O documento discute aspectos moleculares do câncer, incluindo estatísticas sobre incidência e mortalidade no Brasil. Apresenta os conceitos de tumorigênese como acúmulo de alterações genéticas que levam à transformação celular e liberação dos mecanismos de controle do crescimento. Detalha alterações genéticas como ativação de oncogenes, inativação de genes supressores tumorais e danos nos genes de reparo do DNA, assim como alterações epigenéticas como metilação do DNA e modificações de histon

1. Neoplasias
Aspectos moleculares

2. CÂNCER
12% óbitos do mundo ~ 7.000.000 Fonte: UICC, 2005

3. CÂNCER
 BRASIL
•472.000 casos novos (2006)
•141.000 óbitos (2004)
•Homens: pulmão, próstata, estômago
•Mulheres: mama, pulmão e intestino
Fonte: INCA

4. CÂNCER
 Doença multifatorial

6. TUMORIGÊNESE
Molecular Oncology
1(1): 26-41, 2007

7. CÂNCER
 TUMORIGÊNESE
1. Conceito seqüencial: acúmulo de alterações
genéticas sucessivas que levam à transformação
progressiva das células normais em células
tumorais (Fearon e Vogelstein, 1990).
2. Conceito cooperativo: acúmulo de alterações
genéticas e epigenéticas que permitem que as
células livrem-se de uma rede que controla o
equilíbrio homeostático entre a proliferação celular
e a morte celular (Hanahan e Weinberg, 2000).

8. Alterações genéticas
• Oncogenes
• Genes supressores tumorais
• Genes de reparo do DNA

9. ONCOGENES
 Origem de vírus tumorais de RNA (retrovírus)
 Oncogenes celulares (proto-oncogenes) 
controlam o ciclo celular  proliferação
ordenada das células (crescimento normal)
CÂNCER  oncogenes ativados por mutações,
amplificações, translocações cromossômicas;
Ex.: LMC (cromossomo Filadélfia: translocação
9;22  fusão BCR-ABL
 60 oncogenes celulares conhecidos
 Carro  marcha engrenada; acelerador
(ativado)

10. ONCOGENES

11. GENES SUPRESSORES
TUMORAIS
 Codificam proteínas que controlam o
crescimento celular e diferenciação
 Mutações  alteram a proteína
 Hipótese dos dois eventos (Knudson,
1971)
 Mutação germinativa X somática
 Câncer hereditário X esporádico
 Carro  perda dos freios dianteiros e
traseiros

12. GENES SUPRESSORES
TUMORAIS
Mutação
germinativa

13. p53: Guardiã do Genoma
 Gene TP53  mutações somáticas em ~50%
de todos os cânceres (Hainaut e Hollstein,
2000).
 Proteína p53  liga-se ao DNA  regula
expressão de genes do crescimento celular;
interage com proteínas frente a danos no
DNA; mediação da apoptose
 Mutações germinativas  síndrome de Li-
Fraumeni

14. p53: Guardiã do Genoma

15. p53: Guardiã do Genoma

16. GENES DE REPARO DO DNA
 Erros durante a replicação do DNA ou
induzidos por exposição a mutágenos (raios
UV, radiações γ )
 Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2)
 Reparo por excisão de bases (XPA, XPB)
 Reparo por excisão de nucleotídeos (XP)
 Reparo por recombinação homóloga
(BRCA 1, BRCA2, ATM)
 Carro  estabilidade; mecânica

17. Alterações epigenéticas
• Metilação do DNA
• Modificação de histonas
• Perda de imprinting
• Silenciamento gênico por RNA

18. Metilação do DNA
 Adição de um grupo metila- (CH3-) no
carbono 5 das bases de citosina que estão
localizadas a 5´de uma guanina num
dinucleotídeo CpG.
 Expressão gênica, defesa contra seqüências
virais.
 CÂNCER
 Hipometilação global  ativação de oncogenes
 Hipermetilação de regiões promotoras (ilhas CpG)
 silenciamento de genes supressores tumorais

19. Modificação de Histonas
 Proteínas que envolvem a cromatina
 Transcrição gênica, reparo do DNA,
recombinação e replicação do DNA
 CÂNCER
 Acetilação de histonas  ganho de função 
ativação de oncogenes
 Deacetilação de histonas  silenciamento de
supressores tumorais

20. Perda de imprinting
 Gametogênese e embriogênese  lócus
específico expresso exclusivamente pelo
alelo paterno ou materno (John e Surani, 2000)
 CÂNCER  perda do imprinting 
expressão bialélica de genes “imprintados” 
reativação de alelos silenciados
 Ex.: IGF2/H19  expressão exclusiva
paterna/materna; Tumor de Wilms 
silenciamento do H19  perda de imprinting
e hiperexpressão IGF2 (Feinberg e Tycko, 2004).

21. Silenciamento por RNA
 microRNA  não codificador (20-22 nt)
 Desenvolvimento, proliferação, diferenciação
e morte celular (Bartel, 2004)
 Oncogenes ou supressores tumorais 
regulam vários genes de diferenciação e
proliferação.

22. CÂNCER
Célula neoplásica
mutação somática (oncogene ou supressor tumoral)
vantagem seletiva de crescimento
expansão clonal
novas mutações somáticas
progressão tumoral

23. CÂNCER
Cell 100: 57-70, 2000

24. CÂNCER
Cell 100: 57-70, 2000

25. CÂNCER
Molecular Oncology 1(1):26-41,2007