1. Vall d'Hebron
Hospital
Servei de Farmacia
Centre d’informació de medicaments
IMD004 26/06/2006
DOCUMENT DE RESPOSTA ESCRITA
Facultatiu que consulta: XXX
Servei: XXX
Data: 01/2013
Consulta: tractament del sagnat causat pels nous anticoagulants.
Resposta :
Cal destacar que encara no s’ha establert clarament el tractament més eficaç
del sagnat produït per cada un dels principis actius comercialitzats La falta d’antídot
genera una diferència fonamental respecte als antagonistes de la vitamina K i, és una
de les limitacions de la seva utilització.
Conforme a la informació demanada es realitza una cerca bibliogràfica sobre el
tractament del sagnat induït per apixaban, rivaroxaban i dabigatran. S’ha de considerar
prèviament el seu perfil farmacocinètic i farmacodinàmic per poder entendre les
diferents estratègies farmacològiques que s’han posposat actualment.
De forma global, fins ara, no hi ha dades de que el plasma fresc congelat sigui
eficaç en el sagnat produït pels nous anticoagulants orals. En models animals tractats
amb dosis altes de dabigatran s’ha comprovat que redueix el volum d’hemorràgia
intracerebral però no té cap efecte en la mortalitat.
Respecte a rivaroxaban, s’ha comprovat en voluntaris sans, que el seu efecte
es pot revertir pel complex protrombínic (4 factors, II, VII, IX i X), basat en una reversió
del allargament del temps de tromboplastina per aquest fàrmac però sense efecte en
la correcció del temps activat parcial de tromboplastina induït per dabigatran.
Considerant que aquestes dades són inconsistents, sembla que la dosi adequada
seria la de 25 - 50 UI/kg, en el cas d’un sagnat agut greu. En els sagnats lleus, degut
a que la vida mitjana es curta, la simple discontinuació del tractament pot ser suficient
per solucionar l’hemorràgia. Cal destacar que s’ha utilitzat el rFVIIa en models
experimentals per revertir l’efecte anticoagulant d’aquests fàrmacs sense mostrar cap
tipus d’activitat ni modificar cap paràmetre de la coagulació, a més l’efecte
trombogènic potser significatiu per lo que, es recomanaria el complex protrombínic
com la opció de primera línia amb un grau d’evidència molt baix,
Si es produeix intoxicació es pot utilitzar carbó activat per reduir l’absorció i si
hi ha sagnat utilitzar les mesures comentades abans (figura 1). Cal recordar que
rivaroxaban presenta una elevada unió a proteïnes, així que no es dialitzable.
Facultatiu que respon: JC Juarez
Data:25/01/2013
Facultatiu responsable: JC Juárez
Tel: 934893464
e-mail: jcjuarez@vhebron.net
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Per apixaban, considerant que el mecanisme d’acció és molt semblant a
rivaroxaban, es pot extapolar la informació disponible per aquest últim.
Respecte a dabigatran, les opcions terapèutiques continuen escasses.
L’administració de complex protombínic no sembla generar cap efecte antihemorràgic
(cal recordar que inhibeix la trombina factor IIa, el compleix protrombínic aporta el
factor II entre altres). Alguns estudis en animals han mostrat que dosis de 100 UI/kg
disminueixen l’hemorragia intracerebral o el tamany de l’hematoma però es desconeix
l’eficàcia i repercussió clinica en humans. La utilització de rFVIIa encara estaría mes
contraindicat ja que en model animals no s’ha trobat cap tipus d’efecte –a diferència
del complex protrombínic- i més a més és una alternativa més cara i amb risc
trombogènic. Cal destacar que en casos greus es por utilitzar l’hemodiàlisis ja que
dabigatran s’uneix poc a proteïnes (35%). Aquesta estratègia s’ha utilitzat en pacients
amb malaltia renal greu que havien rebut una dosi de 50 mg de dabigatran i es va
realitzar una hemodiàlisis. Hi ha casos de pacients amb sagnat postoperatori, que no
van remetre amb diferents hemoderivats i només l’hemodiàlisi va disminuir el sagnat.
A la figura 1 es proposa un algoritme publicat recentment per un grup d’experts:
Figura 1 Proposta de maneig del tractament del sagnat agut en pacients tractats amb
els nous anticoagulants
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S’ha de destacar que s’ha proposat el complex protrombínic activat PCC
actived ( FEIBA, amb factors II, VII, IX i X activats)com possible tractament del sagnat
induït per dabigatran, degut, a la capacitat de corregir la generació de trombina, en
estudis “in vitro” en plasma obtingut de voluntaris sans que rebien dosis rivaroxaban i
dabigatran. S’ha de considerar que aquest hemoderivat té la indicació en pacients
hemofílics amb presencia d’inhibidors i en aquesta població el risc trombogènix és
baix, però en la població no hemofílica el risc de trombosis podria ser major. A més la
indicació no és l a de la fitxa tècnica, de forma que s’hauria de demanar el
consentiment informat.
Respecte l’anticòs específic contra dabigatran encara no hi ha dades clíniques i
es troba en desenvolupament, amb dades experimentals.
Finalment cal destacar que no hi ha dades clíniques d’altres tractaments
hemostàtiques com la desmopresina i l’ácid tranexàmic i els experts recomanen
considera-les com teràpies coadjuvants en cas de sagnat greu.
Conclusió:
Amb l’evidència disponible més recent, encara no es pot recomanar cap
fàrmac o antídot pel tractament del sagnat induït pels nous anticoagulants orals ja que
no existeix. En situacions en què el sagnat pot comprometre la vida del pacient hi ha
recomanacions d’utilització del complex protrombínic. La recomanació d’utilització del
compleix de protrombina per rivaroxaban es basa en estudis “in vitro” i en voluntaris
sans, per apixaban en estudis “in vitro” i per dabigatran, la proposta d’utilitzar el
complex de protrombina activat. Aquest cas també és molt discutible, ja que es basa
una experiència d’estudis “in vitro” sense casos clínics publicats actualment. A més cal
destacar que no s’ha demostrat que la correcció del paràmetre de la coagulació in vitro
generi eficàcia en el pacient.
No hi ha dubte que en situacions d’urgència o vitals s’ha de considerar algun
tipus d’alternativa terapèutica i una avaluació específica de cada cas. Finalment,
s’inclou com annexa les directrius de la SETH, que poden ser d’utilitat per conèixer les
recomanacions que proposen la societats científiques de prestigi i corrobora la
informació comentada en aquesta consulta.
Bibliografia:
1- GG Turpie A, Kreutz R, Llau J, Norrving B, Hass S. Management consensus
guidance for the use of rivaroxaban- an oral direct farctor Xa inhibitor. Thromb
Haemost 2012; 108. Doi: 10.1160/TH12-03-0209.
2- Eerenberg ES. Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin
Complex concentrate. Circulation 2011; 124; 1573-79.
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3- Schulman S and MarK A Crowther. How I treat anticoagulants in 2012: new and
old anticoagulants, and when and how to switch. Blood 2012; 119 (13): 3016-
23.
4- MS Deborah, Crowther MA. Acute management of bleeding in patients on novel
oral anticoagulants. European Heart Journal 2012 doi:
10.1093/eurheartj/ehs408.
5- Hartman, S.K. y col. Practice Guidelines for Reversal of New and Old
Anticoagulants. Dis Mon 2012; 58(8): 448-46
6- Kaatz, S. y col. Guidances on the emergent reversal of oral thrombin and factor
Xainhibitors. Am J Hematol 2012; 87 Suppl 1: S141-5.
7- Makris, M. y col. Guideline on the management of bleeding in patients on
antithrombotic agents. Br J Haematol 2012. DOI: 10.1111/bjh.12107.
8- Escolar Albadalejo G. y col. .[Article en linea] Guía sobre los nuevos
anticoagulantes orales (Sociedad Española de Hematología y
Hemoterapia/Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia). SETH 2012
[Consultat gener de 2013] http://www.seth.es/images/files/guia-nuevos-
anticoagulantes-orales.pdf
Annexe -1 Fragment del protocol de la SETH: Guía sobre los nuevos
anticoagulantes orales
ACTUACIÓN EN LAS COMPLICACIONES HEMORRÁGICAS
Hoy por hoy, la experiencia del manejo de las complicaciones hemorrágicas de los nuevos
anticoagulantes es escasa, y la información que manejamos procede de pequeños estudios en
sujetos sanos o experimentación animal. Por otro lado, algunas sociedades científicas han
emitido una serie de recomendaciones basadas en datos farmacocineticos y farmacodinamicos
de los fármacos (46,47). En cualquier caso, actualmente las recomendaciones no difieren de
los protocolos de actuación ante una hemorragia secundaria a un fármaco antitrombotico, ya
que no disponemos de ninguna sustancia que neutralice la acción de estos fármacos. Por
último decir que la corta vida media de estos fármacos, junto con una farmacocinética
predecible, hace que en muchos casos la única maniobra necesaria sea suspender dicho
fármaco. Además los ensayos han demostrado que la tasa de hemorragias mayores es menor
(36-38).
En primer lugar lo más importante es establecer gravedad de la hemorragia: leve, moderada y
severa (riesgo vital), y la localización de la misma.
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a. Sangrado moderado: Reducción de Hb > 20g/L. Transfusión de > 2u
de CH. Hemorragia en área u órgano critico.
b. Sangrado severo: Hemorragia intracraneal. Reducción de Hb > 50g/L.
Transfusión de > 4u. de CH. Hipotensión que requiere agentes inotrópicos. Hemorragia que
requiere cirugía de urgencia. Es importante registrar la hora de la ultima dosis tomada, sobre
todo de cara a la interpretación de las pruebas de coagulación. Se debe solicitar una analítica
general, especialmente de función renal.
SANGRADO LEVE: bastara con retrasar o suspender temporalmente el
fármaco. Si se puede hacer hemostasia local. En caso de epixtasis o gingivorragias, que suelen
ser muy molestas para el paciente, son especialmente útiles los antifibrinoliticos topicos.
SANGRADO MODERADO. Se deberá notificar al hematólogo.
– Suspender el fármaco.
– Control hemodinámico del paciente.
– Si hace menos de dos horas de la ingesta del fármaco hacer un lavado
Con carbón activado. Esto se ha demostrado que es útil en caso de dabigatran, también se ha
sugerido su administración con apixaban. No hay experiencia para el rivaroxaban, pero puede
ser una opción útil.
– Localizacion de la hemorragia y correccion quirurgica/endoscopica.
– Si hay compromiso hemodinamico administrar complejo protrombinico.
El objetivo del complejo protrombinico (CCP) es contribuir a la generacion de trombina mientras
se produce la eliminación del fármaco. Con este producto se ha observado corrección de la
prolongación del TP en sujetos sanos recibiendo rivaroxaban, pero no con dabigatran.
Se ha sugerido que en caso de dabigatran seria mas util el factor VII recombinante activo o el
concentrado del complejo protrombinico activado (CCPA), pero no hay ningún estudio que lo
avale, además de que no hay la indicación para tal fin en el caso del factor VII recombinante ni
tampoco para el CCPA. Dado que estos productos tienen una tasa no despreciable de eventos
tromboembolicos su administración debería obviarse en hemorragias leves o moderadas.
SANGRADO GRAVE. Proceder igual que en el sangrado moderado. Si la hemorragia es
secundaria a dabigatran, puede dializarse al paciente durante 4 horas o hacer una
hemofiltracion con carbón activado. Esta opción no es válida para los farmacos anti-Xa. El uso
de CCPA y de FVIIa recombinante debe limitarse exclusivamente a situaciones con
compromiso vital.
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a. Sangrado moderado: Reducción de Hb > 20g/L. Transfusión de > 2u
de CH. Hemorragia en área u órgano critico.
b. Sangrado severo: Hemorragia intracraneal. Reducción de Hb > 50g/L.
Transfusión de > 4u. de CH. Hipotensión que requiere agentes inotrópicos. Hemorragia que
requiere cirugía de urgencia. Es importante registrar la hora de la ultima dosis tomada, sobre
todo de cara a la interpretación de las pruebas de coagulación. Se debe solicitar una analítica
general, especialmente de función renal.
SANGRADO LEVE: bastara con retrasar o suspender temporalmente el
fármaco. Si se puede hacer hemostasia local. En caso de epixtasis o gingivorragias, que suelen
ser muy molestas para el paciente, son especialmente útiles los antifibrinoliticos topicos.
SANGRADO MODERADO. Se deberá notificar al hematólogo.
– Suspender el fármaco.
– Control hemodinámico del paciente.
– Si hace menos de dos horas de la ingesta del fármaco hacer un lavado
Con carbón activado. Esto se ha demostrado que es útil en caso de dabigatran, también se ha
sugerido su administración con apixaban. No hay experiencia para el rivaroxaban, pero puede
ser una opción útil.
– Localizacion de la hemorragia y correccion quirurgica/endoscopica.
– Si hay compromiso hemodinamico administrar complejo protrombinico.
El objetivo del complejo protrombinico (CCP) es contribuir a la generacion de trombina mientras
se produce la eliminación del fármaco. Con este producto se ha observado corrección de la
prolongación del TP en sujetos sanos recibiendo rivaroxaban, pero no con dabigatran.
Se ha sugerido que en caso de dabigatran seria mas util el factor VII recombinante activo o el
concentrado del complejo protrombinico activado (CCPA), pero no hay ningún estudio que lo
avale, además de que no hay la indicación para tal fin en el caso del factor VII recombinante ni
tampoco para el CCPA. Dado que estos productos tienen una tasa no despreciable de eventos
tromboembolicos su administración debería obviarse en hemorragias leves o moderadas.
SANGRADO GRAVE. Proceder igual que en el sangrado moderado. Si la hemorragia es
secundaria a dabigatran, puede dializarse al paciente durante 4 horas o hacer una
hemofiltracion con carbón activado. Esta opción no es válida para los farmacos anti-Xa. El uso
de CCPA y de FVIIa recombinante debe limitarse exclusivamente a situaciones con
compromiso vital.
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a. Sangrado moderado: Reducción de Hb > 20g/L. Transfusión de > 2u
de CH. Hemorragia en área u órgano critico.
b. Sangrado severo: Hemorragia intracraneal. Reducción de Hb > 50g/L.
Transfusión de > 4u. de CH. Hipotensión que requiere agentes inotrópicos. Hemorragia que
requiere cirugía de urgencia. Es importante registrar la hora de la ultima dosis tomada, sobre
todo de cara a la interpretación de las pruebas de coagulación. Se debe solicitar una analítica
general, especialmente de función renal.
SANGRADO LEVE: bastara con retrasar o suspender temporalmente el
fármaco. Si se puede hacer hemostasia local. En caso de epixtasis o gingivorragias, que suelen
ser muy molestas para el paciente, son especialmente útiles los antifibrinoliticos topicos.
SANGRADO MODERADO. Se deberá notificar al hematólogo.
– Suspender el fármaco.
– Control hemodinámico del paciente.
– Si hace menos de dos horas de la ingesta del fármaco hacer un lavado
Con carbón activado. Esto se ha demostrado que es útil en caso de dabigatran, también se ha
sugerido su administración con apixaban. No hay experiencia para el rivaroxaban, pero puede
ser una opción útil.
– Localizacion de la hemorragia y correccion quirurgica/endoscopica.
– Si hay compromiso hemodinamico administrar complejo protrombinico.
El objetivo del complejo protrombinico (CCP) es contribuir a la generacion de trombina mientras
se produce la eliminación del fármaco. Con este producto se ha observado corrección de la
prolongación del TP en sujetos sanos recibiendo rivaroxaban, pero no con dabigatran.
Se ha sugerido que en caso de dabigatran seria mas util el factor VII recombinante activo o el
concentrado del complejo protrombinico activado (CCPA), pero no hay ningún estudio que lo
avale, además de que no hay la indicación para tal fin en el caso del factor VII recombinante ni
tampoco para el CCPA. Dado que estos productos tienen una tasa no despreciable de eventos
tromboembolicos su administración debería obviarse en hemorragias leves o moderadas.
SANGRADO GRAVE. Proceder igual que en el sangrado moderado. Si la hemorragia es
secundaria a dabigatran, puede dializarse al paciente durante 4 horas o hacer una
hemofiltracion con carbón activado. Esta opción no es válida para los farmacos anti-Xa. El uso
de CCPA y de FVIIa recombinante debe limitarse exclusivamente a situaciones con
compromiso vital.
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