El documento proporciona una introducción general sobre el sistema endocrino y la endocrinología. Explica que el sistema endocrino coordina la función de los órganos a través de la producción y liberación de hormonas. También describe los mecanismos de acción de las hormonas, incluidos los receptores de membrana y los receptores intracelulares, así como la regulación de la secreción hormonal a través de mecanismos de retroalimentación. Finalmente, clasifica las endocrinopatías en seis tipos principales: deficiencia horm

1. SECCIÓN 16
ENDOCRINOLOGÍA
M. Foz Sala, E. Vilardell-Latorre, A. Goday Arnó, L. Audi Parera, J.F. Cano Pérez, F. Casanueva Freijo,
E. Esmatjes Mompó, J.A. Fernández Tresguerres, R. Gomis de Barbarà, I. Halperin Rabinovich,
F. Hawkins Carranza, A. de Leiva Hidalgo, A. Lucas Martín, A. Marañón Cabello, F. Sánchez Franco,
A. Sanmartí Sala, y S.M. Webb Youdale
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3. Generalidades
E. Vilardell-Latorre
El sistema endocrino, a través de la síntesis y liberación de teínas generales de transporte, pero hay también proteínas
mediadores químicos (hormonas) a la circulación, distantes específicas (TBG, SHBG, etc.). La tasa de aclaramiento meta-
de sus órganos de producción (glándulas endocrinas), cons- bólico hepático y/o renal se halla casi siempre en función
tituye uno de los dos mecanismos de que dispone el organis- del grado de afinidad por su proteína de transporte y depen-
mo para conseguir la coordinación y la integración de la fun- de de la concentración de la fracción libre hormonal, la
ción de sus diferentes tejidos y órganos especializados: el cual, a su vez, depende de la tasa de producción hormonal
otro mecanismo está constituido por el sistema nervioso. Clá- en la glándula endocrina correspondiente.
sicamente se ha definido la endocrinología como la rama de
las ciencias biológicas que estudia las hormonas y sus glán-
dulas de producción, así como la expresividad clínica de sus
Mecanismos de acción hormonal
alteraciones. En la actualidad no puede aceptarse el concep- El primer paso para que se desarrolle la acción hormonal
to de sistema endocrino como un sistema cerrado, sino que, consiste en la interacción específica entre la hormona y la
basándose en aspectos funcionales parecidos y a estrechas célula diana, la cual, a su vez, requiere que los receptores
interrelaciones existentes con el SNC y el SNP, se puede ha- que la reconocen sean altamente específicos. La unión espe-
blar de un sistema neuroendocrino. Un ejemplo paradigmáti- cífica no covalente del receptor proteico a la hormona (re-
co de esto lo constituye la unidad funcional hipotálamo-hi- versible y de elevada afinidad) pone en marcha reacciones
pofisaria, integración perfecta de los dos sistemas en una que conducen a la respuesta hormonal. Actualmente se co-
auténtica glándula endocrina unitaria. nocen dos tipos de receptores; a) los de membrana plasmáti-
El concepto de hormona como sustancia segregada a la ca, localizados en la superficie celular, y b) los intracelulares
circulación a partir de una glándula endocrina y que, encon- de localización citosólica.
trándose en concentraciones extraordinariamente bajas, es Receptores de membrana citoplasmática. Las hormonas
reconocida a distancia por órganos específicos que respon- peptídicas se fijan a estos receptores (fig. 16.1), y de su unión
den de forma característica, tampoco puede ser sustentado se produce hidrólisis de fosfatidilinositol, movilización de
actualmente, ya que se sabe que muchas hormonas son for- Ca++, formación de nucleótidos intermedios fosforilados, sín-
madas en la circulación a partir de precursores o en los mis- tesis de AMPc con activación de proteincinasas que condu-
mos órganos diana por transformaciones de prehormonas cir- cirían a la fosforilación de proteínas específicas y a la apa-
culantes, y que muchas acciones hormonales se desarrollan rición de efectos fisiológicos. La hormona peptídica interac-
localmente en los mismos lugares de producción ejerciendo ciona con un receptor proteico de membrana que, activando
una función autocrina y paracrina. una unidad reguladora, estimularía la actividad de otra pro-
teína de membrana o unidad catalítica, que llevaría a la sín-
tesis de AMPc a partir de ATP intracelular. Este AMPc, en si-
Estructura química de las hormonas nergismo con un aumento de CA++ intracelular, activaría una
Se pueden clasificar en dos grandes grupos: a) hormonas proteincinasa, al separarla de su subunidad reguladora, y se
de estructura peptídica, desde las formas polipeptídicas más produciría fosforilación de proteínas, que en último término
o menos complejas, hormona luteinizante (LH), hormona fo- conducirían a una respuesta fisiológica.
liculostimulante (FSH), hormona de crecimiento humana Receptores intracelulares. Las hormonas esteroides entran
(hGH), insulina, glucagón, etc., a formas sencillas dipeptí- en la mayoría de las células por simple difusión, y en las cé-
dicas, tiroxina (T4), triyodo-tironina (T3) y a derivados de lulas diana se fijan a receptores de naturaleza proteica, que
aminoácidos únicos como histamina, catecolaminas, etc., y tienen sitios específicos de fijación para la hormona y que se
b) hormonas de estructura esteroide derivadas del colesterol localizan en el citoplasma y el núcleo celulares (fig. 16.2).
que, por transformaciones enzimáticas sucesivas, se convier- De la unión de la hormona con el receptor citosólico se for-
ten en hormonas gonadales y esteroides con el núcleo este- ma un complejo activado que tiene afinidad para fijarse a un
roide intacto o, como el caso de la vitamina D y sus metabo- receptor sobre el DNA del núcleo; esto puede suceder tam-
litos, que presentan rotura de anillo B. bién en el interior del núcleo. La fijación al receptor induci-
ría la transcripción y formación de RNA mensajero y la tra-
Síntesis, depósito, liberación y transporte ducción y síntesis de proteínas específicas que intervienen
en la función celular, en su crecimiento o en su diferencia-
de las hormonas en general ción. La caracterización de los genes que codifican los re-
Aunque las glándulas endocrinas representan los órganos ceptores ha permitido definir un amplio espectro de defectos
idóneos para la síntesis de hormonas, ésta puede también y desarrollar técnicas [Southern blotting, reacción en cadena
ocurrir en otros muchos tejidos: cerebro, tubo digestivo, adi- de la polimerasa (PCR)] para identificar mutaciones.
pocitos, piel, etc. Raras veces se hallan cantidades significati-
vas de hormonas en depósito, pues casi siempre la síntesis es
seguida por un recambio metabólico rápido. En general son
Regulación de la secreción hormonal
bien conocidos los mecanismos que controlan la liberación El principal mecanismo regulador que controla la síntesis
hormonal, pero no puede decirse lo mismo de los mecanis- y la secreción hormonales es humoral, mediante el cual la
mos precisos que intervienen en su liberación; en ciertos ca- propia concentración de la hormona indica la necesidad de
sos se produce una simple difusión pasiva, en otros tiene que aumentar o disminuir su producción; este servomecanismo,
haber una solubilización previa de las hormonas que van a mecanismo de retroalimentación (feedback), suele ser nega-
pasar a la circulación y aun en muchos otros se lleva a cabo tivo, pero puede también ser positivo. Todas las hormonas se
un proceso complicado de exocitosis de los gránulos secre- hallan bajo control de este tipo, siendo la misma hormona o
tores intracelulares. algún otro tipo de función o de sustrato (osmolaridad y vole-
Muchas hormonas son transportadas en su mayor parte mia para la regulación de vasopresina o renina, glucemia
por el plasma a través de su unión a proteínas (proteínas de para la insulina, calcemia para la parathormona, etc.) la se-
transporte). La albúmina y la prealbúmina representan pro- ñal que pone en marcha el servomecanismo.
2009

4. ENDOCRINOLOGÍA
Membrana
citoplasmática
C
Proteincinasa
AMPc Re inactiva
(–)
Proteína
AC
Fosfodiesterasa
ATP
Núcleo
C Proteincinasa
N activa
GTP
DNA
Fosfoproteína
Extracelular
R RNA
H
Re
Diacilglicerol Expresión
AMPc génica
Mitocondria
Fosfatidilinositol Ca++
Ca++ Ca++
Intracelular
Fig. 16.1. Esquema del sistema de receptores de membrana citoplasmática: hormona polipeptídica (H); receptor (R), proteína reguladora (N),
componente catalítico (AC), nucleótido guanina trifosfato (GTP), subunidad reguladora (Re) y subunidad catalítica de la proteincinasa (C).
Receptor
Hormona
esteroide
+ Citoplasma
Aceptor
DNA
mRNA
Traducción
+
Síntesis
proteína
Núcleo
Fig. 16.2. Esquema del mecanismo de acción de las hormonas esteroides.
Clasificación de las endocrinopatías Producción hormonal deficiente. En este tipo de endocrino-
patías se halla disminuida o totalmente abolida la síntesis de
Suelen dividirse en seis grandes tipos, los cuales pueden una o varias hormonas. Puede deberse a diferentes y varia-
imbricarse entre sí, de forma que estados de hipofunción dos procesos que al afectar de forma aguda o, con mayor fre-
hormonal pueden acompañarse de manifestaciones debido cuencia, crónica a una glándula endocrina, conducen a su
a una hipersecreción de otras hormonas. destrucción; en otros casos puede tratarse de trastornos con-
2010

5. GENERALIDADES
génitos con falta de desarrollo o con desarrollo deficiente de riesgo de sufrir el síndrome y aplicar en ellos las pruebas pe-
una glándula (atireosis o tiroides sublingual en casos de cre- riódicas de detección.
tinismo esporádico congénito) o defectos enzimáticos con-
génitos que impiden la síntesis hormonal (hipotiroidismos
congénitos) disenzimáticos con bocio o sin él). Mediante
Exploración de la función endocrina
técnicas de análisis de restricción del DNA es posible detec- Los procedimientos empleados en la clínica pueden resu-
tar déficit de hormona de crecimiento por una deleción del mirse en los siguientes:
gen que codifica su síntesis. También defectos en la conver- Determinación de las concentraciones plasmáticas de las
sión de prohormonas pueden conducir a una deficiencia hormonas. Con la aplicación de métodos muy sensibles de
hormonal. En muchos casos la causa que conduce a una radioinmunoanálisis (RIA) y sobre todo los radioinmunomé-
producción hormonal deficiente no se conoce. tricos (IRMA) se han podido medir las bajas concentraciones
Producción hormonal excesiva. Existe hiperproducción de circulantes en plasma de la mayoría de las hormonas. Hay
una hormona y sus causas son diversas; en muchos casos que tener presente que en el caso de las hormonas que pre-
se trata de hiperplasias o tumores, adenomas o carcinomas sentan una pulsatilidad en su secreción, la determinación de
que afectan una glándula endocrina y producen una secre- un valor aislado puede no ser significativa. Por esta razón se
ción hormonal excesiva (síndrome de Conn, feocromocito- recomienda realizar su determinación a partir de una mezcla
ma, etc.); otras veces los tumores pueden localizarse fuera (pool) de tres alícuotas de plasma obtenidas de tres extrac-
de las glándulas endocrinas, pero en tejidos que en estas cir- ciones realizadas en un intervalo de 20-30 min. Asimismo,
cunstancias presentan capacidad para secretar hormonas atendiendo a la gran variabilidad del intervalo u oscilación
(producción ectópica de hormona adrenocorticotropa normal de algunas hormonas, se aconseja practicar determi-
[ACTH] por carcinomas pulmonares de células pequeñas, tu- naciones simultáneas de una hormona periférica y de su hor-
mores carcinoides, etc.). Existen hiperfunciones glandulares mona trófica correspondiente, por ejemplo T4 y hormona ti-
que obedecen a la aparición de sustancias estimulantes de la rostimulante (TSH), con lo que es posible evitar errores
glándula y que aparecen en el contexto de trastornos autoin- interpretativos de ciertos resultados situados en el límite nor-
munes (p. ej., enfermedad de Graves-Basedow). mal bajo.
Producción de hormonas anómalas. Aun cuando es poco Para las hormonas que presentan un ritmo de secreción
frecuente, cada vez se conocen más casos de producción de circadiano, las extracciones de sangre deben hacerse cono-
hormonas anómalas en su estructura y, por tanto, funcional- ciendo su variación diurna; este es el caso del cortisol. Por lo
mente inactivas. Esto es lo que ocurre en algunos casos de que se refiere a la determinación de hormonas gonadales y
enanismo hipofisario con producción de formas moleculares gonadotropinas en la mujer en etapa reproductiva, hay que
anormales de hGH que no pueden inducir la síntesis de fac- conocer el momento preciso del ciclo durante el cual se han
tores de crecimiento (como el factor de crecimiento similar practicado las determinaciones hormonales.
a la insulina, IGF-I) y, por tanto, no estimulan el crecimiento. Determinación de la excreción urinaria de hormonas o de
Lo mismo ocurre en algunas formas de diabetes mellitus en sus metabolitos. Tienen la ventaja sobre las determinaciones
la que hay síntesis de una molécula anómala de insulina. hormonales plasmáticas de que, si se realizan con las debi-
Resistencia a la acción de la hormona. En esta endocrino- das garantías de buena recogida de orina, exclusión de en-
patía, de naturaleza adquirida o hereditaria, existiría una fal- fermedad renal que pueda modificar la tasa de excreción y
ta de respuesta de la célula diana a su hormona; se ha descri- otras circunstancias, representan un reflejo de la tasa de pro-
to para muchas hormonas: parathormona, andrógenos, ducción hormonal de 24 h, lo que da una idea más exacta
insulina, vasopresina, etc. Implica la presencia de defectos del estado funcional de una glándula. Sin embargo, las medi-
en los receptores de membrana o citoplasmáticos (como ciones urinarias se sustituyen en la mayoría de los casos por
consecuencia de mutaciones localizadas en diferentes exo- las determinaciones hormonales plasmáticas, para evitar
nes del gen del mismo receptor y también de la influencia de aquellos inconvenientes. Cuando se realizan determinacio-
otros determinantes genéticos), trastornos en el metabolismo nes en orina hay que evaluar simultáneamente la excreción
de la hormona dentro de la célula y otras alteraciones que de creatinina, que suele mantenerse constante (pequeña va-
impedirían la acción de la hormona. De forma característica, riación de menos del 20%), y cuyo promedio en 24 h para la
estos cuadros de resistencia a la acción hormonal cursan mujer es de 1 g y para el varón de 1,8 g; variaciones importan-
con concentraciones generalmente elevadas de la hormona tes de estos valores indicarían una mala recogida de orina.
implicada. Determinación de las tasas de producción y secreción. En
Alteraciones en el transporte y el metabolismo hormonales. general existen técnicas complicadas que requieren la admi-
Sólo aparece endocrinopatía en circunstancias especiales nistración de hormonas o metabolitos marcados radiactiva-
(no fisiológicas), ya que en condiciones normales los cam- mente, con lo cual su realización queda limitada a unos po-
bios en la concentración de proteínas de transporte, al modi- cos centros diagnósticos. Con estas técnicas se mide la tasa
ficar la tasa de hormona libre, inciden sobre la producción de aclaramiento de una hormona y, conociendo sus niveles
hormonal que se adapta al tipo de desviación producido. Sin plasmáticos, se puede calcular su tasa de producción.
embargo, en circunstancias especiales, por ejemplo un pa- Pruebas hormonales dinámicas. Consisten en estimular o
ciente con insuficiencia suprarrenal crónica, que, además inhibir una hormona determinada, para investigar su capaci-
del tratamiento esteroide sustitutivo, recibe algún otro fárma- dad de reserva o su estado de regulación. Se utilizan en los
co que aumenta la metabolización hepática del cortisol, pue- estados de hipofunción e hiperfunción cuando el diagnósti-
den aparecer manifestaciones de insuficiencia suprarrenal co no puede establecerse con determinaciones simples plas-
con la administración de las dosis habituales normales. máticas o urinarias. En general se utilizan pruebas de estimu-
Alteración simultánea de varias hormonas. Puede ocurrir lación cuando se sospecha una hipofunción hormonal, y de
cuando hay afectación de glándulas endocrinas que sinteti- supresión cuando se supone que existe una hiperfunción.
zan varias hormonas, como es el caso de la adenohipófisis,
cuya destrucción total conduce a un cuadro de panhipopi- Endorfinas
tuitarismo con la aparición de múltiples déficit hormonales.
Otras formas de endocrinopatía con afección múltiple serían Consideraciones generales
los síndromes hereditarios de neoplasias endocrinas múlti- El término endorfina inicialmente se utilizó como sinóni-
ples (MEN). El gen para el MEN tipo IIa está localizado en la mo de péptido opioide endógeno (“como morfina” endóge-
región centromérica del cromosoma 10; actualmente, el aná- na) y sirvió para un tipo de polipéptidos que, al parecer, se
lisis de polimorfismos de los fragmentos de restricción y, so- localizaban en el cerebro y tendrían actividades biológicas
bre todo, mutaciones del protooncogén RET permitirían parecidas a los opiáceos. Si la morfina y sus análogos se fija-
identificar con un alto grado de certeza a los familiares con ban a receptores específicos del cerebro y también de otros
2011

6. ENDOCRINOLOGÍA
4 10
1 39
ACTH
1 13
α-MSH
18 39
CLIP
Precursor común
46 52 61 65 91
1
β-LPH
65
1 58
γ-LPH Metencefalina
78
41 58 α-endorfina
β-MSH 77
γ-endorfina
87
δ-endorfina
91
β-endorfina
Fig. 16.3. Relaciones estructurales entre ACTH y β-lipotropina (β-LPH), sintetizadas a partir de un precursor común. Las líneas verticales dibuja-
das en trazo discontinuo incluyen la secuencia del heptapéptido común (Met-Glu-His-Phe-Arg-Trp-Gly) a ACTH y α-MSH (α-melanocitostimulante) y
a β-LPH, γ-LPH y β-MSH. Las líneas verticales dibujadas en trazo continuo incluyen el pentapéptido común (Tyr-Gly-Cly-Phe-Met) a los péptidos
opiáceos, que además tienen secuencias estructurales idénticas a determinados segmentos de la molécula de β-LPH. CLIP: péptido similar a la cor-
ticotropina del lóbulo intermedio.
órganos periféricos, era lógico pensar que tendrían que exis- en la sustancia gris dorsal, que contiene las terminaciones
tir sustancias endógenas parecidas a los opiáceos que se fija- nerviosas de las neuronas sensitivas primarias que se cree
rían a aquellos receptores. modularían la percepción del dolor. También se encuentran
Los dos primeros opioides endógenos aislados en el cere- en el núcleo vagal (efectos asmáticos y antitusígenos de la
bro y caracterizados fueron dos pentapéptidos: metencefalina morfina), en el locus coeruleus y el hipotálamo (regulación
y leuencefalina. La primera presentaba una composición que de la función adenohipofisaria). Las elevadas concentracio-
era idéntica a la secuencia de los residuos 61-65 de una hor- nes de encefalinas y receptores opioides en el hipotálamo
mona hipofisaria de función mal conocida, la β-lipotropina justificarían los efectos estimulantes sobre la prolactina
(LPH), que tiene 91 aminoácidos (fig. 16.3). (PRL) y la hGH (definidas más adelante) y los supresores so-
Posteriormente se comprobó que la β-LPH contiene otros bre la TSH y las gonadotropinas que se han descrito para las
fragmentos peptídicos que constituyen otros tantos opioides endorfinas. La β-endorfina se localiza fundamentalmente en
endógenos: α-endorfina, γ-endorfina y β-endorfina, uno de los el lóbulo intermedio de la hipófisis y, en menor cantidad,
más potentes, y que corresponden a la secuencia 61-91 de la en el hipotálamo y otras áreas del cerebro.
β-LPH. Esta última procede junto con la ACTH de una macro- Las encefalinas se hallan en las células secretoras y células
molécula, la proopiomelanocortina (POMC), que sería sinteti- nerviosas del intestino, lo que indica que intervienen en la
zada en la adenohipófisis por las células corticotropas y, bajo función intestinal (motilidad). También están presentes en el
la acción de la hormona estimulante de la ACTH (CRH), la SNP y en la médula suprarrenal.
ACTH y la β-LPH, serían liberadas simultáneamente.
La leuencefalina, aun cuando tiene una secuencia de ami- Mecanismos de acción de los péptidos opioides
noácidos que también se encontraría dentro de la POMC, en Para desarrollar su acción se fijan a receptores específicos
realidad procede de otros precursores prohormonales, cono- localizados en la membrana celular. El antagonista de la
cidos con el nombre de preproencefalina A y preproencefali- morfina denominado naloxona se fija a un tipo de receptor y
na B; esta última contiene también la secuencia de otros bloquea o antagoniza la acción de la morfina. Se han descri-
péptidos opioides, como la dinorfina y la β-neoendorfina. to cuatro tipos de receptores no totalmente selectivos: µ (fija
morfina), κ (encefalinas), δ (dinorfina) y ε (β-endorfina).
Distribución de los péptidos opioides y sus funciones
Las neuronas que contienen encefalinas se encuentran Efectos sobre el sistema endocrino
distribuidas en regiones con funciones especializadas; en la La administración de morfina y péptidos análogos pro-
médula espinal las concentraciones más elevadas se hallan duce la liberación de hGH y de PRL e inhibe la secreción
2012

7. GENERALIDADES
de TSH y gonadotropinas. Precisamente en algunos casos de
amenorrea hipotalámica, la administración de naloxona ha O
O
producido la liberación de gonadotropinas, interpretándose H
C-OH
que en estos casos habría una actividad opioide muy aumen- 9 7 5 3 1
tada que impediría la liberación de hormona liberadora de 8 6 4 2
LH (LHRH) y, por consiguiente, de gonadotropinas, pudien- 10
12 14 16 18 20
do todo ello ser antagonizado con la naloxona. También se CH3
11 13 15 17 19
sabe que la morfina produce liberación de hormona antidiu- OH
H H H OH
rética (ADH) y se considera asimismo que la administración
de naloxona podría revertir algunos síndromes de secreción O PGE1
H O
inapropiada de ADH.
Se ha demostrado secreción paraneoplásica de β-endorfi- C-OH
na a partir de tumores productores de POMC, junto con
ACTH; también en caso de feocromocitomas pueden liberar- CH3
se a la sangre metencefalinas y β-LPH.
La metencefalina y la β-endorfina están presentes en el OH
H H H OH
páncreas endocrino y en individuos sanos ejercen acciones PGE2
O
divergentes: la primera altera la secreción de insulina indu- H
OH H
cida por la glucosa, y la segunda aumenta los niveles circu- C-OH
lantes de insulina. Se cree, por tanto, que ambos péptidos
opioides ejercerían un papel modulador en el control neuro-
endocrino de la liberación de insulina. En los pacientes con CH3
diabetes mellitus no insulinodependiente, la metencefalina
OH H
produce inhibición de la respuesta insulínica a la administra- H H OH
ción de arginina de forma más pronunciada que en las per- H PGF1 O
sonas sanas, y la β-endorfina aumenta mucho más los niveles OH H
C-OH
basales de insulina en los diabéticos que en los sanos. Estos
efectos serían bloqueados por la naloxona.
Las endorfinas pueden desempeñar un papel en el control
CH3
del apetito y, al parecer, lo estimularían. En estudios experi-
mentales los ratones obesos tendrían mayor contenido hipo- OH
H H H OH
fisario de β-endorfina y la administración de naloxona inhibi- PGF2
ría la hiperingesta que presentarían estos animales.
Fig. 16.4. Estructura de la PGE y la PGF.
Prostaglandinas
Las prostaglandinas son un grupo de ácidos grasos cíclicos
que deben su nombre a VON EULER, quien observó que ex-
tractos de vesículas seminales y semen humano tenían la ca-
COOH
pacidad de provocar la contracción del útero aislado y de
descender la presión arterial. Este autor comprobó que se
trataba de ácidos grasos. Muchos años más tarde BERGSTRÖM y
SJÖVALL identificaron a partir de las vesículas seminales de
oveja otras prostaglandinas (PGE y PGF) y posteriormente se Ácido araquidónico
han ido aislando y caracterizando otras clases.
Lipoxigenasa
Estructura H OH
Las prostaglandinas son ácidos grasos básicos de 20 carbo-
nos que contienen un anillo ciclopentano (ácido prostanoi-
co). Los carbonos de la molécula son numerados del 1 al 20
desde el grupo carboxilo al grupo metilo terminal, y las dis-
tintas prostaglandinas se diferencian en el grado de satura- Ácido 12-hidroperoxi-araquidónico
ción del anillo y en la cadena lateral alifática. Las PGF tienen (5-HPETE)
un grupo hidroxilo en posición 9, y las PGE un grupo ceto, y
las designaciones numéricas (PGE1, PGE2, etc.) indican el nú- Deshidrasa
mero de dobles enlaces en las cadenas alifáticas (fig. 16.4). O
COOH
Los leucotrienos, productos del ácido araquidónico, son
ácidos grasos no saturados, con cadena lateral o sin ésta. De-
ben su nombre al hecho de que fueron descubiertos en los C3H11
leucocitos (fig. 16.5).
LTA4
Biosíntesis y metabolismo de las prostaglandinas
Las prostaglandinas están formadas en prácticamente to-
dos los tejidos corporales y sus precursores inmediatos son Fig. 16.5. Formación de leucotrieno A4 (LTA4) a partir del ácido ara-
ácidos grasos esterificados esenciales insaturados, en parti- quidónico.
cular ácido araquidónico. Éste, bajo la acción de dos en-
zimas, forma la PGG2 biológicamente activa, cuya síntesis
puede ser inhibida por arginina, indometacina y fármacos plaquetas también pueden liberar PGG2 y PGH2, las cuales en
antiinflamatorios no esteroides. La PGG2 es convertida en el endotelio vascular y por la acción de una prostaciclina-sin-
PGH2 y a partir de ésta se forman PGE2, PGD2 y PGF2α. En las tetasa, se metabolizan a PGI2, que tienen una acción vasodi-
plaquetas, por acción de una tromboxano-sintetasa, la PGG2 latadora e inhibidora plaquetaria.
y la PGH2 son metabolizadas a tromboxano A2, que constitu- Las prostaglandinas son liberadas localmente y actúan in
ye un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. Las situ como mediadores locales que originan cambios celula-
2013

8. ENDOCRINOLOGÍA
res muy variados. Los estímulos para su síntesis y liberación Endotelinas
son muy numerosos: nerviosos, hipoxia, histamina, bradicini-
na, noradrenalina, acetilcolina, serotonina, angiotensina II y Descubiertas en las células endoteliales de aorta de cerdo,
vasopresina, entre otros. En parte, las prostaglandinas libera- las endotelinas (ET) inducen una vasoconstricción potente
das pueden pasar a la circulación venosa y son metaboliza- de larga duración. Existen tres familias (1, 2 y 3); son de natu-
das en el pulmón. Para desarrollar sus acciones se fijan a re- raleza peptídica, están constituidas por 21 aminoácidos y
ceptores específicos de células determinadas, y una misma presentan dos puentes disulfuro. La ET-1 induce también
prostaglandina puede tener efectos estimuladores en una cé- broncoconstricción, inhibe la liberación de renina de las cé-
lula diana e inhibidores en otra. lulas yuxtaglomerulares, modula la transmisión autónoma y
ejerce un efecto inotropo positivo sobre el miocardio. Las ET
Biosíntesis y metabolismo de los leucotrienos pueden actuar también como neurotransmisores o neuromo-
En los leucocitos se sintetizan los leucotrienos (LT) a partir dulados, siendo las concentraciones en LCR superiores a las
del ácido araquidónico. Los LT se encuentran también, ade- del plasma.
más de en los leucocitos periféricos, en el pulmón humano, Es posible medir en el plasma la ET-1 inmunorreactiva, cu-
y asimismo se han identificado en otras células de diferentes yas concentraciones son mucho más bajas que las necesa-
mamíferos, como conejo, ratón y cobaya. Por acción de una rias para producir vasoconstricción. Su síntesis y liberación
lipoxigenasa (fig. 16.5) el ácido araquidónico es metaboliza- dependen de muchos estímulos (trombina, hipoxia, aumen-
do a 12-hidroxiperoxi-ácido araquidónico (HPETE), y éste a tos de flujo y otros). En individuos normotensos las concen-
una serie de productos ácidos dihidroxiconjugados con es- traciones de ET-1 presentan una correlación positiva con la
tructuras trieno, LTB4, LTA4, LTE4, etc. presión sistólica, pero no están aumentadas en los pacientes
hipertensos. En la insuficiencia renal, tanto aguda como cró-
nica, hay aumento de la ET-1 inmunorreactiva en plasma.
Acciones biológicas También parece elevada después del infarto de miocardio y
de la hemorragia subaracnoidea.
Las prostaglandinas ejercen sus acciones a través de los Su acción vasoconstrictora renal es 5 veces más potente
cambios en el AMPc, estimulando su síntesis, con lo cual ac- que la de la angiotensina II y es contrarrestada por la libera-
tivarían la acción de la célula diana, o inhibiéndola, con lo ción concomitante de prostaciclinas, péptido natriurético au-
que disminuye la actividad celular. Las prostaglandinas ejer- ricular y factor relajante de origen endotelial (EDRF), que
cerían un papel en la transmisión de la acción trófica de hor- son vasodilatadores potentes. En concentraciones más bajas
monas, como LH, TSH o ACTH, sobre sus células diana. La que las requeridas para producir vasoconstricción, la ET-1 in-
hormona trófica se uniría a un receptor de membrana, y esta duciría la liberación directa de EDRF, por lo cual existirían
unión estimularía la actividad de una prostaglandina-sinteta- dos receptores distintos para la ET-1: en el endotelio (ligado
sa que aumentaría la producción de prostaglandinas, las cua- a la liberación de EDRF) y en el músculo liso vascular (que
les, a su vez, estimularían el sistema adenilciclasa y, por tan- provocaría vasoconstricción). La ET-3 se ha identificado en
to, la producción de AMPc. En otros casos es posible que la el SNC de la rata, y la ET-1 en neuronas humanas situadas
producción de prostaglandinas inhiba el sistema de las ade- en el hipocampo, el plexo coroide y la capa granulosa del
nilciclasas y, por tanto, la formación de AMPc. cerebelo. El mRNA de la endotelina se expresa en estrecha
La PGE y la PGF desarrollan varias acciones sobre el siste- proximidad con los sitios de fijación de la endotelina, lo que
ma reproductivo de la mujer: estimulan la luteólisis y dismi- sugiere una posible acción paracrina. En hipófisis humana se
nuyen la producción de progesterona, estimulan la contrac- ha localizado ET-3 en células gonadotropas, donde posible-
ción del músculo uterino, actúan como mediadores de la mente desarrollaría un papel regulador.
liberación de LH a través de la acción de la LHRH y, al pa-
recer, intervendrían en la ovulación inducida por la LH. Bibliografía especial
También se cree que aumentan, sobre todo la PGE1 y la
FAGIN JA. Genetic basis of endocrine disease 3. Molecular defects in
PGE2, la secreción basal de TSH y su respuesta a la TRH; es thyroid gland neoplasia. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 1.398-
posible también que medien en la liberación de hGH, PRL 1.400.
y ACTH. NARUSE M, NARUSE K, NISHIKAWA T, YOSHIHARA I, OHSUMI K, SUZUKI N et
Para los efectos de las prostaglandinas sobre la homeosta- al. Endothelin-3 immunoreactivity in gonadotrophy of the human
sia y la función renal, véanse las secciones correspondientes. anterior pituitary. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74: 968-972.
Enfermedades del sistema hipotálamo-hipofisario
F. Casanueva Freijo
Con excepción de las hormonas pancreáticas, gastrointes- si se consideran desde la perspectiva del desarrollo embrio-
tinales y reguladoras del calcio, la hipófisis ejerce un control nario. En efecto, la neurohipófisis y el tallo hipofisario se for-
sobre todas las glándulas endocrinas, por lo que se ha deno- man como una evaginación caudal del diencéfalo, siendo en
minado a esta glándula el “director de orquesta endocrinoló- la práctica un continuum anatómico de tejido nervioso. Por
gico”. La frase cayó en desuso cuando se comprobó que el el contrario, la adenohipófisis no es tejido neural, sino un di-
director tenía a su vez un maestro, el hipotálamo, que regula- vertículo que crece en sentido craneal desde una parte de la
ba la hipófisis a través de neurohormonas específicas. primitiva cavidad oral, la bolsa de Rathke. Cuando este tejido
ectodérmico en su migración craneal encuentra al infundí-
bulo hipofisario, lo rodea y pierde contacto con la cavidad
Consideraciones anatomofisiológicas oral, lo cual explica que la adenohipófisis no tenga contacto
neural con el hipotálamo y deba comunicarse con él a través
de la rica vascularización que forma la red portal hipofisaria.
Anatomía hipotálamo-hipofisaria En los animales inferiores, entre la adenohipófisis y la neu-
No es sorprendente la diversidad funcional existente entre rohipófisis existe una capa celular denominada lóbulo inter-
el hipotálamo-adenohipófisis y el hipotálamo-neurohipófisis medio, ausente en el hombre, excepto en breves etapas de la
2014

9. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
1 2 3
Fórnix
Comisura anterior
Núcleo paraventricular
Área preóptica Núcleo dorsomedial
Núcleo posterior
Área hipotalámica anterior Cuerpo mamilar
Quiasma óptico Núcleo ventromedial
Núcleo arqueado
Núcleo supraóptico
A
Fórnix
Cápsula interna
Tercer ventrículo
Estría terminal
Núcleo paraventricular
Núcleo supraóptico
Núcleo supraquiasmático Tracto óptico
B
Núcleo paraventricular
Cápsula interna
Tercer ventrículo
Fórnix
Núcleo dorsomedial
Núcleo ventromedial Tracto óptico
Núcleo arqueado
Eminencia media Núcleo lateral tuberal
C
Núcleo posterior
Tercer ventrículo Cápsula interna
Fig. 16.6. Distribución de los principa-
les núcleos hipotalámicos que participan Fórnix
en la regulación neuroendocrina. A. Corte
sagital del hipotálamo (visión lateral iz-
quierda), sobre el que se han representa- Cuerpo mamilar
do tres cortes coronales (visión frontal):
1, 2 y 3 que corresponden a las figuras B,
C y D, respectivamente. B. Área supraópti-
ca. C. Área tuberal. D. Área mamilar. (Mo- D
dificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT, 1986,
con autorización.)
vida fetal. La glándula hipofisaria humana pesa menos de 1 g ginaria que une los cuerpos mamilares con la comisura pos-
y es mayor en la mujer que en el varón; la adenohipófisis terior. Sin embargo, estos límites tienen poco sentido funcio-
constituye tres cuartas partes de su peso. nal y existe una conexión perfecta con diversas áreas del
El hipotálamo está situado en la base del diencéfalo deba- SNC y, entre otras, con el área preóptica de relevancia endo-
jo del tálamo y se considera convencionalmente que su lími- crinológica. Formando parte del infundíbulo se encuentra la
te anterior es la lamina terminalis y el posterior una línea ima- eminencia media, donde confluyen las neurohormonas hipo-
2015

10. ENDOCRINOLOGÍA
talámicas antes de pasar a los vasos porta hipotálamo-hipofi- anteriores nutren el hipotálamo anterior, mientras que el hi-
sarios y donde se ejercen también funciones de regulación. potálamo medio recibe sangre de las arterias comunican-
En un corte sagital del cerebro y, por tanto, del hipotálamo tes posteriores, y el hipotálamo posterior es irrigado por las
(fig. 16.6) se observan ventralmente tres estructuras que sir- arterias de la bifurcación de la basilar y las cerebrales poste-
ven de guía: el quiasma óptico, el infundíbulo (tuber cine- riores.
reum) y los cuerpos mamilares. Tres líneas verticales trazadas El aporte sanguíneo al hipotálamo basal, el infundíbulo, el
por estas estructuras (fig. 16.6 A) dividen el hipotálamo en tallo hipofisario y la hipófisis deriva de las arterias carótidas a
tres regiones: la rostral o supraóptica, la intermedia o tuberal través de las hipofisarias superior e inferior. La eminencia
y la caudal o mamilar. También convencionalmente se admi- media anterior y la mayor parte del tallo hipofisario reciben
te que, en una visión frontal (corte coronal) (fig. 16.6 B-D), su aporte sanguíneo de las arterias hipofisarias superiores
cada mitad del hipotálamo estaría dividida en dos zonas in- (fig. 16.7), y la zona posterior de la eminencia media está irri-
teriores, en contacto con el III ventrículo, denominadas hipo- gada por otros vasos derivados del polígono de Willis, mien-
tálamo medial y dos zonas externas o hipotálamo lateral. El tras que la zona ventral del tallo hipofisario lo está por la san-
hipotálamo lateral no puede dividirse fácilmente en sub- gre arterial que recorre los vasos porta. La mayor parte del
áreas, mientras que el medial está organizado en núcleos. En aporte de la adenohipófisis no deriva de las arterias hipofisa-
el área supraóptica destacan los núcleos supraóptico y para- rias, sino de la sangre arterial que llega recorriendo el plexo
ventricular, que contienen las neuronas productoras de va- venoso de los vasos porta (fig. 16.7). En la eminencia media
sopresina y de oxitocina, las cuales, tras discurrir por vía las arterias drenan en una rica red capilar; parte de estos ca-
axonal a través del tallo hipofisario, son liberadas a la circu- pilares se extiende hacia arriba hasta el suelo del III ventrícu-
lación en la neurohipófisis. El núcleo supraquiasmático es lo, mientras que otros capilares más cortos se disponen en
pequeño pero tiene gran importancia, dado que está implica- forma de “capa”. Los vasos porta con sangre arterial conte-
do en la generación de los ritmos circadianos y los ritmos niendo las neurohormonas hipotalámicas recogida en esta
hormonales así como en la regulación del comportamiento; capa de la eminencia media descienden por el tallo hipofisa-
esta área es rica en receptores para esteroides gonadales. En rio en los denominados vasos porta “largos”, los cuales al-
el área intermedia o tuberal se encuentran los núcleos ven- canzan e irrigan la adenohipófisis. Sin embargo, en la base
tromedial y dorsomedial, en contacto con el núcleo arquea- del tallo y antes de la unión con la adenohipófisis, estos va-
do, los cuales tienen abundantes conexiones con otras áreas sos largos se unen con los vasos porta hipofisarios “cortos”
del SNC. En cuanto al núcleo arqueato, sus terminaciones se que nacen en la parte ventral del tallo y que en parte derivan
extienden hasta la eminencia media y es un área directamen- de las arterias hipofisarias inferiores. A pesar de esta comple-
te implicada en el control de la adenohipófisis. Por último, el jidad vascular, cuyo significado funcional no está aún claro,
área posterior o mamilar del hipotálamo tiene áreas poco de- se debe recordar que el 90% de la sangre que llega a la ade-
finidas, las cuales continúan en sentido caudal con el área nohipófisis deriva de los vasos porta largos, los cuales en la
gris mesencefálica y el complejo de los núcleos mamilares. hipófisis drenan en el sistema sinusoidal del plexo secunda-
De adelante hacia atrás del hipotálamo y tapizando el III ven- rio. Los capilares hipofisarios y de la eminencia media se pa-
trículo hay un núcleo subependimario y periventricular rico recen a los periféricos y difieren de los típicos del SNC por
en neuronas, cuya función es poco conocida. ser capilares fenestrados para facilitar el intercambio de sus-
En cuanto a la hipófisis, ésta funciona como una unidad tancias. En razón de esta característica de ser fenestrados,
anatómica especialmente protegida dado que reside en la si- habitualmente se considera que la eminencia media y otras
lla turca y se encuentra rodeada por tejido óseo en su totali- estructuras relevantes neuroendocrinas están “fuera” de la
dad, excepto en su parte superior, donde presenta una mem- barrera hematoencefálica.
brana extraordinariamente resistente, la duramadre, la cual
es atravesada por el tallo hipofisario.
Fisiología
Desde el punto de vista clínico es conveniente estudiar el
Riego vascular hipotálamo y la hipófisis como una unidad funcional. El hi-
El hipotálamo recibe su sangre arterial desde el polígono potálamo es el centro de la regulación neuroendocrina, autó-
de Willis. Las arterias cerebrales anteriores y comunicantes noma y homeostática y actúa como un centro integrador
Plexo primario
Eminencia
media
Arteria hipofisaria
superior
Venas porta
Tallo hipofisario
hipofisarias largas
Arteria
de la trabécula
Venas eferentes
durales
Neurohipófisis
Venas porta
hipofisarias cortas Plexo secundario del
sistema porta hipofisario
Fig. 16.7. Riego vascular de la eminen-
Arteria hipofisaria cia media, del tallo hipofisario y de la ade-
inferior nohipófisis (visión sagital derecha). (Mo-
dificada de B.J. EVERITT y T. HOKFELT 1986,
con autorización.)
2016

11. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
coordinando mensajes del entorno, ritmos, patrones de desa-
rrollo endógeno y señales corporales, para producir finalmen-
A Estímulos ambientales Estrés
te, de una forma integrada, respuestas autónomas tempranas
y respuestas endocrinas relativamente tardías. La unidad hi-
potálamo-hipofisaria regula, a través de la neurohipófisis o hi- Sistema
nervioso Ritmos
pófisis posterior, el balance hídrico y algunos componentes endógenos
central
de la función reproductiva, y a través de la adenohipófisis o
hipófisis anterior, entre otros, el estado metabólico, la función Neurotransmisores
reproductiva, el crecimiento y la respuesta hormonal al es-
trés. El hipotálamo per se regula el balance calórico y diversas
funciones adaptativas.
Por consiguiente, en el hipotálamo se produce la con- Hipotálamo
fluencia de señales eléctricas y neurotransmisores, de cuya
integración surgirá la tasa de liberación de una neurohor- Q
mona determinada. Es a partir de este momento que se pro-
ducirá una divergencia funcional y anatómica. Cuando se
trata de la unidad hipotálamo-neurohipófisis, la neurohor-
mona es liberada directamente en los vasos efluyentes de
la hipófisis posterior y pasa a la circulación general sin eta- Neurohipófisis
pa intermedia (fig. 16.8 A), conteniendo la cadena de men-
sajes sólo dos eslabones: señales neuronales-neurohormo-
na (vasopresina u oxitocina). Por el contrario, la unidad
hipotálamo-adenohipófisis opera con mayor complejidad
(fig. 16.8 B), las señales hipotalámicas modulan la libera-
ción de una neurohormona determinada, también deno-
minada hormona hipotalámica, hormona liberadora o rele- Neurohormona
asing hormone (p. ej., CRH, GHRH, somatostatina, dopami-
na, Gn-RH, TRH), en la eminencia media. De aquí es trans-
portada a la hipófisis anterior, donde alcanza determinados Neurotransmisores
grupos celulares estimulando o inhibiendo la liberación de Señales eléctricas Neurohormona
(circulación general)
una hormona hipofisaria (LH, FSH, ACTH, GH, PRL, TSH),
la cual, a su vez, pasará a la circulación general para ejer-
cer sus acciones periféricas. El flujo de mensajes para esta B Estímulos ambientales Estrés
unidad es: neurotransmisor-neurohormona-hormona hipofi-
saria (fig. 16.8 B).
Sistema
nervioso Ritmos
central endógenos
Ejes hormonales hipotálamo-adenohipofisarios
Neurotransmisores
En el esquema general de la regulación del eje hipotála-
mo-adenohipofisario, la hipófisis, a través de un tipo celular
específico, libera a la circulación periférica una hormona de- Hipotálamo
terminada. Ésta ejerce sus acciones periféricas, bien de ma-
nera difusa sobre tejidos no hormonales como ocurre con la
GH, bien focalmente sobre otra glándula como ocurre con Q
la TSH sobre la glándula tiroides; de esta forma, el resultado
de la acción hormonal en la periferia puede ser la génesis de
una acción biológica, la liberación de una nueva hormona Eminencia
media
que a su vez originará una acción biológica, o ambas. La ac-
Neurohormona
ción biológica iniciada o los niveles de la hormona liberada
cierran el circuito mediante un mecanismo de retroalimenta-
ción (feedback) negativa, inhibiendo la liberación hipofisaria Adenohipófisis
de la hormona que puso en marcha el proceso. Es evidente
que un circuito con estas características es capaz, en teoría,
de regularse por sí mismo, siendo innecesaria la intervención
del hipotálamo. En el esquema planteado, la neurohormona
Hormona hipofisaria
hipotalámica o releasing hormone tendría como misión sacar
al sistema de su estabilidad, es decir, provocar una descarga
hormonal no debida a falta de inhibición por retroalimenta- Neurotransmisores
ción sino por necesidad intrínseca del SNC, como generar un Señales eléctricas Neurohormona Hormona
(vasos porta) (circulación general)
ritmo o modificar la tasa de secreción al cambiar la etapa vi-
tal del individuo. Las hormonas hipotalámicas tienen, ade-
más, acción trófica sobre las células hipofisarias y sitúan el Fig. 16.8. Esquema de la regulación general del sistema hipotála-
nivel de operación o de equilibrio (set point) del sistema a mo-neurohipófisis (A) y del sistema hipotálamo-adenohipófisis (B). Q:
un nivel de funcionamiento más o menos elevado y son, a su quiasma óptico.
vez, reguladas por la hormona o por la acción biológica peri-
férica, que generalmente envía información comparativa al
hipotálamo y a los centros superiores. lactina (PRL), si bien no es el regulador fisiológico de esta úl-
Las hormonas hipotalámicas que regulan la función hipofi- tima.
saria con relevancia clínica son las siguientes: Gn-RH: u hormona hipotalámica liberadora de gonadotro-
TRH: hormona hipotalámica liberadora de TSH (3 aminoá- pinas (10 aminoácidos) o gonadotrophin releasing hormone
cidos) o thyrotrophin releasing hormone. Estimula la secre- también denominada LHRH. Estimula la liberación de la hor-
ción hipofisaria de la hormona tirostimulante (TSH) y de pro- mona luteinizante (LH) y de la foliculostimulante (FSH).
2017

12. ENDOCRINOLOGÍA
GHRH: hormona hipotalámica liberadora de hormona de ACTH: hormona corticotropa, de 39 aminoácidos, cuya
crecimiento (44 aminoácidos) o growth hormone releasing función es estimular la corteza suprarrenal.
hormone. Estimula la liberación de hormona de crecimiento TSH: hormona tirostimulante o estimulante del tiroides, de
(GH). 201 aminoácidos. Estimula la liberación de hormonas tiroi-
CRH: hormona hipotalámica liberadora de corticotropina deas y el trofismo de los folículos tiroideos.
(41 aminoácidos) o corticotropin releasing hormone. Estimula LH: hormona luteinizante, de 204 aminoácidos, estimula
la liberación hipofisaria de la hormona corticotropina las células de Leydig en la gónada masculina y la función del
(ACTH). cuerpo lúteo en la femenina.
Junto con estas cuatro hormonas hipotalámicas estimula- FSH: hormona foliculostimulante o estimulante del folícu-
doras de la secreción hormonal hipofisaria existen otras dos lo, de 204 aminoácidos. Estimula el folículo de De Graaf en
de carácter inhibitorio. la gónada femenina y las células de Sertoli en la masculina.
Somatostatina (GHRIH, SS, SRIF, 14 aminoácidos) o A continuación se estudiarán los ejes hipotálamo-adenohi-
growth hormone release inhibiting hormone. Su función fi- pofisarios en una forma integrada, que es la más útil desde el
siológica más relevante es inhibir la liberación de hormo- punto de vista clínico.
na de crecimiento (GH), pero es capaz de inhibir la secre-
ción de una variedad de hormonas tan extensa que le ha va-
lido el nombre alternativo de paninhibina.
Eje somatotropo
Dopamina: como su nombre indica es una amina biógena La hormona de crecimiento u hormona somatotropa
y su acción fisiológica es inhibir la secreción de prolactina (GH) representa casi el 10% del total hormonal hipofisario.
(PRL). Es una proteína monocatenaria que presenta muchas simili-
Las hormonas neurohipofisarias son las siguientes: tudes con la PRL y los denominados lactógenos placenta-
Oxitocina (9 aminoácidos): sus funciones básicas de esti- rios o somatomamotropinas, y hoy día se sabe que todos
mulación son la contracción uterina y la del alveolo mama- ellos pertenecen a la gran familia de las interleucinas. La se-
rio para provocar la expulsión de leche. Tiene una posible creción de GH ocurre en varias descargas a lo largo del día
función en el orgasmo. que duran 1-2 h. Una de las descargas secretoras más carac-
Vasopresina (9 aminoácidos): es conocida como vasopre- terísticas es la que ocurre durante el sueño profundo o sue-
sina, por su potente acción presora, y como ADH (hormona ño III-IV.
antidiurética) por su notable papel en la regulación hídrica.
Las hormonas adenohipofisarias con relevancia clínica Regulación somatotropa
son las siguientes: El eje somatotropo se puede considerar en tres localiza-
GH: hormona de crecimiento u hormona somatotropa, de ciones: hipotálamo, hipófisis y tejidos diana periféricos. En
191 aminoácidos. Actúa sobre receptores periféricos y sus el hipotálamo la regulación es dual a través de la secre-
funciones son promover el crecimiento somático y modular ción a los vasos porta hipofisarios de dos neurohormonas,
el metabolismo. la GHRH (estimulante) y la somatostatina (inhibidora) de la
PRL: prolactina, de 199 aminoácidos. Su función corporal secreción de GH. A diferencia de otras hormonas hipofisa-
es promover la producción de leche por la glándula ma- rias, la GH no tiene una glándula diana sobre la cual actúa,
maria. sino que lo hace sobre receptores específicos en diversos te-
↑ Glucosa
− ↑ Aminoácidos
↓ Glucosa
+ Hipotálamo
↓ AGL
+
↑AGL
+/– Intestino
T3/T4
Glucocorticoides + Hipófisis −
Tejido adiposo
Crecimiento GH Sistema inmune
óseo
IGF-I
Gónadas
Hígado
Músculo
Captación de aminoácidos
Acción antiinsulínica Fig. 16.9. Regulación general de la se-
Acción trófica creción de GH. AGL: ácidos grasos libres;
IGF-I: factor de crecimiento similar a la in-
sulina; T3/T4: hormonas tiroideas.
2018

13. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
TABLA 16.1. Hormonas y sustancias cuya secreción es inhibida
por la somatostatina
Insulina
GH
TSH
ACTH (en algunas situaciones tumorales)
Insulina
Glucagón
Gastrina Glucosa
Motilina
Polipéptido gástrico inhibitorio (GIP)
Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
Secretina
Renina
Ácido clorhídrico
Pepsina
Secreción exocrina pancreática GH
Amilasa salival
jidos periféricos generando su acción biológica directamen-
te o a través de un factor de crecimiento, el factor de creci-
miento similar a insulina (IGF-I), antes denominado somato- PRL
medina C. Tanto la GH como su producto IGF-I cierran el
circuito de regulación inhibiendo la secreción somatotropa
0 30 60 90 120
a nivel hipotalámico e hipofisario. Llama la atención la com-
pleja regulación de esta hormona, en la que participan de Minutos
forma característica otras hormonas, nutrientes y sustratos
metabólicos (fig. 16.9). Insulina
La hormona hipotalámica GHRH, de 40-44 aminoácidos,
posee su acción biológica localizada en los primeros 28 ami-
noácidos, lo que ha sido aprovechado para la generación de
análogos más cortos de uso clínico. La GHRH abunda en los Glucosa
tejidos intestinales, por lo que no es útil determinar sus nive-
les, dado que la mayor parte de la GHRH que se mide en
plasma no proviene del hipotálamo. En cuanto a la somatos-
tatina, este péptido de 14 aminoácidos inhibe tanto la secre-
ción basal de GH como la provocada por cualquiera de los
estímulos conocidos, a través de una acción directamente hi-
pofisaria. Es la acción inhibidora de la liberación de GH la Cortisol
que llevó a su descubrimiento y le dio el nombre; sin embar-
go, la somatostatina posee una multiplicidad de acciones ACTH
centrales y periféricas (tabla 16.1), entre las cuales las más
importantes serían la inhibición de la secreción hipofisaria
de TSH y la inhibición de la secreción pancreática de insuli-
na y glucagón. Al igual que ocurre con la GHRH, la somatos-
tatina tiene una distribución intestinal muy abundante y la
hormona que se detecta en la circulación proviene de estas
fuentes. El significado de esta distribución tan extensa y esta
amplia gama de acciones inhibidoras (recuérdese el nombre 0 30 60 90 120
alternativo de paninhibina) es poco claro, pero su utilidad Minutos
clínica es extensa con el uso de análogos más potentes en el
diagnóstico de tumores y en el tratamiento de enfermedades
gastrointestinales. Por tanto, la somatostatina funciona alter- Fig. 16.10. Representación esquemática en unidades arbitrarias de
nativamente como una neurohormona llegando por los va- la secreción de GH, PRL, ACTH y cortisol tras hipoglucemia inducida
sos porta a la hipófisis, como un neurotransmisor o neuromo- por administración de insulina. La elevación del cortisol se debe a la
dulador en el SNC regulando sinapsis específicas, como una secreción previa de ACTH.
parathormona en los islotes de Langerhans y, finalmente,
como una hormona segregada por el tejido intestinal, tal vez
ejerciendo un papel de coordinación fisiológica de las com- estimulación, la secreción de GH durante el día es escasa,
plejas funciones intestinales. con descargas limitadas, y la mayor parte de su liberación
Hoy día se considera que los pulsos secretores de GH son ocurre durante el sueño. Es relevante el control sobre la GH
el resultado de la interrelación de la GHRH y la somatostati- ejercido por los nutrientes y metabolitos, no existiendo nin-
na. Al parecer, la descarga de GH por la célula somatotropa guna otra hormona neuroendocrina con una relación tan es-
ocurre cuando en la sangre portal afluente se produce simul- trecha con el estado nutricional. En efecto, la hipoglucemia
táneamente una reducción de somatostatina y un incremen- producida por cualquier medio provoca una descarga de GH
to de GHRH. Este modelo de control, comparable al hecho (al igual que PRL y ACTH) (fig. 16.10), y la sobrecarga de glu-
de poner en marcha un coche pisando el acelerador y levan- cosa tanto oral como intravenosa bloquea la secreción de
tando simultáneamente el freno, sirve también para explicar GH. Respecto a otros nutrientes, los aminoácidos y, en con-
la secreción de GH inducida por el estrés, el ejercicio físi- creto, la arginina liberan GH (a la vez que insulina y gluca-
co, la administración de aminoácidos, la administración de gón); por el contrario, no se conoce acción alguna atribuida
fármacos como clonidina o piridostigmina, la hipoglucemia a la reducción de sus niveles plasmáticos. Los ácidos grasos
inducida por insulina y otras situaciones como la administra- libres (AGL) participan muy activamente en la regulación so-
ción de pirógenos (interleucina 1). Salvo en situaciones de matotropa en una forma similar a la glucosa, es decir, su ele-
2019

14. ENDOCRINOLOGÍA
vación inhibe la secreción de GH y su reducción por medios hormona somatotropa tiene acciones antagonistas a la insuli-
farmacológicos estimula su liberación (fig. 16.9). En resu- na sobre todo cuando es liberada en grandes concentracio-
men, se ha demostrado en situaciones normales una libera- nes. Recientemente, tras la disponibilidad en cantidades ili-
ción de GH ante los siguientes estímulos: hipoglucemia, argi- mitadas de GH por bioingeniería, se ha comunicado que esta
nina, disminución de AGL, administración de glucagón, hormona tiene propiedades de nuevo tipo con relevancia clí-
L-DOPA, clonidina, agonistas colinérgicos, ejercicio físico, nica; en concreto, promueve la regeneración tisular en gran-
sueño profundo, estrés y administración exógena de GHRH. des quemados o traumatizados, incrementa la eficacia del
Por el contrario, se ha demostrado la inhibición de esta hor- sistema inmunitario y tiene acciones tróficas sobre las góna-
mona en situaciones como administración de glucosa, AGL das. Se considera que la reducción en los niveles circulantes
o fármacos que presumiblemente aumentan la liberación de de GH que se produce en la vejez sería la responsable, al me-
somatostatina como la atropina o pirenzepina. nos en parte, del deterioro corporal de las últimas etapas de
En la actualidad, es posible activar el eje somatotropo en la vida.
varios niveles, lo cual tiene utilidad para conocer la localiza-
ción de la alteración en una situación clínica determinada.
La aplicación de un estímulo hipotalámico, como el fármaco
Eje lactotropo
alfadrenérgico clonidina, el estimulante colinérgico piridos- Como su nombre indica, la prolactina es la hormona que
tigmina, el ejercicio físico o la clásica hipoglucemia insulíni- inicia y mantiene la lactación. Producida por las células lac-
ca (fig. 16.10), provocan una descarga de GH que es el resul- totropas de la adenohipófisis, su estructura molecular es muy
tado de una inhibición previa de somatostatina y una similar a la de la GH y del lactógeno placentario. Se conside-
presunta liberación de GHRH. Obviamente, una falta de res- ra que las tres tienen un origen filogenético común.
puesta no permitiría precisar el nivel de alteración, es decir si
es hipotalámico o hipofisario, para lo cual se emplea en la Regulación lactotropa
actualidad el GHRH o sus análogos. En situaciones normales La PRL es la única hormona hipofisaria que se halla some-
la administración de GHRH por vía intravenosa provoca una tida a un control negativo por el hipotálamo, lo cual confiere
secreción de GH evidente en los primeros 15-30 min; una res- peculiaridades a su regulación. En efecto, si se corta el tallo
puesta inexistente a la hipoglucemia y positiva a la GHRH su- hipofisario se produce una atrofia parcial de las células hipo-
geriría una lesión hipotalámica; por el contrario, la ausencia fisarias con reducción de la secreción de todas las hormo-
de respuesta en ambas situaciones sería indicativa de una le- nas, excepto la PRL. No es ésta la única peculiaridad de la
sión hipofisaria o, al menos, de las células somatotropas. Se PRL; también es la única hormona hipofisaria cuyo regulador
debe tener en cuenta que, con independencia de su regula- hipotalámico no es un péptido sino una amina, la dopamina.
ción hipotalámica, la síntesis de GH por la célula somatotro- Si bien durante largos años se discutió la existencia de un
pa depende estrictamente de los niveles normales de hormo- factor inhibidor de la prolactina (PIF) y de un posible factor
nas tiroideas y glucocorticoides y es regulada de una forma estimulante (PRF) de tipo peptídico, hoy día se admite que
compleja por los esteroides gonadales. Por último, se puede la secreción de PRL es regulada exclusivamente por variacio-
estudiar el funcionalismo del tercer nivel del eje, es decir, los nes en la secreción hipotalámica de dopamina, la cual inhi-
tejidos diana periféricos, dado que la administración de GH be la liberación de PRL a través de receptores específicos en
sintética produce, al cabo de 24 h, la elevación de los niveles la célula lactotropa (fig. 16.11). La regulación de PRL puede
circulantes de IGF-I. Si ésta se produce, significa que los re- compararse con la conducción de un coche cuesta abajo,
ceptores de GH de los tejidos periféricos son perfectamente que es regulado exclusivamente por el freno. Se sabe tam-
funcionales. bién que la administración intravenosa de TRH libera PRL
Una vez segregada a la circulación general, la GH es elimi- activando receptores específicos en la célula lactotropa, y
nada rápidamente. Si bien en la literatura se considera que la
vida media de la GH es de 20-25 min, quizás este valor sea
menor, alrededor de 10 min. Un concepto reciente es que la
GH circula parcialmente unida a una proteína transportado-
ra, la proteína de unión a la GH (GHBP). En realidad, la
Hipotálamo
GHBP es la porción extracelular del receptor de GH, que en
el ser humano es cortada por acción enzimática en la mem-
+
brana citoplásmica y circula conservando su capacidad de −
unión a la hormona. La unión de GH a la GHBP plasmática
determina un retraso en el aclaramiento metabólico de la
hormona, pero no se sabe aún qué implicaciones fisiológicas Dopamina
o patológicas puede tener este nuevo nivel de regulación de
la acción de la hormona somatotropa.
Hipófisis −
Acciones
La principal acción de la GH es promover el crecimiento
somático. Sobre los huesos largos provoca el crecimiento
longitudinal actuando sobre el cartílago de crecimiento. La
PRL
acción sobre éste es dual; por una parte, la GH inicia la repli- Vías sensitivas
cación de los condrocitos, los cuales en su proceso madura- medulares
tivo segregan IGF-I y, al mismo tiempo, desarrollan los recep-
tores para este factor de crecimiento. El crecimiento óseo es +
por tanto una acción desencadenada por la GH, pero luego
conducida por el binomio GH más IGF-I. En los tejidos perifé- Glándula mamaria
ricos, gran parte de las acciones de la GH son mediadas por
el IGF-I, y este factor de crecimiento, que es producido por el
hígado tras el estímulo de la GH, circula en el plasma unido
a diferentes tipos de proteínas transportadoras o IGF-BP. En Fig. 16.11. Esquema general de la regulación de PRL. La dopamina
que llega por los vasos porta a la célula lactotropa inhibe la secreción
el tejido muscular la GH promueve la incorporación de ami- de PRL. En los casos de aumento de PRL, se estimulará la libera-
noácidos y la síntesis proteica, siendo por tanto anabólica y ción de dopamina en el hipotálamo, para cerrar el circuito. El estímulo
trófica sobre este tejido. Por el contrario, en el tejido adipo- de succión del pezón durante la lactancia inhibe la liberación de do-
so, la GH promueve la lipólisis liberando glicerol y AGL. La pamina hipotalámica y, por tanto, libera PRL.
2020

15. ENFERMEDADES DEL SISTEMA HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIO
50 Sueño
Hipotálamo
−
40
30
µg/L
20 CRH
PRL
10
GH
Hipófisis +
0
9 12 15 18 21 24 3 6 9
−
Horas del día
Cortisol
Fig. 16.12. Esquema de la liberación de GH y PRL en 24 h. Ambas ACTH
son secretadas en pulsos durante el día. Su liberación es máxima du-
rante la noche para la PRL e inducida por etapas especiales del sueño
para la GH. Las flechas indican el momento de la ingesta alimentaria. +
Corteza suprarrenal
que la hipoglucemia insulínica estimula su secreción por un
efecto estimulante hipotalámico (fig. 16.10). Ambas pruebas
son eficaces para evaluar la reserva hipofisaria de PRL.
Como todas las hormonas hipofisarias, la secreción de
PRL se produce en brotes o pulsos a lo largo del día y, de for- Fig. 16.13. Regulación de la secreción de ACTH. La CRH hipotalá-
ma más acusada, por la noche (fig. 16.12), pero, a diferencia mica estimula la célula corticotropa, sobre la cual ejerce su acción in-
de la GH, la hipersecreción nocturna ocurre al comienzo de hibidora el cortisol, que tiene una acción menor sobre el hipotálamo.
la noche y no se relaciona con etapas específicas del sueño.
Otro factor que estimula la secreción de PRL es el estrés
inespecífico, si bien su influencia es muy variable de un indi- Eje corticotropo
viduo a otro y sólo debe tenerse en cuenta su efecto de inter- La ACTH es un péptido monocatenario producido por cé-
ferencia cuando el clínico esté obteniendo muestras plasmá- lulas específicas de la hipófisis denominadas corticotropas.
ticas de un paciente con evidente miedo o nerviosismo ante Estas células sintetizan un péptido de mayor tamaño, la pro-
la punción venosa. Los estrógenos ejercen un papel muy re- opiomelanocortina (POMC), el cual por fragmentación pro-
levante sobre las células lactotropas, pues estimulan la libe- teolítica origina varias hormonas y fragmentos peptídicos, en-
ración de PRL y, además, provocan hiperplasia de dichas cé- tre ellos, la ACTH, la MSH y la β-endorfina. La función de la
lulas y, como resultado, aumentan el volumen de la glándula ACTH es estimular la corteza suprarrenal para la producción
hipofisaria. Por esta razón, durante el embarazo se produce de hormonas esteroides, principalmente cortisol.
un aumento notable en el volumen y la vascularización de la
hipófisis, quizá por los estrógenos provenientes de la unidad Regulación corticotropa
fetoplacentaria. La ACTH se halla bajo el control positivo del hipotálamo a
través de la neurohormona CRH, que estimulando receptores
Acciones específicos de la célula corticotropa, provoca su liberación
En cuanto a las acciones fisiológicas de la PRL, sólo pare- (fig. 16.13). La vasopresina puede colaborar en esta regula-
cen ser importantes en la mujer gestante o lactante. Además ción. A través de la descarga de CRH, el SNC establece una
de incrementar el instinto maternal y de protección del nido, dinámica de secreción de ACTH y, por tanto, de cortisol, pe-
la PRL durante el embarazo prepara la lactación y, tras el culiar a lo largo del día; es el denominado ritmo circadiano
parto, en una mama preparada por dosis adecuadas de estró- de cortisol, con niveles más elevados de ambas hormonas en
genos y progesterona, la PRL estimula la síntesis de proteínas las primeras horas de la mañana (6.00-8.00 h), que en la tar-
específicas de la leche. Tras el parto y durante el amamanta- de y la noche (18.00-20.00 h). Fuera de situaciones de estrés
miento, el estímulo de succión sobre el pezón produce una o circadianas, el sistema mantiene su estado estable a través
sensación nerviosa que es transmitida por vía espinal hasta el de la retroalimentación ejercida por el cortisol sobre la secre-
hipotálamo, donde provoca una descarga de PRL que fo- ción hipofisaria de ACTH. De esta forma, descensos en los ni-
menta la producción de leche y también una descarga de veles de cortisol aumentan la liberación de ACTH, la cual, a
oxitocina que contrae los folículos mamarios para su eyec- su vez, estimula la suprarrenal para la producción de corti-
ción. Cuando la madre deja de amamantar, la ausencia de sol, y esta hipercortisolemia relativa inhibe la secreción de
estímulo en el pezón provoca, en aproximadamente una se- ACTH. Si el sistema puede ser regulado exclusivamente a tra-
mana, la pérdida de secreción de PRL, tras lo cual todo el sis- vés del binomio ACTH-cortisol, al CRH le correspondería es-
tema vuelve a la situación previa al parto. Antaño, en los ca- tablecer el nivel de equilibrio (set-point) de su funcionamien-
sos en que no se deseaba la lactación se administraban altas to, es decir, el nivel de cortisol con el cual se mantiene
dosis de estrógenos, que ejercen un efecto paradójico de in- estable el sistema, dado que este nivel difiere según las diver-
hibición sobre la mama; hoy en día se emplea el agonista do- sas situaciones del individuo. La acción negativa del cortisol
paminérgico bromocriptina, la cual actúa directamente so- sobre el hipotálamo es de menor importancia que la ejercida
bre la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL. Si bien no se sobre la hipófisis. Al igual que para otras hormonas, la ACTH
conocen con exactitud muchas de las acciones fisiológicas se segrega en pulsos de gran variación, por lo que una deter-
de la PRL, sí se sabe cuáles son sus efectos patológicos. En minación basal aislada de ACTH o de cortisol tiene escasa
efecto, en condiciones de hipersecreción de esta hormona utilidad diagnóstica.
se produce, en ambos sexos, un hipogonadismo de mayor o El sistema está exquisitamente regulado, lo cual permite
menor intensidad, actuando la PRL sobre el hipotálamo, una exploración selectiva en la clínica. Para estudiar la inte-
donde suprime la secreción fisiológica de Gn-RH, y directa- gridad hipotalámica de este eje se utiliza un estrés estandari-
mente sobre las gónadas. zado con acción exclusivamente hipotalámica y sin acción
2021