicina U.B.A.

2. Definiciones
 Farmacología Clínica: Es la parte de la farmacología que utiliza al ser humano
como sujeto de experimentación. El instrumento fundamental que es requerido para
efectuar la investigación es el estudio clínico.
 Estudio Clínico: Es cualquier investigación que se realicen en seres humanos con el
fin de descubrir los efectos clínicos, farmacológicos u otro efecto farmacodinámico
de un producto en investigación así como para estudiar la absorción, metabolismo,
distribución y excreción de un producto en investigación, con el objeto de
comprobar su eficacia y seguridad.
 Investigador: Es una persona responsable de la conducción de un estudio clínico
en el sitio donde se realiza el estudio. Si un estudio clínico es conducido por un
grupo de individuos, el investigador es el líder responsable del grupo (Investigador
Principal).
 Sub-investigador: Cualquier miembro individual del grupo del estudio clínico
designado y supervisado por el Investigador Principal para realizar procedimientos
críticos relacionados con el estudio.

3. Definiciones
 Protocolo: Es un documento en el que se describe los objetivos, diseño,
metodología, organización y aspectos estadísticos de un estudio. Aquellas
modificaciones del protocolo se denominan enmiendas.
 Sujetos del estudio: Es un individuo que participa en un estudio clínico ya
sea como receptor del producto en investigación o como un sujeto control.
Los requisitos para participar en un estudio clínico son:
- ser mayor de 21 años
- mujeres en edad fértil con un adecuado control de la natalidad
- exclusión de las mujeres embarazadas.

4. Definiciones
 Producto en investigación: Es una forma farmacéutica de un principio
activo que se esta probando o usando como referencia en un estudio
clínico. Cabe destacar que puede o no estar siendo comercializado en el
mercado farmacéutico.
 Patrocinador: Es un individuo, compañía u organización responsable de
iniciar, administrar, controlar y/o financiar un estudio clínico. Algunos de
los ejemplos de patrocinadores son los laboratorios multinacionales,
investigadores individuales, entes gubernamentales, etc.
 Buenas Practicas Clínicas (BPC): Es un estándar para el diseño,
conducción, realización, monitoreo, auditoria, registro, análisis y reporte de
estudios clínicos que proporciona una garantía de que los datos y los
resultados reportados son creíbles y precisos y de que están protegidos los
derechos, integridad y confidencialidad de los sujetos del estudio.

5. Desarrollo de nuevas
moléculas farmacológicas
 El tiempo promedio en el desarrollo de una nueva molécula ronda los 10
años aproximadamente, desde el descubrimiento o la creación de la
molécula hasta la aprobación el fármaco para su comercialización.
 El costo de todo el proceso de investigación de un fármaco para una
determinada patología ronda los 700-1.000 millones de dólares
aproximadamente.

6. Fases de la Investigación
Clínica de nuevos fármacos
Fase 0 (Fase Preclínica)
Fase 1 (Administración a Voluntarios Sanos)
Fase 2 (Administración en Pacientes)
- Temprana o inicial (2a)
- Tardía o final (2b)
Fase 3 (Estudios Clínicos, doble ciego, controlados, randomizados)
Fase 4 (Farmacovigilancia o Estudios de Post-Marketing)

7. Fase Preclínica
Estudios a realizar:
 Toxicidad aguda, sub-aguda y crónica
 Estudios especiales de toxicidad
 Carcinogénesis
 Mutagénesis
 Reproducción y Desarrollo fetal
 Estudios de Tolerancia Local
 Estimación de: índices de seguridad (IS) e índice terapéutico (IT)
(Relación entre toxicidad y Eficacia)

8. Estudios de Toxicidad
 Estudios de Toxicidad Aguda: Son estudios realizados en por lo menos tres
especies, de las cuales una deberá ser no roedora. Deben utilizarse al menos dos
vías de administración, una de las cuales estará relacionada con la futura utilización
terapéutica y la otra deberá asegurar la absorción del fármaco
 Estudios de toxicidad sub-aguda a dosis repetidas: Deberán realizarse en al
menos dos especies, una de las cuales deberá ser no roedora. La duración deberá
ser de 12 a 24 semanas de acuerdo a la naturaleza del producto, empleo
terapéutico propuesto y especie animal utilizada. La vía de administración deberá
estar en relación con el empleo terapéutico propuesto y especie animal utilizada.
 Toxicidad Crónica: Se deberá utilizar al menos dos especies, una de las cuales será
no roedora. La duración no será menor de 24 semanas de acuerdo a la naturaleza
del producto, empleo terapéutico propuesto y especie animal utilizada.
La vía de administración deberá estar en relación al empleo terapéutico propuesto.
Se deberán utilizar no menos de tres dosis, la mayor deberá producir efectos
tóxicos demostrables y la menor deberá relacionarse con las dosis terapéutica
propuesta.
Se consignará la aparición de efectos tóxicos, relación dosis-efecto, la morbilidad,
mortalidad, los parámetros bioquímicos, hematológicos y de nutrición, la dosis
toxica estimada y la toxicidad especial.

9. Estudios de Toxicidad
 Teratogénesis: estudios para evaluar los efectos potencialmente
embriotóxicos, de toxicidad sobre la madre.
 Fertilidad: se investiga efectos sobre las funciones gonadales, del ciclo
sexual, la frecuencia de la implantación y concepción
 Periodos perinatales y postnatales: la droga se administra desde el
ultimo periodo del embarazo y durante la lactancia.
 Mutagénesis-Carcinogénesis: Se evalúa a través de la administración crónica de la
droga a los animales de experimentación durante la mayor parte de su vida. Estos
estudios requieren una gran cantidad de animales de experimentación y además no
se obtienen resultados confiables. Se prefieren estudios In Vitro.
 Tolerancia local: son estudios para detectar fenómenos de irritación y/o necrosis
de la piel en el sitio de la aplicación o inyección de un fármaco.
 Se basa en la observación de la zona durante un tiempo adecuado y la obtención de
material para su posterior estudio anatopatológico.
 Estos estudios son útiles para aquellos fármacos que se van a administrar en forma
parenteral o local (tópica)

10. Índice de Seguridad e
Índice Terapéutico
IS= DL1 Valor ideal: mayor o igual a 2
DE99
DL1 = Dosis Letal 1
DE99 = Dosis Efectiva 99
IT= DL50 Valor ideal: mayor o igual a 10
DE50
DL50 = Dosis Letal 50
DE50 = Dosis Efectiva 50

11. Índices de Seguridad e
Índice Terapéutico

12. FASE 1
Administración al voluntario sano
 Es la primera administración del fármaco en el hombre (voluntario adulto sano)
 Incluye 20 a 50 personas sanas que son admitidos en una Unidad de Farmacología
Clínica donde se realiza el estudio.
 Se estudia su perfil farmacocinético: porcentaje de absorción, latencia de
absorción, vida media de eliminación, Cmax, Tmax, ABC (Área Bajo la Curva), unión
proteica, biodisponibilidad absoluta, Volumen de Distribución, etc.
 Se realizan estudios de dosis únicas, estudio de dosis repetidas, dosis única hasta el
máximo preestablecido
 Evaluación de parámetros clínicos habituales (Examen físico diario, presión
arterial, pulso arterial, registros de electrocardiogramas y electroencefalogramas,
exámenes de laboratorio para detectar toxicidad hepática, renal, hematológica)
 Detectar reacciones adversas
 Se determinan los efectos farmacológicos

13. FASE 2
(Temprana o Inicial)
 Es la primera administración del fármaco en pacientes (20 a 50
pacientes)
 Se determinan los parámetros farmacocinéticos en los pacientes
(absorción, metabolismo, excreción del fármaco).
 Se evalúan los efectos terapéuticos.
 Se evalúan los rangos de dosis terapéuticas.
 Detectar reacciones adversas.

14. FASE 2
(Tardía o Final)
 Se basa en estudios clínicos doble ciego, randomizados, controlados contra
placebo o comparadores activos en 200 a 500 pacientes.
 Se evalúan la eficacia terapéutica en dichos pacientes, por ejemplo: en el
estudio de un fármaco para la hipertensión arterial su eficacia para
disminuir los valores de tensión arterial.
 Completar los estudios farmacocinéticos.
 Elección de la dosis definitiva.
 Detectar reacciones adversas.

15. Fase 3
Ensayo Clínico
 Corresponden a los estudios clínicos doble ciego, randomizados,
multicéntricos, controlados con placebo o comparador activo que
comprenden una muestra de 2.000 a 5.000 pacientes.
 Se evalúa la eficiencia terapéutica de los fármacos en estudio.
 Puede tener una duración prolongada en el caso de enfermedades
crónicas o con frecuentes recidivas (2 a 5 años en promedio)
 Uno de los objetivos es detectar reacciones adversas.
 Una vez que se finaliza esta fase, cuando existen resultados clínicos
positivos, comienza el proceso de aprobación del producto farmacéutico
para su comercialización del fármaco para la indicación estudiada.

16. FASE 4
(Farmacovigilancia y
Estudios de Post-Marketing)
 Las tareas de farmacovigilancia se realizan después que el medicamento tiene la
aprobación para su comercialización por parte de la autoridad regulatoria.
 Las evaluaciones farmacológicas se realizan en toda la población de pacientes
tratados para la patología para la cual fue aprobado el fármaco.
 Se evalúan nuevas indicaciones, dosis, vías de administración, formas farmacéuticas,
etc.
 Detectar reacciones adversas muy poco frecuentes o generados como
consecuencia de su prolongada utilización (cáncer, enfermedades autoinmunes,
etc.)
 Interacciones con medicamentos anteriormente desconocidas.
 Evalúa resultados a largo plazo, en otras palabras la efectividad del fármaco.
 Evaluaciones farmacoeconómicas (costo-efectividad, costo-beneficio, costo-
utilidad).

17. Características de los
ensayos clínicos
 Doble ciego: es la condición en la cual tanto el paciente como el medico investigador
desconocen la medicación que toma cada paciente que interviene en el ensayo clínico.
 Simple ciego: es la situación en la cual el investigador o el sujeto de la investigación conocen
el tratamiento administrado.
 Abierto: es la situación en la cual el tratamiento administrado es conocido por el investigador
y el sujeto de la investigación
 Multicéntrico: significa que el mismo estudio clínico (con el mismo protocolo) se lleva a cabo
en diferentes países del mundo, al mismo tiempo, conducido por diversos investigadores
calificados.
 Controlado: en el caso que el estudio involucre un nuevo medicamento, se comparan los
resultados con respecto a otro fármaco utilizado en forma habitual para la patología en
estudio o en el caso de ausencia de tratamiento standard para esa enfermedad hasta ese
momento, la comparación se lleva a cabo contra placebo.
 Randomizado: es el proceso de selección basado en el azar de los pacientes en cada una de
las ramas de tratamiento en un ensayo clínico. Se basa en el Principio de Equidad que
consiste en la asignación de los pacientes a los distintos tratamientos sea establecido por el
azar y no por la decisión subjetiva del investigador o el equipo del Centro de Investigación.

18. ¿Cuándo se utiliza Placebo
en los ensayos clínicos?
 El placebo es una sustancia inerte que se emplea como sustituto de un supuesto
medicamento. El placebo carece de efectos farmacológicos per se. Sin embargo
puede producir una respuesta biológica debido a los efectos de sugestión
asociados a su administración. El efecto nocebo es el efecto indeseable secundario
a la administración de placebo a un paciente.
 El placebo puede ser utilizado como control solo en aquellos casos en que se carece
de algún tratamiento especifico aprobado y debidamente demostrado como eficaz
y seguro (Tratamiento Standard).
 Cuando existe un fármaco de probada eficacia y seguridad para el tratamiento de la
afección (tratamiento “gold standard” o de primera elección).
 Si se pone en peligro la vida o la capacidad física o mental del paciente o los
síntomas se tornan intolerables. En estos casos se puede utilizar medicación de
rescate y “romper el ciego”.

19. Investigación Clínica y Ética
 La investigación clínica se realiza solo si se cumplen los requerimientos éticos
establecidos en las normativas nacionales e internacionales (Disposición 6677/10 de
ANMAT, Good Clinical Practices (GCP), ICH).
 Comités de Ética: Es un grupo independiente del estudio constituido por
profesionales médicos y no médicos (enfermeras, farmacéuticos, abogados,
arquitectos, etc.) y además por no profesionales (amas de casa, religiosos,
comerciantes, etc.).
 El Comité de Ética asignado a cada estudio tiene la función de:
- verificar que se protejan la seguridad, integridad, bienestar y los derechos de los
participantes en el estudio.
- considera los aspectos éticos del estudio y los documentos correspondientes (Protocolos,
consentimiento informado, información que se le proporcione a los pacientes,
procedimientos de reclutamiento, etc.).
- realiza revisiones periódicas del estudio.

20. Consentimiento Informado
 Es un documento que confirma la participación voluntaria de las personas en un
estudio clínico en particular. Solamente puede ser obtenido después que se le haya
explicado ampliamente al paciente todos los aspectos del estudio en el que
participaría (objetivos del estudio clínico, potenciales beneficios y/o riesgos o
inconvenientes de los distintos tratamientos, los tratamientos alternativos
disponibles, la confidencialidad de los datos del paciente, los responsabilidades del
paciente, médico y otros profesionales de la salud involucrados, etc.).
 El consentimiento informado debe ser firmado por el paciente o su representante
legal en el caso que este no estuviese capacitado para hacerlo (niños, ancianos,
pacientes psiquiátricos, incapacitados civiles, etc.), por un testigo (generalmente un
familiar) y por último por el investigador que informó al paciente sobre todos los
aspectos del estudio clínico.
 El paciente debe recibir una copia del consentimiento informado firmado y
fechado, así como también la información concerniente acerca del estudio. Otra
copia del consentimiento informado es adjuntada en la Historia Clínica del paciente
en poder del medico tratante, quien debe ser informado de su participación.

21. Consentimiento Informado
El consentimiento informado de un estudio clínico remarca los siguientes
aspectos:
 la participación voluntaria del paciente en el estudio
 la confidencialidad de sus datos y registros médicos
 la duración aproximada de su participación en el estudio y la cantidad de
participantes que incluye
 las personas relacionadas al estudio a contactar ante cualquier eventualidad
 sus responsabilidades como participante del ensayo
 los distintos tratamientos y la posibilidad de asignación aleatoria a cada uno de
ellos

22. A.N.M.A.T.
 ¿Qué es la A.N.M.A.T.? Es la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos
y Tecnología Medica.
 Regula todos los procesos pertinentes a la fabricación, distribución,
comercialización, promoción e investigación de medicamentos en la Republica
Argentina.
 La principal norma regulatoria del país es la Disposición 6677 del año 2010 de
ANMAT. Establece las normativas obligatorias que regula la realización de los
ensayos clínicos en el país. Contempla los aspectos relacionados a la ética aplicada
a la investigación, la fidelidad de los datos obtenidos, las obligaciones de los
investigadores y los patrocinadores, los derechos de los pacientes, el monitoreo del
estudio, etc.
 Good Clinical Practices (GCP): establecidas como una norma para la realización de
los ensayos clínicos en humanos en todo el mundo.

23. Drogas Huérfanas
(Orfan Drugs)
 Una droga huérfana esta definida como aquella molécula que es útil para el
tratamiento de enfermedades de baja prevalencia (Rare Disease).
 Una enfermedad se considera rara o de baja prevalencia cuando esta presente
en menos de 1 cada 200.000 personas o posee una prevalencia menor al 0.5 – 1
%.
 Se caracterizan por tener un alto valor para la comunidad médica, se pueden
utilizar para otras enfermedades comunes, se pueden investigar otras
indicaciones adicionales. Una dificultad es la cantidad reducida de pacientes
plausibles de participar en un ensayo clínico.

24. Farmacovigilancia
La Farmacovigilancia es la ciencia y las actividades relacionadas con la
detección, evaluación, conocimiento y prevención de reacciones adversas y
otros posibles problemas relacionados con los medicamentos.
 Es el conjunto de métodos y observaciones que permiten durante el periodo de
comercialización o uso extendido de un medicamento, detectar las reacciones
adversas y efectos terapéuticos no previstos en las etapas previas de estudio.
 El objetivo de la Farmacovigilancia es evaluar permanentemente los efectos
adversos observados tras la administración tanto de medicamentos vendidos con
receta como aquellos expendidos en forma libre (OTC), a través de la identificación
y cuantificación del riesgo. Recientemente, las incumbencias de la farmacovigilancia
han sido extendidas e incluye: hierbas, medicamentos tradicionales y
complementarios, productos hemoderivados y biológicos, vacunas y dispositivos
médicos (tecnovigilancia).
 Se realiza durante todo el ciclo de vida de un fármaco, tanto en la etapa de
investigación como en la etapa Post-Marketing (lanzamiento, crecimiento,
estabilización, declinación o reposicionamiento).

25. Farmacovigilancia
“Todas las sustancias son venenos, no existe
ninguna que no lo sea. La dosis diferencia un
veneno de un remedio”.
PARACELSO (1493-1541)

26. Farmacovigilancia
Evento adverso
Una reacción adversa es cualquier manifestación nociva, clínica o biológica
imputable a un medicamento o especialidad medicinal, que ocurre a las dosis
habitualmente utilizada en el ser humano para la profilaxis, diagnóstico o
tratamiento de una enfermedad.
 Las reacciones adversas comprenden: signos, síntomas, síndromes (conjunto de
signos y síntomas), alteraciones en los valores de laboratorio, aparición de una
patología nueva, malformaciones fetales, etc.
Definición según GCP-ICH (Good Clinical Practices – International Conference of
Harmanization) se puede definir un evento adverso como:
“Cualquier ocurrencia medica adversa en un paciente o sujeto de una investigación clínica a
quien se le administra un producto medicinal farmacéutico y que no necesariamente tiene
una relación causal con este tratamiento. Por lo tanto, un evento adverso puede ser
cualquier signo desfavorable y no intencionado (incluyendo un hallazgo anormal de
laboratorio), síntoma o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un producto
medicinal (de investigación) este o no relacionado”.

27. Farmacovigilancia en
Argentina
 En Argentina, la Farmacovigilancia se basa en las notificaciones realizadas
por los profesionales de la salud, las cuales se caracterizan por ser
espontáneas y confidenciales, las notificaciones de los pacientes y/o
consumidores así como también por las notificaciones realizadas
periódicamente por los laboratorios productores de medicamentos (Periodic
Safety Reports - PSURs).
 Las notificaciones pueden ser realizadas por cualquiera de los profesionales
de la salud (médicos, enfermeras, farmacéuticos, odontólogos, etc.) y por la
población en general (servicio de consumidores, pacientes, etc.).

28. Formas de comunicación de
las Reacciones Adversas
 Pagina web de A.N.M.A.T. www.anmat.gov.ar
 Telefónicamente al 4340-0800 / 5252-8200
 Correo postal (envió de la hoja amarilla)
 Personalmente en A.N.M.A.T. Avenida de Mayo 869, Ciudad Autónoma de
Buenos Aires.
 Efectores periféricos (Hospitales, Cátedras de Farmacología, Centros de
Toxicología, Ministerios de Salud provinciales).
 Departamento de Farmacovigilancia de los laboratorios productores de las
especialidades medicinales (Dirección Médica/Asuntos Médicos).

31. Clasificación de los
eventos adversos
 Relación causal: Se trata de determinar si el evento adverso se puede
imputar al fármaco o a sus excipientes.
 Para determinar la relación causal de un efecto adverso se utilizan criterios
basados en la información obtenida a través de la notificación espontánea,
estudios prospectivos farmacoepidemiológicos, reportes de casos,
notificaciones de estudios clínicos en curso, etc.

32. Criterios de imputabilidad de
un evento adverso a un fármaco
1) Relación temporal entre la administración del fármaco y la aparición del
signo o síntoma.
2) El síntoma o signo reaparece cuando se vuelve a administrar la droga o
se aumenta la dosis de esta.
3) El síntoma o signo desaparece cuando se suspende la administración de
la droga o cuando se disminuye la dosis.
4) El signo o síntoma no puede ser explicado por la enfermedad del
paciente, enfermedades asociadas o algún tratamiento o droga.
5) El signo o síntoma ha sido reportado anteriormente como asociado al
uso de este fármaco.

33. Clasificación de las
Reacciones Adversas
 Reacción adversa definida: Criterios 1,2,3,4,5
 Reacción adversa probable: Criterios 1,3,4, 5
 Reacción adversa posible: Criterios 1, 3, 5
 Reacción adversa condicional: Criterios 1 y 3
 Reacción adversa dudosa: el evento adverso esta relacionado con otros
factores y no con la droga.

34. Reacciones Adversas
Clasificación según la relación
causal con el fármaco
 Reacción adversa: muestra una relación temporal razonable después de la
administración del medicamento, muestra un patrón de respuesta que se conoce se
asocia con el medicamento en cuestión, no se explica por la enfermedad del
paciente y mejora al suspender el tratamiento y aparece al readministrar el fármaco
o al aumentar la dosis.
 Probable: muestra una relación temporal razonable después de la administración
del medicamento, muestra un patrón de respuesta conocido, se confirma después
de la suspensión del medicamento (pero no se ha vuelto a administrar) y no se
puede explicar por las características de la enfermedad.
 Posible: muestra una relación temporal razonable, la sintomatología ha sido
reportada como reacción adversa asociada al fármaco en consideración y revierte al
suspender o disminuir la dosis del fármaco, aunque se puede explicar también por
las características propias de la enfermedad o por otros tratamientos
concomitantes.
 Condicional: muestra una relación temporal razonable, pero no existe reporte
previo. La sintomatología revierte al reducir o suspender el fármaco pero puede
explicarse por otra droga o condición del paciente.
 Dudosa: no cumple con ninguno de los criterios anteriores, el evento esta
relacionado, probablemente, a otros factores.

35. Reacciones Adversas
Clasificación según severidad
Las reacciones adversas serias son todas aquellas situaciones u
ocurrencias medicas desfavorables que pueden provocar:
 muerte
 amenaza a la vida
 hospitalización del paciente o prolongación de una hospitalización
previa.
 incapacidad persistente o significativa.
 cáncer
 anomalías fetales / defectos de nacimiento

36. Tipos de Reacciones Adversas
 Efecto Nocebo: Es el efecto adverso producido tras la administración de
placebo a los pacientes, generalmente en el ámbito de un ensayo clínico.
 Efectos colaterales: se observan con dosis terapéuticas de los fármacos.
Son la consecuencia de la amplia distribución de un receptor y la acción de
una droga sobre mas de un receptor, o sea que el receptor no se encuentra
solamente en el órgano blanco del tratamiento.
 Idiosincrasia: Son efectos adversos de baja frecuencia y de mecanismo
desconocido. No esta relacionado a las dosis.
 Síndrome de supresión: Son consecuencia de la supresión o suspensión
brusca de la administración crónica de un fármaco.
Ejemplo: glucocorticoides, benzodiazepinas.

37. Gracias por su atención!!
farmacocatedra3@gmail.com