O documento discute o uso de avermectinas e milbemicinas em produção animal, incluindo análises de risco, períodos de carência e posição do Brasil sobre resíduos destes medicamentos em alimentos.

1. João Palermo Neto
VPT-FMVZ
Piracicaba, Maio de 2014
LIVE DAY

2. jpalermoneto
1. Comentários iniciais: o cenário
2. Análises de risco
3. Calculando o período de carência
4. Avermectinas e Milbemicinas
5. Eprinomectina
6. Avermectinas e mercado internacional de carne
7. Posição brasileira sobre Avermectinas
8. Comentários finais

3. jpalermoneto

4. jpalermoneto

5. PROFUNDAS, RÁPIDAS, MULTIFACETADAS E
ACELERADAS MUDANÇAS TÊM CAUSADO
SIGNIFICATIVO IMPACTO NA CADEIA DE
PRODUÇÃO ANIMAL.
Quatro forças têm determinado essas mudanças.
j.palermo-neto

6. ECONOMIA /
POLÍTICA
GLOBALIZAÇÃO
AVANÇOS
TECNOLÓGICOS
URBANIZAÇÃO
Nacionalismo
Bem estar/
Meio ambiente
Segurança
alimentar
Aumento
global da
produtividade
j.palermo-neto

7. jpalermoneto
CONSUMIDORES
PRODUÇÃO
ANIMAL
VAREJISTAS
ACADEMIA
MIDIA
GOVERNO
CADEIA
ALIMENTAR
INDÚSTRIA
FARMACÊUTICA

8. jpalermoneto
PRODUÇÃO
ANIMAL
CONSUMIDORES
VAREJISTAS
ACADEMIA
MIDIA
GOVERNO
CADEIA
ALIMENTAR
INDÚSTRIAS
FARMACÊUTICAS

9. v O aumento da expectativa de vida.
v A maior conscientização ambiental.
v A globalização da informação pela Internet.
v A existência e a pregação das ONGs de
defesa do consumidor:
Consumers International / IDEC
A ideia generalizada de que “tudo que é químico
é tóxico e que tudo que é natural não é tóxico”.
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10. ALIMENTOS
SEGUROS
AMBIENTE
SEGURO
jpalermoneto

11. " a produção animal intensiva
" o bem estar dos animais
" a saúde humana
O Conflito se instala no momento
em que se discute a relevância
de manter ...
j.palermo-neto

12. jpalermoneto
A manutenção da qualidade dos
alimentos, do meio ambiente e do
bem estar animal é, nos dias de hoje, a
maior preocupação dos consumidores
no mundo inteiro.

13. jpalermoneto

14. Cálculo ou estimativa científica do risco
associado à exposição do ser humano
a perigos carreados pelos alimentos.
No caso, aos ...
WHO, 2010
RESÍDUOS DE ADITIVOS E DE MEDICAMENTOS
VETERINÁRIOS
J. Palermo-Neto

15. Risco é a probabilidade de que um efeito
adverso afete um organismo ou a população,
dentro de circunstâncias específicas.
jpalermoneto

16. www.agenciaminas.mg.gov.br
Você se arriscaria? jpalermoneto

17. MANEJO
DO RISCO
AVALIAÇÃO
DO RISCO
COMUNICAÇÃO
DO RISCO
jpalermoneto
As análises de risco representam um
processo estruturado de tomada de
decisões.
Decisões envolvem
política e valores
Embasada no
conhecimento científico

18. jpalermoneto

19. O Brasil se reporta ao Codex alimentarius da
FAO/OMS para suas decisões.
J. Palermo-Neto
Codex alimentarius da FAO/OMS
FDA nos USA
EMEA na UE
ANVISA e MAPA no Brasil

20. A MAIOR QUANTIDADE DE RESÍDUOS QUE PODE
ESTAR PRESENTE EM 1 QUILO DE ALIMENTO DE
ORIGEM ANIMAL.
LIMITES MÁXIMOS DE RESÍDUOS
J. Palermo-Neto
De modo geral, os valores de LMR são, pelo menos,
300 vezes menores que a dose que produz
efeitos adversos.

21. jpalermoneto

22. jpalermoneto
1. Experimental ou de campo.
2. Laboratorial.
3. Estatística

23. 0
20
40
60
80
100
120
0 5 10 15 20 25 30 35
Total Urine FecesExcretion
Cumulative % of dose (14C ) excreted
DAYS post-dose
Medicana incluir
Dias após exposição
2 4 6 8 10 12 140
Concentraçãoµg/kg
0,1
1
10
100
1000
LMR
Período
de
Carência
J. Palermo-Neto

24. jpalermoneto
Gordura = 55 dias
Fígado = 40 dias
Rim = 27 disas
Músculo = 47 dias
Leite = 1 dia

25. jpalermoneto

26. jpalermoneto
As avermectinas e milbemicinas são lactonas
macrocíclicas,que apresentam 16-carbonos no
anel lactona. São produzidas por fermentação de
actinomicetos encontrados no solo
(Streptomyces).
IVERMECTINA
22,23-dihydroavermectina
MOXIDECTINA
23-O-methyloxime-nemadectina
AVERMECTINAS MILBEMICINAS

27. jpalermoneto
Abamectina, Ivermectina, Doramectina,
Eprinomectina e Selamectina
Nemadectina, Moxidectina e
Milbemicinan Oxima

28. jpalermoneto
ü Lactonas macrocíclicas com 6-substituições
ü Alta lipofilicidade
ü Modo de ação semelhante
ü Excepcional potência
ü Amplo espectro de ação
ü Atividade ecto-endoparasítica persistente
Características que distinguem este grupo
denominado ENDECTOCIDA das outras
classes de medicamentos antiparasitários.

29. jpalermoneto
ALTA AFININIDADADE DE LIGAÇÃO
AOS CANAIS DE CLORETO ACOPLADOS AO GLUTAMATO
AUMENTO DA CONDUTÂNCIA AO CLORO
ATRAVÉS DAS MEMBRANAS CELULARES
PARALISIA MUSCULATURA
SOMÁTICA
ALTERA A HABILIDADE
DO PARASITA EM
PERMANECER EM
SEU LOCAL DE PREDILEÇÃO
BOMBA
FARÍNGEA
AFETA
INGESTÃO DE
NUTRIENTES
PARALISIA + MORTE
NEMATÓIDES E ARTRÓPODES

30. jpalermoneto
A eficácia clínica está intimamente ligada à farmacocinética.
O tempo de exposição dos parasitas a concentrações
efetivas do princípio ativo é fundamental para que se
obtenha uma ação antiparasitária boa e persistente.
§ DEPÓSITO NO LOCAL DE ADMINISTRAÇÃO:
ELIMINAÇÃO DEPENDENTE DE ABSORÇÃO
§ FORTE ADSORÇÃO
A INGESTAS NO TGI
§ TROCA PLASMA-TECIDOS
EXTENSA E REVERSÍVEL
§ DEPÓSITO NA GORDURA
§ BAIXO METABOLISMO
§ EXTENSA SECREÇÃO BILIAR
MEDIADA POR
p-GLICOPROTEÍNAS
§ CICLO ENTERO-HEPÁTICO
BAIXA
CINÉTICA
DISPOSIÇÃO
PRESENÇA PROLONGADA
NOS TECIDOS ALVO
EFEITO ANTIPARASITÁRIO
PERSISTENTE

31. jpalermoneto
Pequenas diferenças nas propriedades fisico-
químicas destes compostos respondem por
profundas alterações na flexibilidade, na
farmacocinética, na potência e na persistência de
suas atividades antiparasitárias.

32. jpalermoneto
Modificações farmacocinéticas
Mudanças de concentrações
nos tecidos alvo
Modificam a eficácia e/ou
persitência antiparasitária
e o período de carência
v Tipo de formulação
v Via de administração
v Comportamento de lamber (uso tópico)
v Espécie animal
v Raça e cruzamentos
v Condições nutricionais/ corporais
v Tipo de dieta/ quantidade de alimento (oral)
v Parasitismo/modificações no trânsito GI
v mudanças mediadas por p-GP na
absorção/ excreçaõ/ efeitos
FATORES LIGADOS ÀS ABAMECTINAS QUE
MODIFICAM A CINÉTICA E A EFICÁCIA

33. Solução Pour On 5 mg/mL para bovinos
Via de administração: Tópica
Período de carência: 0 dias
Níveis efetivos no plasma: 28 dias.
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ConcentraçãonoPlasmang/mL
Tempo após o tratamento
EFICÁCIA

34. jpalermoneto
v Vermes redondos gastrintestinais
v Vermes pulmonares
v Berne
v Ácaros das sarnas sarcóptica e corióptica
v Piolhos sugadores e mastigadores
v Mosca-dos-Chifres

35. TECIDO LMR
Rim 300µg/Kg
Gordura 250µg/Kg
Músculo 100µg/Kg
Fígado 2000µg/Kg
Leite 20µg/Kg
Eficácia: concentração plasmática de 0.5 to 5ng/mL
Período de carência da Eprinomectina no leite: Zero.
As concentrações no leite são menores que o LMR do
Codex alimentarius (µg/Kg) 12 horas após o tratamento.
IDA = 0 - 10µg/kg ou 0 - 600µg/pessoa
LMRs são
relativamente
grandes
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36. jpalermoneto

37. Bovinos
Bovinos
Bovinos
Suínos
Suínos
Ovelhas
Ovelhas
Leite
Fígado
Gordura
Fígado
Gordura
Fígado
Gordura
10µg/kg
100µg/kg
40µg/kg
15µg/kg
20µg/kg
15µg/kg
20µg/kg
2003
1993
1993
1993
1993
1993
1993
jpalermoneto

38. jpalermoneto
JECFA na sua 78a reunião, considerando:
ü A existência de um método LC-MS/MS totalmente validado
para análise residual de Ivermectin B1em músculo bovino
ü A demonstraçaõ de que a quantidade residual de
Ivermectina em músculo bovino 28 dias após a aplicação de
uma formulação a 1% (SC) foi de 1,0 µg/kg
Recomendou um LMR de 4µg/Kg para músculo
bovino a ser determinado para Ivermectina B1a.
Este valor de LMR deverá ser discutido/ aprovado
nas próximas reuniões do CCRVDF e da CAC.

39. jpalermoneto
Considerando:
Que as diferenças existentes nos períodos de carência
de diferentes formulações injetáveis de Ivermectina
indicadas para bovinos na dose de 200mg/Kg
dificultam o manejo do risco para a saúde humana.
(de acordo com o Article 35 da Diretiva 2001/82/EC)
Pedido do Reino Unido

40. jpalermoneto
Três formulações diferentes de Ivermectina administradas
a bovinos de corte na dose de 200µg/Kg peso corporal
PERÍODOS DE CARÊNCIA
IVM-TESTE SC 42 dias
IVM-TESTE IM 32 dias
IVM-CONTROLE 28 dias

41. jpalermoneto
Grupo Formulação
(número)
Estudos existentes
(número)
Período de
carência (dias)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
108
45
18
58
3
22
1
1
2
19
13
2
1
5
1
1
1
Sem dados adequados
1
Sem dados adequados
Sem dados adequados
Sem dados adequados
1
1
Sem dados adequados
Sem dados adequados
21, 23, 37, 47, >49
46
42
29
-
78
-
-
-
55
29
-
-

42. jpalermoneto
ü A composição do medicamento usado, i.e., seus veículos
ü A pureza e o local de orígem do princípio ativo
ü A via de administração (pour on, IM, SC etc.)
ü O volume do medicamento administrado e o local em
que foi aplicado.
ü Características dos animais tratados como: espécie,
sexo, cruzamento, idade, peso corporal, composição
orgânica em gordura, comportamento de lamber, etc.

43. jpalermoneto
• De acordo com a Figura, após 49 dias da administração, apenas dois
animais apresentavam resíduos maiores que a IDA estabelecida pela
EMEA (600µg/pessoa) com 95% de confiança.
• Desta forma, um período de carência de 49 dias foi estabelecido para
harmonizar todas as formulações de Ivermectina a 1% destinadas a
bovinos de corte na dose de 200mg/Kg.
Tempo (dias após a administração)
Logingestãototal
IDA

44. jpalermoneto

45. jpalermoneto
FRIGORÍFICOS
EXPORTADORES
(ABIEC/ JBS)
AUTORIDADES
GOVERNAMENTAIS
(MAPA)
LEGISLAÇAÕ
IMPACTOS EM TODA A
CADEIA DE PRODUÇÃO DE
GADO DE CORTE
CONSUMIDORES
(USA)
MAPA vem tomando atitudes para
evitar a presença de resíduos de
Ivermectina acima dos níveis
estabelecidos internacionalmente.

46. jpalermoneto
PRODUTOS REGISTRADOS
IVERMECTINA 118
ABAMECTINA 62
DORAMECTINA 02
EPRINOMECTINA 01
MOXIDECTINA 07
PC / ABAMECTINAS
5 to 30 dias 16
41 to 50 dias 16
60 dias 01
112 dias 01
PC/ IVERMECTINAS
5 to 10 dias 09
21 to 35 dias 48
40 to 60 dias 12
100 to 125 dias 09
130 to 155 dias 02
PC = Período de carência
PC DORAMECTINA 35 dias
PC EPRINOMECTINA 0 dias
PC MOXIDECTINA 28 a 73 dias
OUTROS PCs

47. CONCENT/
VIA ADMIN
INJETÁVEL
(SC)
POUR-ON GEL/ORAL TOTAL
0,4% 0 0 4 4
O,5% 0 7 3 10
0,6% 0 0 4 4
0,8% 0 0 3 3
1,0 % 51 2 10* 63
2,0% 1 0 9# 10
3,5%/3,15% 13 0 1 14
6% 0 0 1 1
TOTAL 65 9 35 109
*2 produtos com 1,2% ; 2 produtos com 1,6%; 2 produtos com 1,34%; 1 produto com 1,55%.
# 2 produtos com 1,8%; 2 produtos com 1,87%.
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48. jpalermoneto
Animal Tecido Codex UE USA Japão
Bovinos
Suínos
Ovinos
Fígado
Músculo
Gordura
Rim
Leite
Fígado
Músculo
Gordura
Rim
Fígado
Músculo
Gordura
Rim
100µg/kg
(4) µg/kg*
40µg/kg
-
10µg/kg
15µg/kg
-
20µg/kg
-
15µg/kg
-
20µg/kg
-
100µg/kg
30µg/kg
100µg/kg
30µg/kg
-
100µg/kg
30µg/kg
100µg/kg
30µg/kg
100µg/kg
30µg/kg
100µg/kg
30µg/kg
100µg/kg
10µg/kg
-
-
-
20µg/kg
20µg/kg
-
-
30µg/kg
-
-
-
100µg/kg
10µg/kg
40µg/kg
10µg/kg
10µg/kg
15µg/kg
20µg/kg
20µg/kg
10µg/kg
15µg/kg
-
20µg/kg
10µg/kg
* Proposto pelo JECFA e a ser discutido pelo Codex alimentarius

49. jpalermoneto
IN MAPA No 48 de 28/ 12/ 2011
Art. 1o. Proibir em bovinos de corte, criados em confinamento ou
semi-confinamento em todo o território nacional, o uso de produtos
endectocidas que apresentam em sua formulação princípios ativos
da classe das AVERMECTINAS, cujos períodos de carência sejam
maiores que 28 dias.
Parágrafo único: esta proibição se extende para a fase de terminação
de bovinos de corte criados em regime extensivo.

50. jpalermoneto
1. Seriam necessárias novas medidas para a
comercialização de produtos com Ivermectina?
(Prescrição veterinária similar àquela feita para outros
produtos veterinários como anestésicos e narcóticos?)
2. Seria necessário elaborar um estudo sobre
o período de carência dos diferentes produtos
com Ivermectina?
(Semelhante àquela adotada pela UE?
RESPOSTA É SIM: IN número 12 de 6 de maio de 2014

51. Controle oficial de resíduos de Ivermectina em tecidos de
bovinos: LANAGRO.
(Of. Circular 006/2014/DFIP de 27 de Março de 2014)
Art. 53 do EDIT 5053 de Abril de 2004
“Para controle de qualidade e análise de fiscalizações, os
estabelecimentos que produzem ou importam Ivermectina deverão
providenciar todo o material necessário, incluindo animais e outros
elementos que sejam essências para as ações do MAPA.”
“ O MAPA informou aos membros do SINDAN que o Ministério já
iniciou estudos para controlar produtos veterinários que contêm
Ivermectina em concentrações elevadas (longa ação?) em suas
formulações.”
jpalermoneto

52. jpalermoneto

53. jpalermoneto
O DEBATE IDEOLÓGICO CENTRADO
EM RESÍDUOS DE PRODUTOS
VETERINÁRIOS E SEGURANÇA
ALIMENTAR DEVERÁ CONTINUAR
NO FUTURO .

54. FOCO EM
SEGURANÇA
ALIMENTAR
Mudanças no
comportamento
humano em relação
ao meio ambiente &
ecologia
Aumento das
demandas
públicas para
Garantia de saúde
Mais sofisticados meios
para detecção residual e
manejo dos riscos
Mudanças
nas práticas
de agricultura
e no clima
Aumento do volume
e da diversidade
do mercado
de alimentos
jpalermoneto

55. 1 Green, R. et al. January 2005. “Farming and the Fate of Wild Nature.” Science 307.5709: 550-555; and Tilman, D. et al. August 2009.
“Agricultural sustainability and intensive production practices.” Nature 418.6898: 671-677.
2 “World Agriculture: toward 2015/2030.” 2010. United Nations Food and Agriculture Organization, Rome. Accessed 12/8/10. <ftp://ftp.fao.org/
docrep/fao/004/y3557e/y3557e.pdf>.
Em 50 anos
a população
mundial demandará por
100%
a mais de
alimentos1
70%
deverão advir de tecnologias
que aumentem a produtividade2
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56. Nosso Papel: Colocar mais luz
nas discussões sobre “resíduos de produtos
veterinários & saúde pública” e fazer uso
prudente das tecnologias que aumentem a
saúde animal e a produtividade.
Ontem: Tecnologias, Eficiência,
Produtividade: um desafio…
Hoje: Uma necessidade real…
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57. PENSE GLOBALMENTE E SÒMENTE
APÓS ATUE LOCALMENTE.
jpalermoneto
Platão & Aristóteles
Rafael, 1509. Museu do Vaticano.

58. João Palermo Neto
FMVZ-USP
jpalermo@usp.br
O conteudo desta palestra expressa a opinião pessoal do palestrante
e não necessariamente aquela das Instituições às quais ele pertence.