Endocrinologia veterinaria

Faculdade de Veterinária

Introdução a
Endocrinologia
Reprodutiva Veterinária

Félix H. D. González
Laboratório de Bioquímica Clínica Animal

Porto Alegre
2002

CIP - CATALOGAÇÃO INTERNACIONAL DA PUBLICAÇÃO

UFRGS
Copyright 2002 by Félix H. D. González.

Todos os direitos reservados. Não é permitida a reprodução total ou parcial desta publicação
sem a autorização escrita e prévia do autor.

Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária

ÍNDICE

1. Características dos hormônios

2. Hormônios hipotálamo-hipofisiários

3. Papel dos hormônios no embrião

4. Endocrinologia reprodutiva do macho

5. Endocrinologia reprodutiva da fêmea

6. Endocrinologia da gestação e do parto

7. Endocrinologia do pós-parto e da lactação

8. As prostaglandinas e a reprodução

I. CARACTERÍSTICAS DOS HORMÔNIOS

I.1. Introdução. com a função endócrina foi Aristóteles (ca. 322
A integração do metabolismo entre os a.C.) quem relatou os efeitos da castração nas
diferentes órgãos dos mamíferos é realizada por aves e no homem, constituindo a primeira alusão
dois sistemas: o nervoso e o endócrino. No à atividade hormonal, embora sem compreender
primeiro, a comunicação opera através de o mecanismo. A endocrinologia como ciência
neurotransmissores (tais como noradrenalina, tem pouco mais de 100 anos; antes disso, se
acetilcolina ou serotonina) enquanto que no conheciam os órgãos endócrinos mas ainda não
segundo os mensageiros químicos são chamados se conheciam as suas funções e nem os
de hormônios, os quais são transportados pelo mecanismos de controle de sua secreção. Von
sangue até seu local de ação (órgão-alvo). Estes Haller, em 1766, foi o primeiro que propôs o
dois sistemas estão interrelacionados, uma vez conceito de “órgão endócrino”, no sentido de um
que o sistema nervoso pode controlar a função órgão cuja secreção é vertida no sangue, conceito
endócrina, por exemplo, a secreção de insulina, ampliado por Teophile de Bordeu, em 1775,
prolactina, adrenalina e glicocorticóides está quem propôs que tais secreções eram necessárias
regulada via estímulos neurais. Inversamente, para manter a integridade do organismo. Bordeu
alguns hormônios controlam funções nervosas. declarou que os testículos produziam uma
Por exemplo, a tiroxina e o cortisol regulam a substância que se integrava ao organismo,
função de alguns neurônios hipotalâmicos em causando-lhe modificações.
sistemas de regulação feedback. A endocrinologia experimental foi iniciada
Alguns mensageiros químicos são comuns por John Hunter, em 1786, quem realizou
para ambos sistemas, como é o caso da transplantes de testículos em aves, dentro da
adrenalina e da noradrenalina, as quais cavidade abdominal para observar possíveis
funcionam como neurotransmissores em algumas mudanças no desenvolvimento do animal. O
sinapses do cérebro e do músculo liso, e também conceito sobre secreções endócrinas e exócrinas
como hormônios reguladores do metabolismo foi claramente definido por Johannes Müller em
energético no fígado e no músculo esquelético. 1834, enquanto que Claude Bernard, em 1855,
Embora os sistemas nervoso e endócrino usou o termo de “secreção interna” (por exemplo,
geralmente são estudados de forma separada, eles a glicose secretada pelo fígado no sangue) para
de fato atuam de forma integrada no sistema diferenciá-la da “secreção externa” (por exemplo,
neuro-endócrino quando se trata da regulação do a bile secretada pelo fígado ao trato
metabolismo. O sistema neuro-endócrino gastrointestinal), e propôs pela primeira vez o
constitui a base do controle dos outros sistemas conceito da “homeostase” de determinados
estando, portanto, estreitamente ligado aos metabólitos. Thomas Addison, também em 1855,
processos metabólicos de nutrição, crescimento e descreveu clinicamente a insuficiência adrenal,
reprodução. atribuindo-a à destruição do córtex adrenal, o que
De forma geral, os hormônios são foi demonstrado experimentalmente por Brown-
modificadores ou moduladores das reações Séquard um ano depois. Em 1889, von Mering e
enzimáticas do metabolismo, embora também Minkowski, descreveram o que posteriormente se
participem em outras funções específicas tais chamaria diabetes mellitus, extirpando o pâncreas
como crescimento celular e tisular, regulação do de um cão. Este experimento levaria
metabolismo, regulação da frequência cardíaca e posteriormente ao descobrimento da insulina.
da pressão sanguínea, função renal, eritropoiese, No século XX, o conhecimento da
motilidade do trato gastrointestinal, secreção de endocrinologia começa seus rápidos avanços com
enzimas digestivas e de outros hormônios, Starling e Bayliss, quem descreveram a
lactação e atividade do sistema reprodutivo. “secretina”, uma substância produzida na mucosa
As características endócrinas são intestinal que atuava sobre o pâncreas para
frequentemente herdadas, ou que poderia levar à estimular a secreção de suco pancreático. Hardy,
utilização dos níveis sanguíneos de determinados um estudante de línguas clássicas, propôs a
hormônios, por exemplo, somatotropina ou Starling o termo hormônio, do grego excitar, para
hormônios gonadotrópicos e sexuais, como denominar a substância descrita por eles. Bayliss
parâmetros de seleção para melhoramento em e Starling propuseram o termo em 1905,
várias espécies animais. definido-o como aquela substância produzida em
um órgão endócrino e transportada no sangue
I.2. História. para exercer sua ação em outro órgão. O termo
O primeiro a descrever fatos relacionados foi inicialmente atacado e foram propostas

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Características dos Hormônios – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.
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substituições que finalmente não tiveram sucesso. industrialmente mediante a tecnologia do DNA
Mais tarde, Pende propôs o termo recombinante, no início da década de 1980.
endocrinologia, como o área de estudo dos
hormônios. O termo endócrino vem do grego I.3. Classificação química dos hormônios.
endo: em, dentro, e krinein: liberar, ou seja, Atualmente se conhecem mais de 50
liberar ou secretar dentro do organismo. O hormônios. Na Tabela I-1 se relacionam os
primeiro texto de endocrinologia foi publicado principais hormônios com efeito na função
por Sajon, em 1903, seguido por Parhon e reprodutiva. Existem quatro grupos químicos de
Goldstein, em 1909 e por Biedl, em 1910. Hench, hormônios: peptídios, esteróides, aminas e
em 1949, foi o primeiro em utilizar hormônios eicosanóides. Os vários tipos de hormônios têm
terapeuticamente, quando tratou casos de artrite diferentes características quanto a sua forma de
reumatóide com cortisona, hormônio do córtex síntese, armazenagem, meia-vida, forma de
adrenal. A partir de então foi iniciada a corrida transporte no sangue e mecanismo de ação
das indústrias farmacêuticas para sintetizar este (Tabela I-2).
hormônio e outros glicocorticóides relacionados, Os hormônios peptídicos podem ter desde
os quais têm sido amplamente utilizados por suas 3 até 200 resíduos de aminoácidos e constituem o
aplicações terapêuticas. grupo de hormônios mais numeroso. Os
Banting e Best, que vinham trabalhando principais órgãos que produzem hormônios
para isolar extratos de insulina desde 1921, peptídicos são o hipotálamo, a hipófise, as ilhotas
deram a base para o isolamento em forma pancreáticas, a placenta, a glândula paratireóide e
cristalina deste hormônio, por parte de Abel, em o trato gastrointestinal.
1926. A insulina foi assim o primeiro hormônio a Os hormônios esteróides são produzidos
ser isolado em forma pura. Posteriormente, em pelo córtex adrenal, as gônadas e a placenta, e
1954, seria o primeiro hormônio a ter sua incluem os corticosteróides, os estrógenos, os
sequência de aminoácidos dilucidada, graças aos andrógenos e a progesterona. Neste grupo está
trabalhos de Sanger. A insulina também foi o incluída a forma hormonal da vitamina D
primeiro hormônio a ser produzido (1,25-dihidroxi-colecalciferol). Os hormônios

Tabela I-1. Principais hormônios que agem na função reprodutiva.

Hormônio Órgão secretor Órgão alvo Principal ação
GnRH hipotálamo adenohipófise liberação de LH e FSH
PIF hipotálamo adenohipófise inibe a liberação de PRL
PRF hipotálamo adenohipófise liberação de PRL
Prolactina (PRL) adenohipófise glândula mamária favorece lactação
FSH fêmea adenohipófise folículo ovariano maturação folicular
FSH macho adenohipófise túbulos seminíferos maturação de espermatozóides
LH fêmea adenohipófise ovário ovulação/manutenção do corpo lúteo
LH macho adenohipófise células de Leydig secreção de andrógenos
Ocitocina endométrio miométrio favorecimento do parto
Ocitocina endométrio glândula mamária favorecimento da descida do leite
Tiroxina tireóide todas as células aumento do metabolismo
Triiodotironina tireóide todas as células aumento do metabolismo
Estrógenos ovário órgãos sexuais acessórios função cíclica / caracteres sexuais
Estrógenos ovário glândula mamária desenvolvimento
Progesterona ovário glândula mamária desenvolvimento mamário
Progesterona ovário útero manutenção da gestação
Relaxina ovário sínfise pubiana relaxamento para o parto
Andrógenos testículo órgãos sexuais acessórios caracteres sexuais secundários
hCG (primatas) placenta ovário similar ao LH
eCG (éguas) placenta ovário similar ao FSH
Lactógeno placent. placenta glândula mamária similar ao GH e a prolactina
Prostaglandina F2α miométrio corpo lúteo luteólise

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esteroidais são compostos derivados do hormônios algumas substâncias presentes em
colesterol, com variações pequenas em suas zonas do cérebro com funções de
moléculas que determinam ações biológicas neurotransmissão, como os hormônios
muito diferentes entre si. liberadores do hipotálamo (GnRH, TRH, CRH,
Os hormônios do grupo das aminas somatostatina) e alguns hormônios da pituitária
incluem as catecolaminas, que são produzidas (ACTH, β-endorfinas).
pela medula adrenal e algumas células nervosas, Outros hormônios são sintetizados por
e as iodotironinas, derivadas do aminoácido células disseminadas em determinados tecidos e
tirosina, que são produzidas exclusivamente pela não por órgãos endócrinos definidos, como os
tireóide. Os mecanismos de ação dos dois grupos hormônios do trato gastrointestinal (gastrina,
de aminas são diferentes. As catecolaminas secretina, GIP, VIP, CCK) ou as prostaglandinas,
compartilham mecanismos de ação similares aos produzidas em quase todas as células.
hormônios peptídicos, enquanto que as Existem outros hormônios que não são
iodotironinas têm mecanismos similares aos sintetizados nas células, mas produzidos no
hormônios esteroidais. sangue por ação enzimática, sobre um precursor
Finalmente, os eicosanóides incluem as sintetizado no fígado, como é o caso da
prostaglandinas, os leucotrienos e os angiotensina; ou bem, produzidas em outros
tromboxanos, compostos derivados do ácido órgãos a partir de precursores exógenos, como é
araquidônico e produzidos em quase todos os o caso da vitamina D3.
tecidos. Na função reprodutiva são importantes a A secreção hormonal não é
PGF2α e a PGE. necessariamente uniforme, mas pode obedecer a
estímulos, estabelecendo ciclos ou ritmos de
I.4. Características da atividade vários tipos, como são os casos dos ritmos
hormonal. circadiano (cada dia), ultradiano (menos de 1 dia)
Classicamente são considerados como e circalunar (cada mês).
hormônios aquelas substâncias produzidas pelos Outro conceito clássico é que os
órgãos endócrinos, isto é, órgãos cuja secreção é hormônios devem ser transportadas via sanguínea
vertida na corrente sanguínea em contraposição à desde o sítio de produção até o sítio de ação
secreção exócrina, cujos produtos vão para o (função telécrina). Entretanto, alguns hormônios
exterior do organismo ou para o trato não entram na circulação sanguínea, mas vão até
gastrointestinal. No entanto, atualmente são a célula-alvo por difusão passiva, como é o caso
reconhecidos também como hormônios algumas de algumas prostaglandinas que têm função
substâncias secretadas não por órgãos mas por parácrina. Por outro lado, há substâncias que
neurônios, como é o caso da vasopressina e da compartilham algumas características dos
ocitocina, secretadas pelos núcleos supraóptico e hormônios sem ser consideradas como tais. É o
paraventricular do hipotálamo. caso das somatomedinas, produzidas no fígado
Também são considerados como por ação do GH, e que vão a outros órgãos via

Tabela I-2. Características de vários tipos de hormônios.

Característica Esteróides Tireoidianos Peptídicos Aminas
Feedback sim sim sim sim
Biossíntese várias enzimas modificação modificação várias enzimas
pós-tradução pós-tradução
Armazenamento horas semanas um dia dias
Secreção difusão proteólise exocitose exocitose
Proteínas de união (no plasma) sim sim raro não
Meia-vida horas dias minutos segundos
Receptores núcleo núcleo membrana membrana
plasmática plasmática
Mecanismo de ação regula a regula a segundo segundo
transcrição transcrição mensageiro mensageiro

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sanguínea, para intermediar a ação da regulação pode ser negativa ou positiva,
somatotropina (hormônio do crescimento). dependendo da fase fisiológica. Trata-se da
Os hormônios esteróides e os tireoidianos secreção de LH que ao longo do ciclo estral
são transportados pelo sangue mediante proteínas obedece a uma regulação feedback negativa em
específicas, como a globulina transportadora de resposta a baixos níveis de estrógenos e
tiroxina (TBG), a globulina transportadora de progesterona e que se torna de regulação
corticóides (CBG ou transcortina) ou a globulina feedback positiva horas antes da ovulação,
transportadora de hormônios sexuais (SHBG). A quando responde a altos níveis de estrógenos.
união dos hormônios a essas proteínas limita sua Também existe controle do sistema
difusão através dos tecidos, mas ao mesmo tempo nervoso diretamente sobre a secreção de alguns
protege os hormônios da degradação enzimática. hormônios. Por exemplo, uma fibra pré-
Os hormônios que são transportados por ganglionar simpática pode estimular a liberação
proteínas do sangue devem estar em forma livre de adrenalina, depois de um impulso gerado pelo
para poder entrar nas células-alvo, devendo, córtex cerebral em resposta a um estímulo visual.
portanto, haver um equilíbrio entre a forma unida Outro exemplo de controle nervoso sobre a
e a forma livre destes hormônios. Este equilíbrio secreção endócrina é através da conexão
varia em função da espécie. Nas aves, a tiroxina hipotalâmica, como no efeito que a luz causa
tem uma meia-vida menor do que nos mamíferos, sobre a atividade reprodutiva de algumas
porque a TBG aviar tem menor capacidade de espécies. Assim, na ovelha a atividade
união e a tiroxina é gasta pelo metabolismo com reprodutiva aumenta com a diminuição das
maior rapidez. horas-luz/dia, enquanto que na égua e na galinha
O sistema neuro-endócrino possui sensores a atividade reprodutiva aumenta com o aumento
ou mecanismos que podem detectar os efeitos das horas-luz/dia. Nos anteriores casos, a ação da
biológicos dos hormônios, de forma a manter o luz opera via hipotálamo para modificar a
equilíbrio homeostático dos metabólitos, secreção dos hormônios hipofisiários
eletrólitos e fluidos biológicos e a velocidade dos gonadotrópicos, mediante a melatonina, um
processos metabólicos. Exemplos de regulação hormônio da glândula pineal.
feedback simples são a secreção do hormônio da De forma resumida, as funções dos
paratireóide (PTH) ou da insulina, em resposta hormônios podem incluir, entre outras, as
aos níveis sanguíneos de Ca2+ ou de glicose, seguintes:
respectivamente. Uma diminuição nos níveis (a) regulação do metabolismo dos carboidratos e
plasmáticos de cálcio, induz a secreção de PTH de outros metabólitos (insulina, glucagon);
pela paratireóide (feedback negativo), enquanto (b) adaptação ao stress (catecolaminas,
que uma elevação dos níveis de glicose estimula glicocorticóides);
a secreção de insulina nas células B das ilhotas (c) regulação do crescimento e da maturação
pancreáticas (feedback positivo). (GH);
Existe uma regulação feedback mais (d) regulação da função reprodutiva (hormônios
complexa, como é a que opera nos hormônios do eixo hipotálamo-hipofisiário, hormônios
liberados através do eixo hipotálamo-hipofisiário. gonadais, prostaglandinas);
Estes mecanismos podem ser de “alça longa”, (e) regulação do equilíbrio hidro-eletrolítico
predominantemente negativos, nos quais os (ADH, aldosterona);
hormônios secretados pelos órgãos efeitores (f) controle do metabolismo do cálcio e o
(esteróides sexuais, glicocorticóides, hormônios fósforo (PTH, calcitonina, vitamina D3);
tireoidianos) têm efeito negativo sobre a secreção (g) modulação das funções digestivas (secretina,
dos hormônios tróficos hipofisiários (LH, FSH, gastrina, CCK, GIP, VIP);
ACTH, TSH) e sobre os hormônios (h) regulação da taxa metabólica e a calorigênese
hipotalâmicos (GnRH, CRH, TRH). Também (hormônios tireoidianos).
podem ser de “alça curta” e de “alça ultracurta”
ou auto-feedback, que funcionam a nível do eixo I.5. Mecanismos de ação hormonal.
hipotálamo-hipofisiário, de forma mais rápida. Todos os hormônios atuam através de
Os fatores hipotalâmicos são secretados receptores específicos, os quais estão presentes
obedecendo a uma regulação feedback unicamente nas células alvo, isto é, naquelas
predominantemente negativa. Estes fatores células onde o hormônio atua. Os receptores são
podem exercer um efeito positivo (liberador) ou proteínas que têm sítios de união aos quais se
negativo (inibidor). Existe um caso em que a ligam os hormônios com bastante especificidade

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e afinidade, provocando mudanças (cAMP), o GMP cíclico (cGMP), o cálcio e os
conformacionais que geram o desencadeamento derivados do fosfatidil-inositol.
de reações modificadoras do metabolismo da
célula alvo. O número de receptores varia em I.5.1. Adenosina-monofosfato cíclico
cada tipo de célula, variando portanto o grau da (cAMP) como segundo mensageiro.
resposta de cada célula à ação hormonal. Earl Sutherland, em 1972, identificou o
A união hormônio-proteína receptora é adenosina-3',5'-monofosfato cíclico (AMP
forte mas não é covalente. É equivalente à união cíclico) como o mensageiro intracelular
de um efeitor alostérico com a enzima que regula. produzido em resposta à ação da adrenalina nas
O sítio de união é estereoespecífico e somente células do fígado. Depois se encontrou que o
une o hormônio correspondente ou moléculas cAMP era o mediador comum da ação de muitos
muito similares. As estruturas análogas que se hormônios.
unem ao receptor ocasionando os mesmos efeitos O cAMP é formado pela ativação de uma
que o hormônio são chamadas de agonistas. Em enzima da membrana plasmática presente em
oposição, àquelas estruturas que também se unem todas as células (exceto nos eritrócitos) como
ao receptor mas sem causar o efeito hormonal, consequência da interação entre um hormônio e
isto é, bloqueiam o receptor, são chamadas de seu receptor específico. A enzima que forma
antagonistas. cAMP é a adenilciclase, que catalisa a seguinte
Existem dois mecanismos básicos da ação reação:
hormonal, os quais estão em função do tipo de
hormônio: ATP-Mg2+ → 3',5'-cAMP + PPi
(a) os hormônios peptídicos e as catecolaminas
não podem penetrar as membranas A adenilciclase pode ser estimulada ou
plasmáticas das células e seus receptores se inibida mediante mecanismos que envolvem
localizam na membrana plasmática das complexos regulatórios localizados na
células alvo; a união do hormônio a seu membrana. Existem dois sistemas paralelos, um
receptor específico causa um mudança estimulatório (Gs) e outro inibitório (Gi). Os
conformacional na proteína receptora complexos regulatórios são trímeros com
levando à geração de segundos mensageiros, subunidades, α, β e γ, que reagem com outro
os quais regulam uma reação enzimática nucleotídeo (GTP) e regulam a atividade da
específica ou modificam a velocidade de adenilciclase. A proteína estimulatória G (Gs)
transcrição de genes específicos; está localizada do lado citossólico da membrana
(b) os hormônios esteróides e tireoidianos podem plasmática, e quando se une ao GTP estimula a
atravessar as membranas plasmáticas e seus produção de cAMP, mediante a ativação da
receptores se localizam no núcleo; a adenilciclase. A proteína Gs é uma entre a grande
interação hormônio-receptor nuclear altera família de proteínas que se unem a nucleotídeos
diretamente a transcrição de genes de guanosina (GTP) e são intermediárias de uma
específicos. grande variedade de sinais transducionais
O mecanismo de ação dos hormônios (transferência de informação hormonal).
peptídicos e das catecolaminas, os quais atuam A proteína Gs pode existir em duas formas.
através de segundo mensageiro, é mais rápido Quando a subunidade α está ocupada por GTP, a
que o mecanismo de ação dos hormônios proteína Gs ativa a adenilciclase. Isto ocorre pela
esteróides e tireoidianos, pois os primeiros não união do hormônio ao receptor específico na
necessitam entrar na célula, enquanto que os membrana plasmática. Quando a subunidade α
segundos devem atravessar a membrana está unida a GDP, a proteína Gs está inativa.
plasmática e o citosol até chegar no núcleo. A Ocorrendo a união hormônio-receptor, se catalisa
relativamente lenta ação dos hormônios a fosforilação de GDP da subunidade α para
esteróides (horas ou dias) é uma consequência de formar GTP, ativando a proteína Gs.
seu modo de ação, uma vez que se requer tempo Simultaneamente, as subunidades β e γ da Gs se
para a síntese de mRNA no núcleo e para a
dissociam da subunidade α. A Gsα unida a GTP
subsequente síntese de proteínas nos ribossomos.
se desloca na membrana desde o receptor até uma
Os segundos mensageiros, metabólitos
molécula de adenilciclase. A adenilciclase é uma
intermediários da ação dos hormônios peptídicos
proteína integral da membrana plasmática com
e das catecolaminas, podem ser de vários tipos.
seu sítio ativo do lado citossólico. Quando a Gsα
Entre os mais importantes estão: o AMP cíclico

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se reassocia com as subunidades β e γ, então a Gs fosforilase a, é ativa quando está fosforilada,
torna a estar disponível para uma nova interação enquanto que a enzima que sintetiza o glicogênio,
com o complexo hormônio-receptor. a glicogênio-sintetase, é ativa quando está
Em resumo, o sinal transducional através defosforilada.
da adenilciclase, envolve dois passos sequenciais O cAMP tem uma meia-vida curta, sendo
que amplificam o sinal hormonal original, quais degradado no interior das células onde se forma
sejam: pela ação da enzima fosfodiesterase (PDE), a
(a) a molécula de hormônio se une ao receptor e qual rompe a estrutura cíclica do cAMP
catalisa a ativação de várias moléculas de Gs; produzindo 5'-AMP, metabólito inativo. Existem
(b) a molécula de Gsα ativa leva à síntese de três tipos de fosfodiesterases: uma regulada por
muitas moléculas de cAMP, mediante a Ca2+-calmodulina, outra regulada por hormônios
ativação da adenilciclase. e outra ativada por cGMP. Por outro lado, a
O mecanismo amplificador desta cascata é fosfodiesterase pode ser inibida por metilxantinas
importante para conseguir o efeito metabólico (cafeína, teofilina) as quais, evitam a degradação
dos hormônios, os quais estão normalmente em do cAMP na célula e portanto potencializam a
concentrações muito baixas no sangue. ação dos agentes que atuam através do cAMP.
Dentro da célula, o cAMP se une a uma Alguns hormônios que têm o cAMP como
enzima proteína-quinase dependente de cAMP segundo mensageiro incluem: ACTH, LH, FSH,
(proteína-quinase A), proteína composta por duas TSH, MSH, hCG, GnRH, TRH, PTH,
subunidades regulatórias (RR) e duas calcitonina, catecolaminas β-adrenérgicas,
subunidades catalíticas (CC). A ação do cAMP é glucagon, serotonina e vasopressina.
separar o tetrámero inativo R2C2, para produzir Existem alguns hormônios que atuam
duas subunidades catalíticas (2C) ativas: inibindo a enzima adenilciclase, diminuindo
portanto os níveis de cAMP dentro da célula e
4cAMP + RR-CC → 4cAMP-2R + 2C evitando a fosforilação de proteínas específicas.
Estes hormônios, quando se unem a seu receptor
As unidades catalíticas da proteína-quinase específico na membrana, ativam uma proteína G
A ativada fosforilam proteínas específicas em inibidora (Gi), a qual é estruturalmente homóloga
grupos hidroxila de resíduos de Thr e Ser, o que à proteína G estimulatória (Gs). A proteína Gi
pode induzir mudanças em rotas metabólicas atua de forma similar à Gs, unindo-se a GTP para
específicas: ativar-se, porém tendo o efeito oposto, isto é, ao
invés de estimular, inibe a adenilciclase. Entre os
proteína + ATP-Mg2+ → fosfoproteína (ativa) + hormônios que atuam mediante este mecanismo
ADP estão: catecolaminas α-adrenérgicas, insulina,
somatostatina, PGE1, PGE2, além de outras
Outro tipo de proteína-quinases fosforilam substâncias, tais como opiáceos e agonistas
em resíduos de Tyr. As proteína-quinases colinérgicos muscarínicos (acetilcolina).
dependentes de cAMP fosforilam uma variedade
de enzimas em citoplasma, membranas, I.5.2. Guanosina-monofosfato cíclico
mitocôndria, ribossomos e núcleo. A ação das (cGMP) como segundo mensageiro.
proteína-quinases é reversível pela ação de Outro nucleotídeo que atua como segundo
fosfatases específicas, as quais defosforilam as mensageiro é o guanosina-monofosfato cíclico
proteínas inativando-as. (cGMP), especialmente nas células do epitélio
Como as células têm receptores específicos intestinal, coração, vasos sanguíneos, cérebro e
para os diferentes hormônios, o cAMP opera dutos coletores renais. A ação do cGMP varia
como um metabólito comum para a ação de conforme o tecido. Assim, no rim e no intestino o
vários hormônios, ou seja, cada célula tem cGMP produz mudanças no transporte de íons e
diferentes proteínas receptoras que reconhecem na retenção de água, no coração causa
diferentes hormônios, mas que operam através do diminuição da contração, ao passo que no cérebro
cAMP. está envolvido com o desenvolvimento e a função
O estado de fosforilação ou defosforilação nervosa.
das enzimas afetadas pelas proteína-quinases O cGMP é formado por mecanismos
determina a atividade fisiológica. Por exemplo, a similares ao cAMP, pela ação da enzima
enzima que degrada o glicogênio, a glicogênio- guanilciclase:

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GTP → cGMP + PPi calmodulina para ativar ou inativar enzimas. A
união Ca-calmodulina é similar à união
A enzima guanilciclase pode ser cAMP-proteína-quinase. Quando a concentração
encontrada nas células, na forma de duas intracelular de Ca2+ aumenta para 1 µM, íons de
isoenzimas, uma no citosol e outra na membrana. Ca2+ se unem à calmodulina, causando-lhe uma
Os níveis celulares de cGMP, no entanto, são 5% mudança conformacional e ativando-a. Dessa
dos níveis do cAMP e podem ser aumentados forma, a calmodulina pode associar-se a uma
pela ação de vários hormônios ou grande variedade de proteínas, as quais sofrem
neurotransmissores, como acetilcolina, insulina, modificação de sua atividade.
somatostatina, angiotensina e prostaglandinas,
entre outros. Se postula que o cGMP seria I.5.4. Derivados do fosfatidil-inositol
intermediário de efeitos opostos aos do cAMP. como segundos mensageiros.
O cGMP, similarmente ao cAMP é Na membrana plasmática existe uma
hidrolisado por fosfodiesterases específicas. enzima hormônio-sensível chamada fosfolipase
Muitas da ações do cGMP são mediadas por C, que atua especificamente sobre o lipídio
proteína-quinases dependentes de cGMP fosfatidilinositol-4,5-difosfato, catalisando sua
(proteína-quinases G) amplamente distribuídas hidrólise em diacilglicerol (DAG) e
nos organismos eucarióticos. A proteína-quinase inositol-1,4,5-trifosfato (ITP). Os dois últimos
G contém os domínios regulatório e catalítico no compostos são segundos mensageiros da ação
mesmo polipeptídeo (peso molecular 80kD). O hormonal. Os hormônios que têm este
domínio catalítico contém sequências homólogas mecanismo de ação, quando se unem a seu
com a subunidade C da proteína-quinase receptor, catalisam a troca de um GTP por um
dependente de cAMP (proteína-quinase A) e o GDP na proteína Gp da membrana (uma proteína
domínio regulatório é parecido com a subunidade similar à proteína Gs) ativando-a. A proteína Gp
R da proteína-quinase A. A união do cGMP à ativa pode estimular a enzima fosfolipase C da
proteína-quinase G provoca na enzima uma membrana, a qual hidrolisa o fosfatidil-
mudança conformacional, ativando-a para inositol-4,5-difosfato em ITP e DAG.
fosforilar resíduos de Ser ou Thr em proteínas A forma de ação destes segundos
diferentes daquelas reguladas pela proteína- mensageiros está definida. O ITP estimula a saída
quinase A. de Ca2+ dos organelos citoplasmáticos, razão pela
qual acredita-se que seria um integrador entre o
I.5.3. Cálcio-calmodulina como segundo efeito do hormônio e a mobilização de Ca2+ das
mensageiro. reservas intracelulares (retículo endoplasmático,
O cálcio em estado ionizado (Ca2+) é um mitocôndria) para o citosol. O DAG ativa uma
importante regulador de vários processos proteína-quinase dependente de Ca-fosfolipídio
celulares. Atua na contração muscular, é fator da (proteína-quinase C) a qual fosforila proteínas em
coagulação sanguínea, participa na atividade de resíduos de Ser e Thr, modificando suas
várias enzimas, na excitabilidade das membranas atividades. Alguns hormônios que atuam
das células nervosas, nos processos de exocitose mediados pelo DAG e/ou pelo ITP são: TRH,
e também atua em algumas células como segundo ACTH, LH, angiotensina II, serotonina e
mensageiro da ação hormonal. vasopressina.
A concentração de Ca2+ extracelular é
maior que a intracelular (5 mM vs. 0,1-10 µM, I.5.5. Outros segundos mensageiros.
respectivamente). A concentração citosólica de Não tem sido identificado ainda com
Ca2+ é mantida baixa por ação de uma bomba de certeza o segundo mensageiro para alguns
Ca2+ que atua no retículo endoplasmático, a hormônios. É o caso da insulina, dos fatores de
mitocôndria e a membrana plasmática. A entrada crescimento IGF I e II, da ocitocina e do grupo de
de Ca2+ na célula é restringida e só acontece por hormônios da família da somatotropina (GH,
estímulos neuronais ou hormonais. prolactina e somatomamotropina coriônica).
A ação do Ca2+ é regulada pela Vários candidatos têm sido propostos para
calmodulina, uma proteína ubíqua de baixo peso a ação da insulina (cAMP, cGMP, H2O2, Ca2+).
molecular (17kD) homóloga à troponina c do Entretanto, é sabido que o receptor da insulina é
músculo. Tem 4 sítios de união ao Ca2+, os quais uma proteína-quinase que se auto-fosforila em
quando estão ocupados provocam uma mudança resíduos de Tyr contendo duas cadeias α
conformacional relacionada com a habilidade da idênticas que sobressaem para o exterior da

I-8

membrana plasmática e que atuariam como sítio reconhecidas pela proteína-quinase específica.
de união à insulina, além de duas cadeias β, do Para poder funcionar como um mecanismo
lado citosólico da membrana, que possuem regulatório efetivo, a fosforilação causada pelas
capacidade fosforilante. A proteína-quinase auto- proteína-quinases deve ser reversível, de modo a
fosforilada por ação da insulina tem capacidade permitir o retorno ao nível anterior à estimulação
para fosforilar enzimas ou proteínas dentro da hormonal, quando o sinal hormonal termine. As
célula que causariam os efeitos intracelulares da enzimas que exercem a função de reversão do
insulina, alterando a atividade de uma ou mais processo (defosforilação) são as fosfoproteína-
enzimas. Os eventos seqüenciais posteriores a fosfatases, das quais existem também centenas e
esta ativação não estão dilucidados cuja função é hidrolisar ésteres específicos de
completamente. fosfoserina, fosfotreonina ou fosfotirosina em
Em alguns casos, os receptores estão proteínas específicas. Em alguns casos, as
acoplados direta ou indiretamente com canais de fosfoproteína-fosfatases são reguladas por um
íons na membrana plasmática. O melhor exemplo segundo mensageiro ou por um sinal extracelular.
desses casos é o receptor nicotínico para A complexidade e sutileza dos mecanismos
acetilcolina. A acetilcolina é um regulatórios atingidos pela evolução são
neurotransmissor e seu receptor está localizado inimagináveis e o desafio da ciência é dilucidar
nas células pós-sinápticas de alguns neurônios e todos esses mecanismos.
na união neuro-muscular. O receptor de
acetilcolina é um complexo composto por 4 I.5.7. Ação hormonal mediada por
diferentes cadeias polipeptídicas, com um peso receptores nucleares.
molecular total de 250kD. As cadeias protéicas se Alguns hormônios com pesos moleculares
organizam na membrana criando um canal cerca de 300, como os esteróides, os hormônios
hidrofílico através do qual podem passar íons. tireoidianos e o metabólito da vitamina D3
Quando a acetilcolina é liberada por um estímulo (1,25-dihidroxi-colecalciferol), atuam através de
(despolarização) do nervo pré-sináptico, se une a receptores nucleares. Esses hormônios, cuja
seu receptor da célula pós-sináptica e o canal do molécula é lipofílica, atravessam a membrana
receptor se abre permitindo a passagem de íons plasmática por difusão simples e entram no
Na+ e K+. citosol alcançando diretamente o núcleo. O
complexo hormônio-receptor ativado se une a
I.5.6. As proteína-quinases como regiões específicas do DNA para ativar ou
intermediários da ação hormonal. inativar genes. A ação hormonal afeta
Um comum denominador nos sinais seletivamente a transcrição e a produção do
transducionais da ação hormonal, seja através de mRNA respectivo.
adenilciclase, guanilciclase, cálcio/calmodulina, Foi identificado um elemento sensível a
fosfolipase C, receptor tirosina-quinase ou canais hormônio (HRE) na região regulatória do DNA,
iônicos, é a regulação sobre a atividade de uma perto do elemento promotor, que possivelmente
proteína-quinase. O número de proteína-quinases regula, por estimulação ou inibição, a frequência
descobertas tem aumentado muito desde que as da iniciação da transcrição de forma similar aos
primeiras foram mencionadas por Edwin Krebs e genes facilitadores (enhancers). As seqüências de
Edmond Fischer, em 1959. Existem centenas de DNA dos HREs aos quais se une o complexo
proteína-quinases, cada uma com seu ativador hormônio-receptor, são similares em
específico e sua própria proteína substrato. comprimento porém diferentes em sequência para
A adição de grupos fosfato a resíduos de os vários hormônios esteroidais. Para cada
Ser, Thr ou Tyr, introduz grupos carregados receptor existiria uma seqüência consenso na
eletricamente em uma região moderadamente qual se uniria o complexo hormônio-receptor.
polar. Quando a modificação ocorre em uma Cada sequência consenso de HRE consiste de 2
região crítica para a estrutura tridimensional da seqüências de 6 nucleotídeos, que podem estar
proteína, é de esperar-se que ocorram vizinhas entre si ou separadas por 3 nucleotídeos.
modificações dramáticas em sua conformação e A habilidade de um hormônio para alterar
portanto em sua atividade catalítica. Como a expressão de um gene em uma determinada
resultado da evolução, os resíduos de Ser, Thr ou célula, depende da seqüência exata de HRE e sua
Tyr suscetíveis de serem fosforilados estão posição relativa no gene, bem como da
localizados em “seqüências consenso” da quantidade de HREs associados com o gene.
proteína, isto é, seqüências repetidas que são Além de sua união ao DNA e ao hormônio, os

I-9

receptores nucleares têm domínios que ser dosada, em quantidades conhecidas para
interatuam com elementos da transcrição, que servir de curva de calibração;
afetam a velocidade com que se produz a ação (c) o anticorpo específico contra o antígeno a
hormonal. medir, adicionado em uma concentração
Os receptores dos hormônios esteróides e limitada de tal forma que permita a adequada
tireoidianos mostram seqüências de aminoácidos competência entre os dois antígenos
conservadas. Por exemplo, existe uma seqüência (marcado e não marcado);
de 66-68 resíduos muito similar em todos os (d) um método de separação das fases unida
receptores, que serve para sua união ao DNA. (antígeno unido ao anticorpo) e livre
Estas proteínas compartilham uma estrutura (antígeno não unido ao anticorpo).
conhecida como região de “dedo de zinco”, a A radiatividade resultante do ensaio pode
qual contém 8 resíduos de Cys que permitem a ser determinada em um contador da radiação
união de 2 íons de Zn2+, que ajudam a estabilizar específica que emite o isótopo (beta ou gama).
a união da proteína ao DNA. A região do A análise imuno-radiométrica (IRMA) é
receptor que se une ao hormônio está localizada outra técnica usada para dosar hormônios, similar
sempre no extremo carboxila e varia entre os ao radioimunoensaio, com a diferença que a
diferentes hormônios. O receptor dos marcação isotópica se realiza no anticorpo ao
glicocorticóides é 30% homólogo com o receptor invés do antígeno. O antígeno não marcado se
de estrógeno e somente 17% homólogo com o liga a um material inerte (por exemplo, celulose)
receptor de tiroxina. O receptor da vitamina D para que reaja com os anticorpos marcados. O
tem unicamente 25 resíduos de aminoácidos, IRMA possui grande sensibilidade e precisão. O
enquanto que o receptor dos mineralocorticóides isótopo usado com maior frequência é o 125I.
tem 603 resíduos. Uma mutação do receptor na Uma técnica posteriormente desenvolvida
sequência de união ao hormônio, afeta a como uma variação do RIA é a
atividade do receptor e a ação do hormônio. enzimoimunoanálise (ELISA), que dispensa a
Existem compostos sintéticos com utilização de radioisótopos, os quais implicam
capacidade de união a receptores hormonais. É o certo risco à saúde e demandam a utilização de
caso do esteróide conhecido como RU486, que aparelhos de alto custo. O ELISA utiliza em seu
tem capacidade de unir-se a receptores de lugar enzimas como marcadores. Os primeiros
progesterona, bloqueando sua atividade (efeito trabalhos que mencionam a marcação de
antagonista). Essa droga pode ser usada para a antígenos ou anticorpos com enzimas foram os de
terminação da gestação no estágio inicial. Nakore e Pierce, em 1966, quem a usaram para
localizar antígenos virais em tecidos. Na década
I.6. Métodos de medição da concentração de 1970, foram introduzidos ensaios
dos hormônios. imunoenzimáticos para medir hormônios com
Os hormônios estão normalmente em sensibilidade similar à RIA. No ELISA, os
concentrações muito baixas no sangue, da ordem compostos marcados podem ser tanto os
de micromolar (µM=10-6M) a picomolar (pM=10- antígenos quanto os anticorpos. A marcação na
12
M). Isto contrasta com outros metabólitos, molécula consiste na união de uma enzima cujo
como a glicose, cujas concentrações no sangue produto de reação seja determinável fotométrica
são da ordem de milimolar (mM=10-3 M). Por ou fluorometricamente. Existem vários tipos de
esta razão, a medição, identificação e isolamento ELISA mas em todos eles os componentes do
dos hormônios foi uma tarefa difícil por muitos ensaio devem estar imobilizados num suporte
anos, até o aparecimento da técnica da (imunoadsorventes).
radioimunoanálise (RIA). Esta técnica, Outro tipo de marcadores desenvolvidos a
desenvolvida por Yallow e Berson em 1960, é fim de evitar o uso de substâncias radiativas são
altamente sensível para determinar quantidades as substâncias quimioluminiscentes ou
mínimas de muitos hormônios de forma bastante fluorescentes, utilizadas na técnica de
específica. fluorimunoanálise (FIA). Exemplos de
Os componentes do RIA incluem: substâncias fluoróforas são o európio, elemento
(a) o antígeno, essencialmente idêntico à classificado como lantânido (terras raras) e o
substância a medir, marcado com um isotiocianato de fluoresceína. Os princípios da
radioisótopo; geralmente se usa 3H, 125I, 32P, reação do FIA são similares às imunoanálises,
57
Co ou 14C; com a diferença de que no FIA o marcador, que
(b) o antígeno não marcado, isto é, a substância a está ligado ao anticorpo, é uma substância

I-10

fluorescente, ou seja, têm a propriedade de Englewood Cliffs.
absorver luz a determinado comprimento de onda Kennelly, P.J. & Krebs, E.G. 1991. Consensus
e emitir luz a um comprimento de onda maior. sequences as substrate specificity
Cada substância fluorescente tem um espectro de determinants for protein kinases and protein
absorção e um espectro de emissão. A leitura do phosphatases. J. Biol. Chem. 266, 15555-
sinal deve realizar-se em um fluorómetro. O FIA 15558.
tem alta sensibilidade potencial, mas pode
diminuir pelo efeito opacador (efeito quenching) Krebs, E.G. 1989. Role of the cyclic AMP-
da água. Para evitar isto, são adicionadas dependent protein kinase in signal
soluções formadoras de micelas que protegem o transduction. JAMA 262, 1815-1818.
composto a ser lido. Um dos fluorensaios mais Linder, M.E. & Gilman, A.G. 1992. G proteins.
usado é o desenvolvido pelo laboratório Sci. Am. 267 (jul), 56-65.
Pharmacia, que utiliza o európio (Delfia).
McDonald, L.E. & Pineda, M.H. 1991.
I.7. Referências bibliográficas. Endocrinologia Veterinaria y Reproducción.
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II. HORMÔNIOS HIPOTÁLAMO-HIPOFISIÁRIOS

II.1. História. os hormônios hipofisiários.
Galeno descreveu anatomicamente a O lóbulo posterior da hipófise foi motivo
hipófise, atribuindo-lhe funções de secreção de de estudo depois de sua identificação feita por
muco e mencionando-a como “fonte de um dos 4 Santorini, em 1824. Luscka, em 1860 reconheceu
humores”. Vesalius, grande crítico de Galeno, sua natureza nervosa e a chamou neurohipófise e
que viveu 14 séculos depois, ainda concordava Ramón y Cajal, em 1894, estabeleceu suas
com esse conceito e a chamou glans cerebri conexões com o hipotálamo. Oliver e Schafer, em
pituitam excipiens, donde deriva o termo 1895, observaram uma ação vasopressora dos
pituitária. Soemmening em 1778, propõe o termo extratos de hipófise. Três anos depois, esta ação
hipófise. Em 1838, Rathke descreve a anatomia e foi localizada na hipófise posterior por Howell.
a embriologia da hipófise sendo complementado Em 1901, Magnus e Schafer descreveram o efeito
por Hannover, em 1843, quem descreveu os tipos antidiurético da neurohipófise. Dale, em 1909,
de células (cromófobas, acidófilas e basófilas). demonstrou sua ação oxitócica e Ott e Scott, em
As primeiras hipofisectomias foram feitas 1910, sua ação lactogênica. O grupo de Kamm
por Hursley em 1886, seguido por Caselli em em 1928, conseguiu separar duas frações da
1900 e por Aschner em 1909, mas foi Paulesco, neurohipófise, uma com atividade vasopressora e
em 1908, quem assinala que a extirpação do antidiurética e outra com ação ocitócica.
lóbulo anterior da hipófise é mortal, mas não a do Bargmann e Scharrer, em 1951, formularam a
lóbulo posterior. O conhecimento da função da hipótese de que os hormônios da neurohipófise
hipófise foi iniciado em 1909 por Delille quem eram de origem hipotalâmica e que eles eram
assinalou que extratos hipofisiários causavam transportados via nervosa até a neurohipófise.
hipertrofia adrenal. Evans e Lang, em 1921, Lederis, em 1962, descreveu os sítios de síntese
administrando extratos de lóbulo anterior dos hormônios da neurohipófise como sendo o
hipofisiário, observaram aumento do crescimento núcleo paraventricular para a ocitocina e o núcleo
em ratos, o que levou à conclusão da presença de supraóptico para a vasopressina.
um hormônio do crescimento nesta glândula. Em meados do século XX, considerando
Zondik e Aschheim, em 1926, induziram a todos os achados anteriores e a relação sanguínea
puberdade em ratas imaturas mediante portal existente entre o hipotálamo e a hipófise,
transplantes de lóbulo anterior hipofisiário e foi proposto por Popa e Fielding o papel
propuseram a existência de dois hormônios, aos regulador do hipotálamo no controle hormonal.
que chamaram de prolan A e prolan B, e que Mais tarde, começaria a identificação dos fatores
foram posteriormente rebatizados como hipotalâmicos que regulam a ação hipofisiária.
hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio
luteinizante (LH) respectivamente, pelo grupo de II.2. Hipotálamo.
Feevola em 1930. O eixo hipotálamo-hipofisiário é a unidade
Vários autores mostraram a relação entre a funcional de integração dos sistemas nervoso
hipófise e a tireóide: Uhlenhuth e Schwartzbach, central e endócrino, que regula importantes
em 1928, viram que a atrofia tiréoidiana causada funções metabólicas, tais como crescimento,
por hipofisectomia era revertida com extratos lactação, reprodução e equilíbrio hídrico. O
hipofisiários. Leeb e Basset, um ano depois, hipotálamo é uma parte especializada do sistema
assinalaram que a injeção de tais extratos de nervoso central (SNC) que se encontra situado na
forma repetida causava mudanças histológicas base do cérebro, acima e atrás do quiasma óptico,
compatíveis com o hipertireoidismo. enquanto que a hipófise ou pituitária está
O grupo de Riddle em 1932 isolou da localizada diretamente abaixo do hipotálamo. Os
hipófise um hormônio lactogênico que foi elementos celulares hipotalâmicos que regulam a
chamado de prolactina e, no mesmo ano, Zondek secreção da hipófise anterior não estão
e Krohn identificaram a MSH, a qual chamaram localizados em uma região específica; no entanto,
de intermedina. O último hormônio da os núcleos nervosos mais importantes do
adenohipófise a ser descoberto foi o ACTH por hipotálamo foram identificados como o
parte de Collip, em 1933. supraóptico e o paraventricular.
A finais dos anos 1930s foi estabelecida a Os hormônios secretados pelas células
função integradora da hipófise sobre várias nervosas do hipotálamo são conhecidos como
funções endócrinas e a proposta de uma transdutores neuro-endócrinos, pois transformam
regulação bidirecional. Em 1935, uma comissão os impulsos nervosos em sinais hormonais. Em
internacional unificou a nomenclatura para todos resposta às mensagens do SNC, o hipotálamo

II-2
Hormônios Hipotálamo-Hipofisiários – In: González, F.H.D. (2002) Introdução a Endocrinologia Reprodutiva Veterinária.

produz hormônios regulatórios que passam para a pela noradrenalina e inibida pela dopamina e
hipófise anterior, seu órgão-alvo primário. pelas vias serotonérgicas. O mecanismo de ação
Alguns hormônios hipotalâmicos estimulam a do GnRH sobre as células gonadotrópicas da
pituitária anterior, enquanto que outros são hipófise parece ser através de cAMP e de cálcio.
inibitórios. Depois de estimulada, a hipófise O cAMP causa um aumento do nível de Ca2+
anterior secreta hormônios que vão via sanguínea intracelular, o qual provoca a contração de
para outro grupo de órgãos endócrinos microfilamentos direcionando os grânulos que
(órgãos-alvo secundários) os quais incluem o contêm o hormônio para a periferia da célula e
córtex adrenal, a glândula tireóide, as gônadas e liberando-o no sistema portal
as ilhotas do pâncreas. Estas glândulas, por sua hipotálamo-hipofisiário. Este mecanismo de ação
vez, ao serem estimuladas pelos hormônios opera para todos os hormônios liberadores
hipofisiários, secretam hormônios que vão pelo hipotalâmicos.
sangue até seus respectivos órgãos-alvo finais. A secreção dos hormônios liberadores
Os hormônios liberadores ou inibidores se hipotalâmicos é modulada pelos níveis dos
armazenam em terminais nervosos na eminência hormônios secretados nos órgãos-alvo primários
média do hipotálamo, onde suas concentrações e secundários. No caso do GnRH, o controle da
são 10 a 100 vezes maiores do que em outros secreção é feito pelas próprias gonadotropinas
lugares do hipotálamo. O sistema portal hipofisiárias (LH, FSH) e pela progesterona e o
hipotálamo-hipofisiário não é compartimentado e estradiol (na fêmea) e a testosterona (no macho).
todos os hormônios hipotalâmicos chegam a A inibina, um hormônio glicoprotéico secretado
todos os tipos de células da hipófise. A pelo ovário e o testículo, inibe especificamente a
especificidade da resposta, porém, não se obtém secreção de FSH.
por segregação anatômica, mas pela presença de Existem agonistas sintéticos do GnRH, que
receptores específicos nas células da são utilizados com fins terapêuticos na prática
adenohipófise. veterinária. Um deles, a buserelina, é 17 vezes
Em contraste com outras zonas do cérebro, mais potente que o GnRH natural devido a sua
a barreira hemato-encefálica na área da menor taxa de degradação e, portanto, maior
eminência média é incompleta, permitindo a meia-vida. Outro agonista do GnRH, o fertirelin,
passagem de peptídios e proteínas, bem como de é obtido por substituição de aminoácidos nas
outras moléculas com carga elétrica, desde os posições 3, 6 e 9.
espaços intercapilares até os terminais nervosos,
os quais respondem a estímulos tanto humorais II.2.2. Fatores Liberador e Inibidor de
como neuronais secretando hormônios Prolactina (PRF e PIF).
liberadores ou inibidores no sistema portal. Os fatores PRF e PIF controlam a
Os hormônios hipotalâmicos relacionados biossíntese e a secreção da prolactina. O efeito
com a reprodução incluem o GnRH, os fatores inibitório parece prevalecer durante o estado
liberador (PRF) e inibidor (PIF) da prolactina e o basal através do PIF. A secreção de prolactina
TRH. também é estimulada por neurotensina,
substância P, histamina, serotonina e agentes α-
II.2.1. Hormônio Liberador de adrenérgicos. A TRH tem sido pesquisada como
Gonadotropinas (GnRH, LHRH). o fator liberador (PRF) devido a que estimula a
O GnRH foi isolado e caracterizado em secreção de prolactina. Os estrógenos também
1971 por Schally e Guillemin. Inicialmente se estimulam a secreção de prolactina por inibir o
pensou que o GnRH estimulava tão somente a fator inibidor (PIF) o qual foi identificado como a
secreção do LH, mas posteriormente foi dopamina, uma amina biogênica que atua como
esclarecido que uma única substância neurotransmissor. A dopamina, que constitui o
decapeptídica estimula a secreção tanto do FSH único fator hipotalâmico não peptídico, parece
quanto do LH. A sequência de aminoácidos do atuar impedindo a mobilização de Ca2+ ao
GnRH foi elucidada por Matsuo em 1971: interior da célula lactotrópica secretora da
prolactina na adenohipófise. A amamentação
p- parece inibir a secreção da dopamina e, portanto,
Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 aumenta os níveis de prolactina. A prolactina, por
sua vez, provoca a liberação de dopamina da
O GnRH tem dois tipos de secreção, uma eminência média, conformando uma regulação
tônica e outra cíclica. A secreção é estimulada

II-3

feedback negativa. corticotropina (ACTH), α e β-lipotropinas
(LPH), α, β e γ-endorfinas (END),
II.2.3. Hormônio Liberador de Tireotropina Met-encefalina e Leu-encefalina,
(TRH). melanotropina (MSH) e CLIP (peptídeo do
O TRH é um tripeptídeo, sendo o menor lóbulo intermediário similar à
hormônio peptídico que se conhece e tendo a corticotropina);
seguinte sequência: (b) hormônios glicoprotéicos produzidos pelas
células basófilas que incluem: hormônio
p-Glu-His-Pro-NH2 luteinizante (LH), hormônio folículo
estimulante (FSH) e hormônio tireotrópico
O TRH estimula a liberação de tireotropina (TSH);
(TSH), somatotropina (GH) e prolactina (PRL) (c) hormônios promotores do crescimento e
na hipófise e sua secreção é controlada pelos lactogênicos produzidos pelas células
hormônios tireoidianos (T3 e T4) e pela TSH. Seu acidófilas, representados pela somatotropina
mecanismo de ação é através do cAMP. ou hormônio do crescimento (GH) e pela
prolactina (PRL).
II.3. Hipófise. Os dois últimos grupos estão relacionados
A hipófise ou pituitária é uma estrutura diretamente com a reprodução.
altamente complexa formada por grupos celulares
que sintetizam diferentes tipos de hormônios. Se II.3.1.1. Hormônios glicoprotéicos.
considera dividida em três porções: Este grupo de hormônios hipofisiários
(a) adenohipófise ou hipófise anterior, com compreendem as gonadotropinas (FSH/LH) e a
grupos de células diferenciadas pela reação tireotropina (TSH). Os hormônios luteinizante
que têm com corantes histoquímicos (LH) e folículo-estimulante (FSH) são
dependentes de pH em células acidófilas, glicoproteínas que possuem duas cadeias
basófilas e cromófobas; polipeptídicas chamadas subunidades α e β, as
(b) neurohipófise ou hipófise posterior, a qual quais estão unidas por ligações não covalentes. A
difere embriológica, histológica e sequência de aminoácidos das subunidades α de
funcionalmente da adenohipófise; e LH, FSH e TSH, é igual em todas as espécies (92
(c) lóbulo intermediário. aminoácidos) podendo existir diferenças no
A neurohipófise (pars nervosa) é originada conteúdo de carboidratos, ao passo que as
do infundíbulo do cérebro e é mantida unida a subunidades β diferem para cada espécie, sendo a
este pelo caule neural. A adenohipófise (pars fração responsável pelas características
distalis) é originada do teto da boca primitiva a biológicas e imunológicas do hormônio.
partir de uma invaginação chamada duto crânio- As subunidades α e β livres não são
faríngeo ou bolsa de Rathke. O lóbulo
biologicamente ativas; tão somente os dímeros α-
intermediário (pars intermedia) é originado a
β são ativos. A cadeia β tem entre 115 a 147
partir da bolsa de Rathke, perto do ponto de fusão
aminoácidos, dependendo da gonadotropina e da
com a neurohipófise, isto é, separa a pars
espécie.
nervosa da pars distalis. Em anfíbios e répteis, a
As placentas da égua e da mulher
pars intermedia é importante nas mudanças de
sintetizam gonadotropinas com características
cor de pele que ocorrem como adaptação ao
similares às gonadotropinas hipofisiárias. Estas
meio, através do hormônio MSH. Nos mamíferos
gonadotropinas placentárias são a gonadotropina
sua função está relacionada com a regulação
coriônica equina (eCG), antigamente chamada de
nervosa, através de substâncias opióides. A pars
gonadotropina de soro de égua prenhe (PMSG) e
intermedia não está desenvolvida no humano e
a gonadotropina coriônica humana (hCG). Esses
nem nas aves.
hormônios atuam sobre as células gonadais da
fêmea gestante estimulando a biossíntese dos
II.3.1. Adenohipófise.
Os hormônios da adenohipófise podem ser hormônios esteroidais. As cadeias α de hCG e
divididos em três grupos: eCG são maiores em número de aminoácidos
(a) hormônios derivados da quando comparadas com as gonadotropinas
pro-opiomelanocortina (POMC) produzidos hipofisiárias. Também possuem maior conteúdo
pelas células cromófobas que incluem: de carboidratos, o que lhes confere meia-vida
mais prolongada (Tabela II-1).

II-4

crescimento e a maturação dos folículos ováricos
II.3.1.1.1. Gonadotropinas hipofisiárias e no macho participa, junto com a testosterona,
(LH/FSH). do estímulo para a espermatogênese. O LH tem
Cada subunidade protéica das como função induzir a ovulação e manter o corpo
gonadotropinas possui duas cadeias de lúteo, além de estimular, junto com o FSH, a
oligossacarídeos unidos por ligações secreção de esteróides, tanto no ovário
N-glicosídicas, sendo as unidades (estrógenos antes da ovulação e progesterona no
monossacarídicas mais comuns manose, corpo lúteo) quanto no testículo (testosterona nas
glicosamina, fucose e ácido siálico. Este último é células de Leydig).
o responsável pela meia-vida do hormônio
devido a que antes da degradação do hormônio, II.3.1.1.2. Tireotropina (TSH).
deve ocorrer a remoção dos resíduos de ácido A tireotropina (TSH) é secretada pelas
siálico. Assim, quanto maior é a proporção de células tireotrópicas da hipófise anterior e,
ácido siálico na molecula, maior é a meia-vida do similarmente às gonadotropinas, tem duas
hormônio (Tabela II-1). subunidades protéicas, α e β, unidas por várias
A secreção das gonadotropinas pontes dissulfeto intercatenários e contendo
hipofisiárias está sob controle do GnRH oligossacarídeos em sua molécula. O peso
hipotalâmico, obedecendo a uma modulação molecular médio do TSH é de 30.000 existindo
feedback negativa por parte dos esteróides considerável variação da cadeia β entre as
gonadais (estrógeno e progesterona na fêmea, espécies. A secreção do TSH é estimulada por
testosterona no macho). A secreção basal das TRH, estrógenos, progesterona, frio e stress e é
gonadotropinas é pulsátil sendo interrompida por inibida por somatostatina, dopamina,
um pico massivo de LH durante o estro, no caso glicocorticóides e hormônios tireoidianos. A
dos mamíferos que têm ovulação espontânea. secreção de TSH é modulada pelos hormônios
Esse pico de LH é disparado por um pico de tireoidianos em um feedback negativo.
GnRH hipotalâmico, o qual, por sua vez, é O TSH atua sobre as células foliculares
causado por um aumento na liberação de 17β- tireodianas afetando múltiplas vias metabólicas,
estradiol durante o proestro (feedback positivo). como a glicólise, a via das pentoses-fosfato, o
Os agentes opiáceos exógenos causam ciclo de Krebs, a síntese de fosfoglicerídeos e
diminuição, tanto da frequência quanto da altura, esfingolipídios, a síntese de mRNA e proteínas, a
dos picos de secreção de LH. Este fato pode ter síntese de prostaglandinas, a captação de
importância quando se relaciona o stress, e a aminoácidos e o consumo de oxigênio. A
consequente secreção de opióides endógenos com atividade tireodiana, portanto, afeta praticamente
inibição da função reprodutiva. todos os sistemas orgânicos, em especial o
No macho, o feedback negativo da sistema reprodutivo.
testosterona sobre o LH, depende de sua O TSH não tem efeito sobre as células
aromatização a estradiol no cérebro. A inibina, para-foliculares da tireóide e portanto não regula
hormônio glicoprotéico secretado pelas células de a secreção da calcitonina, hormônio produzido
Sertoli do testículo e as células da granulosa do por estas células, cuja secreção é regulada pelos
ovário, causa inibição específica sobre a secreção níveis sanguíneos de cálcio.
de FSH da hipófise. Funcionalmente, o TSH incrementa a
O FSH na fêmea é responsável pelo atividade secretora e biossintética das células
foliculares da tireóide, estimulando 3 processos:
(a) a captação de iodeto pela glândula, (b) a
produção e liberação de T3 e de T4, e (c) a
Tabela II-1. Conteúdo de carboidratos e meia-vida proteólise da tiroglobulina. O TSH estimula a
das gonadotropinas. produção de cAMP para que atue como segundo
mensageiro. Por outro lado, o Ca2+ intracelular
peso glicídios ácido meia-
Hormônio
molec. (%) siálico (%) vida (h)
pode modular o efeito biológico do TSH via
LH 28.500 16 1-2 0,5 fosfatidil-inositol.
FSH 34.000 30 5 2
hCG 36.700 32 8,5 11 II.3.1.2. Hormônios somato-lactotrópicos.
eCG 68.000 48 10,4 26 Este grupo de hormônios está representado
pela somatotropina (hormônio do crescimento) e

II-5

a prolactina. Este último hormônio tem maior estradiol, progesterona, glicocorticóides e
interesse do ponto de vista reprodutivo. hormônios tireoidianos. Também faz parte do
complexo lactogênico que mantém a lactação,
II.3.1.2.1. Prolactina. junto com os anteriores hormônios, exceto
A prolactina (PRL) ou hormônio progesterona e adicionando insulina.
lactogênico é sintetizado nas células A PRL tem efeito luteotrópico na ovelha,
mamotrópicas da adenohipófise. É o maior mas não na vaca. Em vários animais, a PRL
hormônio peptídico que existe (199 aminoácidos, parece ter um efeito inibitório sobre a secreção
peso molecular 23,3kD) considerando uma das gonadotropinas hipofisiárias, pelo qual tem
cadeia só. Existe grande variabilidade das PRLs sido sugerido que a PRL seria um hormônio
entre as distintas espécies. A meia-vida da PRL é anti-gonadotrópico, uma vez que estimula a
de 15 minutos. Sua secreção é pulsátil sendo biossíntese de dopamina, a qual tem efeito
controlada inibitoriamente por ação da dopamina negativo sobre a secreção de GnRH.
e estimulada pelas endorfinas pois estas inibem a A PRL tem sido responsabilizada pela ação
secreção de dopamina. A secreção de PRL inibitória da amamentação sobre o início da
também está favorecida por PRF, TRH, atividade ovárica durante o pós-parto em vacas
estrógenos, progesterona e por estímulos de corte. Por outro lado, tem sido utilizada
neurogênicos como a sucção do mamilo pelo bromocriptina, agente agonista da dopamina, com
lactente, a ordenha ou por sensações de calor, dor a idéia de desbloquear o suposto efeito da PRL
e stress. Os estrógenos, especialmente o 17β- sobre a ciclicidade ovárica em vacas. Foi
estradiol, aumentam a secreção de PRL por encontrado que a bromocriptina causa diminuição
modular os receptores de TRH, hormônio que dos níveis de PRL, porém sem ocorrer redução
estimula a secreção de PRL na hipófise. A do intervalo do parto ao primeiro cio pós-parto e
secreção de PRL pode ser inibida por derivados nem aumento nos níveis de LH. Os indícios
do ergot como a bromocriptina, um agonista da levam a aceitar que é o efeito do estímulo neural
dopamina. A PRL pode também regular sua do amamentamento como tal e não a maior
própria secreção atuando diretamente sobre o quantidade de PRL secretada, o responsável pela
hipotálamo (feedback de alça curta sobre o TRH). supressão da secreção de gonadotropinas durante
A PRL é secretada com flutuações durante o pós-parto de vacas de corte.
os diferentes estados do ciclo reprodutivo (Tabela É possível que a PRL interfira com a
II-2). Aumentos de PRL ocorrem durante a atividade reprodutiva diretamente em nível do
ovulação e também durante a fase luteal do ciclo ovário em algumas espécies. Na cadela, a PRL
ovárico na cadela e na vaca, mas não na gata. parece influir na manutenção dos longos
Também ocorre aumento de PRL durante a intervalos interestros. Quando cadelas foram
lactação e no parto. A prolactina faz parte do tratadas com bromocriptina, ocorreu um
complexo mamotrófico que promove o considerável encurtamento do período interestral.
crescimento da glândula mamária, junto com GH, Em algumas espécies, a PRL induz
comportamento maternal, tal como construção de
ninhos ou atitudes de preparação para o parto.
Em algumas aves, a PRL estimula a proliferação
e a descamação do epitélio do papo, produzindo
Tabela II-2. Níveis sanguíneos de prolactina
em várias espécies.
uma secreção chamada “leite do papo” com
importantes características nutritivas para os
Espécie Valor (ng/ml) filhotes. Nas aves tem sido observada também
Cadela (anestro) 9,1 ± 1,2 uma alta secreção de PRL durante o período da
Cadela (2ª sem. de lactação) 86 ± 19 incubação.
Cadela (pré-parto) 117 ± 24 A placenta de algumas espécies não
Cadela (ovariectomizada) 7,9-11,5 carnívoras produz um hormônio protéico com
Gata (início de gestação) 7,0 ± 0,3 atividade similar à PRL e à GH, chamado
Gata (fim de gestação) 43,5 ± 4,5 lactógeno placentário (PL) ou
Vaca (fase luteal) 23,3 ± 4,8 somatomamotropina. O PL tem propriedades
Vaca (fase folicular) 15,8 ± 2,7
químicas, biológicas e imunológicas muito
Porca (2ª sem. de lactação) 9,1-26,1
Porca (pós-desmame) 1,4-1,9
similares com a PRL mas os fatores que regulam
sua síntese e secreção são muito diferentes
daqueles da PRL.

II-6

II.3.2. Neurohipófise. A secreção da OXT é estimulada via
A neurohipófise possui terminações neurogênica por amamentação, ordenha, parto,
axônicas de neurônios hipotalâmicos que dilatação cervical ou vaginal ou estímulo
armazenam dois hormônios: a arginina- clitoridiano, sendo a acetilcolina o modulador
vasopressina (AVP) ou hormônio antidiurético estimulante e a adrenalina e a noradrenalina os
(ADH) e a ocitocina (OXT). Os neurônios agentes inibidores. Os níveis de OXT têm
produtores desses hormônios no hipotálamo têm variações entre as espécies (Tabela II--3) e
abundante retículo endoplasmático rugoso e durante o ciclo ovárico em vaca, ovelha e cabra.
aparelho de Golgi, além de grânulos secretores, A concentração sanguínea de OXT aumenta
os quais se localizam no corpo do neurônio e nos depois do pico pré-ovulatório de LH e diminue
axônios que se estendem à neurohipófise. Os depois da regressão do corpo lúteo. Os
neurônios secretores se encontram em núcleos estrógenos ováricos estimulam a liberação de
específicos do hipotálamo. O núcleo supraóptico OXT pituitária enquanto que a progesterona a
se relaciona com a síntese de AVP e o núcleo inibe. Tem sido encontrado outros fatores não
paraventricular com a síntese de OXT. Os reprodutivos, como stress e osmolaridade
hormônios, dentro dos grânulos, estão unidos a plasmática, que afetam a liberação de OXT.
uma proteína transportadora chamada neurofisina A ação da OXT causa contração do
e são secretados à circulação desta forma. Existe miométrio durante o parto. O termo “ocitócico”
uma grande similaridade entre as neurofisinas de provem do grego e significa “parto rápido”. A
bovino, suíno e equino. A meia-vida da AVP é de OXT também causa a contração das células
poucos minutos quando está livre mas sua união mioepiteliais da glândula mamária durante a
à neurofisina a mantém por mais tempo. lactação, o que facilita a descida do leite. O
A ocitocina e a vasopressina são estrógeno é necessário para a ação da OXT pois
nonapeptídeos que têm em comum 7 estimula a síntese de receptores para OXT;
aminoácidos. Nos vertebrados não mamíferos é portanto os estrógenos aumentam a resposta do
produzido um hormônio único na neurohipófise útero à OXT. A progesterona, por sua parte, inibe
chamado de vasotocina, que é considerado o a secreção de OXT, o que explica que durante a
peptídeo neurohipofisiário mais primitivo. Na gestação a resposta do útero à OXT está muito
maioria dos mamíferos a vasopressina contém reduzida. A adrenalina, secretada no stress,
arginina na posição 8, o que explica o nome de diminui a descida do leite da glândula mamária
arginina-vasopressina (AVP): por bloquear a ação da OXT mediante a inibição
de sua secreção na neurohipófise e também,
Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly-NH2 possivelmente, por bloquear os receptores da
OXT nas células mioepiteliais.
Do ponto de vista reprodutivo o hormônio A OXT não tem função aparente no
neurohipofisiário de interesse é a ocitocina. macho, embora parece estar envolvida no
transporte dos espermatozóides no trato
II.3.2.1. Ocitocina (OXT). reprodutor masculino.
A estrutura da ocitocina muda nos O corpo lúteo também secreta OXT
aminoácidos 3 e 8 com relação à vasopressina, os estando envolvida no processo da luteólise na
quais são isoleucina e leucina, respectivamente: maioria dos mamíferos. A OXT ovárica, que se
secreta sem neurofisina, tem receptores no
Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 endométrio e sua ação estimula a biossíntese de
prostaglandina F2α. A síntese dos receptores de
OXT no endométrio é estimulada por 17β-
estradiol.
Tabela II-3. Concentração plasmática de
ocitocina em alguns animais. II.4. Bibliografia.
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Espécie Valor (pmol/l)
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