En esta conferencia se revisan algunas de las dificultades y los retos de la genética de las enfermedades autoinmunes.

1. Juan-Manuel Anaya, MD, PhD
Center for Autoimmune Diseases Research
Universidad del Rosario
Bogota, Colombia

2. Fisiopatología de las Enfermedades Autoinmunes

3. Más allá de los genes
• Tipo de enfermedades genéticas
• ¿Qué tan importante es la genética
en las enfermedades autoinmunes y
qué hemos aprendido?
• Límites del análisis de los rasgos
complejos
• Postgenómica
• Medicina Personalizada

4. Genes y Enfermedad
Enfermedades Enfermedades Enfermedades
Monogénicas Complejas Medioambientales
 Enf. de Huntington  Enfermedades  Influenza
 Ataxia espinocerebelar
autoinmunes  Hepatitis
 Enfermedad de Alzheimer
 Esclerosis tuberosa  Tuberculosis
 Enfermedades
cardiovasculares
 Enfermedad de Parkinson
Medioambiente Genes

5. Enfermedad Monogénica Enfermedad Compleja
Mendeliana Poligénica
• Gen directamente • Gen confiere riesgo pero no es
relacionado con patología causal directo de la patología
• Patrón de herencia • Patrón de herencia no claro
reconocido
• Involucra varios (muchos) genes
• Un gen por familia y el medioambiente
• Enfermedades frecuentes
• Enfermedades raras
– Enfermedades
– Fibrosis quística, distrofias autoinmunes, cancer,
musculares enfermedades
cardiovasculares,
enfermedades infecciosas.

6. Enfermedad Monogénica Enfermedad Compleja
Mendeliana Poligénica
• Gen confiere riesgo pero no es
causal directo de la patología
• Patrón de herencia no claro
• Involucra varios (muchos) genes
y el medioambiente
• Enfermedades frecuentes
– Enfermedades
autoinmunes, cancer,
enfermedades
cardiovasculares,
enfermedades infecciosas.

7. Enfermedad Monogénica Enfermedad Compleja
Mendeliana Poligénica

8. Más allá de los genes?
• Tipo de enfermedades genéticas
• ¿Qué tan importante es la genética
en las enfermedades autoinmunes y
qué hemos aprendido?
• Límites del análisis de los rasgos
complejos
• Postgenómica
• Medicina Personalizada

9. Evidencia Genética de las Enfermedades Autoinmunes
Concordancia y Agregación
Concordancia (%) Prevalencia
en la
Enfermedad Gemelos Gemelos Familiares población s
Monocigotos Dicigotos No-gemelos general (%)
AR 12-15 3-4 2-4 0.5-1 5-10
T1D 30-50 0-13 6 0.4 15
EM 25 0-5 3-5 0.1 20
LES 24-57 2-5 2-5 0.2 20-40
Wandstrat A, Wakeland E. Nature Immunol 2001;2:802-9.

11. Búsqueda de genes relacionados con enfermedades complejas
FENOTIPO FENOTIPO
MAPEO FUNCION MAPEO FUNCION
GEN GEN
POSICIONAL FUNCIONAL

12. Estudios de Asociación Genética
Barrido genómico Gen candidato
• Hipotesis-libre • Basada en hipótesis
• Alto costo • Bajo costo
• Análisis estadistico múltiple • Análisis menos complejo
y complejo – Menos riesgo de falsos
– Posibles falsos positivos
positivos, menor número de
errores.

13. Barridos Genómicos de Asociación (GWASs)

14. El HLA tiene la más fuerte asociación
con enfermedades autoinmunes
Diabetes Tipo 1 Esclerosis Múltiple
Lupus Eritematoso Sistémico Artritis Reumatoide
T1D Barrett JC et al. Nat Genet 2009;41:703.
MS: International Multiple Sclerosis Genetics Consortium. NEJM 2007 30;357:851-62.
Hom G et al. NEJM 2008;358:900
Wellcome Trust Case Control Consortium Nature 2007; 447: 661.
Nature 2010; 464: 713.

15. Alelos HLA comunes a diversas enfermedades autoinmunes
en América Latina
DR4 OR: 3.9 (2.89-5.27) DRB1*0301 DQ2 OR:1.93 (1.09-3.41)
DRB1*0405 OR:7.2 (3.36-15.27) (OR:3.63; 95%CI:1.25-10.47) DQB1*0201 OR:2.32 (1.12-4.8)
Cruz-Tapias et al. Autoimmune Dis. 2012

16. ¿Tanto esfuerzo y tan poco éxito?
• ~ 8000 artículos sobre LES y Genética
• ~ 35 genes replicados
• Solo se conoce 20-30% del riesgo de LES
• LA mayorís de los polimorfismos comunes confieren un
riesgo bajo (1.1- to 1.5) y explican solo una parte de la
heredabilidad

17. Más allá de los genes
• Tipo de enfermedades genéticas
• ¿Qué tan importante es la genética
en las enfermedades autoinmunes y
qué hemos aprendido?
• Límites del análisis de los rasgos
complejos
• Postgenómica
• Medicina Personalizada

18. Límites del análisis de los rasgos complejos
• Epistasis
• Heterogeneidad genética
• Pleiotropía
• Historia de las mutaciones/polimorfismos
• Estratificación
• Tamaño de la muestra
• Definición del fenotipo (y genotipo)

19. Límites del análisis de los rasgos complejos
• Epistasis
• Heterogeneidad genética
• Pleiotropía
• Historia de las mutaciones/polimorfismos
• Estratificación
• Tamaño de la muestra
• Definición del fenotipo (y genotipo)

20. Límites del análisis de los rasgos complejos
• Epistasis
• Heterogeneidad genética
• Pleiotropía
• Historia de las mutaciones/polimorfismos
• Estratificación
• Tamaño de la muestra
• Definición del fenotipo (y genotipo)

21. Límites del análisis de los rasgos complejos
• Epistasis
• Heterogeneidad genética
• Pleiotropía
• Historia de las mutaciones/polimorfismos
• Estratificación
• Tamaño de la muestra
• Definición del fenotipo (y genotipo)

22. Límites del análisis de los rasgos complejos
• Epistasis
• Heterogeneidad genética
• Pleiotropía
• Historia de las mutaciones/polimorfismos
• Estratificación
• Tamaño de la muestra
• Definición del fenotipo (y genotipo)

23. Ancestría en América Latina
País Europeo Africana Amerindio
(%) (%) (%)
Colombia <60 >15 >15
México 41 3 56
Uruguay >80 7-15 1-20
Brasil 65 15 20
Chile 57 ~0 43
Argentina 67.5 6.5 25.9
Venezuela >50 10 <40
Bolivia >10 <10 >80
Ecuador <10 <10 80
Perú <10 <10 80
Cuba 11 37 50
Sans M. Hum Biol 2000;72:155.

24. Límites del análisis de los rasgos complejos
• Epistasis
• Heterogeneidad genética
• Pleiotropía
• Historia de las mutaciones/polimorfismos
• Estratificación
• Tamaño de la muestra
• Definición del fenotipo (y genotipo)

25. Tamaño de la Muestra para OR: 1.5
Pares
MAF Prevalencia
Casos-Controles
0.05 0.01 2,278
0.05 0.20 2,448
0.20 0.01 659
0.20 0.20 700
MAF = “Minor allele frequency”
Roeder et al, Am J Hum Genet (200

26. Enfermedad rara – Variante rara
Pares
MAF Prevalencia
Casos-Controles
0.05 0.01 2,278
0.05 0.20 2,448
0.20 0.01 659
0.20 0.20 700
Roeder et al, Am J Hum Genet (2006

27. Enfermedad común – Variante rara
Pares
MAF Prevalencia
Casos-Controles
0.05 0.01 2,278
0.05 0.20 2,448
0.20 0.01 659
0.20 0.20 700
Roeder et al, Am J Hum Genet (2006)

28. Enfermedad rara – Variante común
Pares
MAF Prevalencia
Casos-Controles
0.05 0.01 2,278
0.05 0.20 2,448
0.20 0.01 659
0.20 0.20 700
Roeder et al, Am J Hum Genet (2006)

29. Enfermedad común – Variante común
ASSOCIATION
MAF Prevalence
(NA)
0.05 0.01 2,278
0.05 0.20 2,448
0.20 0.01 659
0.20 0.20 700
Roeder et al, Am J Hum Genet (2006

30. Límites del análisis de los rasgos complejos
• Epistasis
• Heterogeneidad genética
• Pleiotropía
• Historia de las mutaciones/polimorfismos
• Estratificación
• Tamaño de la muestra
• Definición del fenotipo (y genotipo)

31. Mejorar Fenotipos
• Hacer el efecto de ciertos genes en la
muestra más fácilmente detectable
• Los efectos genéticos pueden ser
más fuertes para los extremos de la
distribución (fenotipos extremos)
y para ciertos subfenotipos
– Restringir la muestra a pacientes
con edad de inicio temprano, o tardío.
– Restringir la muestra a pacientes
anti-CCP (+) en AR, o a nefritis lúpica en LES.

32. Mejorar Fenotipos
• Minimizar los factores de confusión
medioambientales conocidos
– Restrigir la muestra a no-fumadores
– Restringir la muestra a individuos no expuestos a
infecciones (EBV, CMV, etc)
• Estudiar poblaciones genéticamente
homogéneas, como un grupo étnico particular
o población aislada genéticamente.
– Reduce el número de genes que contribuyen con
el fenotipo (Comunidad Paisa, Colombia)

33. Refining Phenotypes
AD
Bousquet et al. Genome Med 2011 6;3:43.

34. Más allá de los genes
• Tipo de enfermedades genéticas
• ¿Qué tan importante es la genética
en las enfermedades autoinmunes y
qué hemos aprendido?
• Límites del análisis de los rasgos
complejos
• Postgenómica
• Medicina Personalizada

35. Post-Genómica
• Genómica. Arquitectura
genética.
• Post-genómica. RNA
(transcriptómica), expresión
protéica
(proteómica), metabolitos
(metabolómica).

36. Post-Genómica
Genotipo Fenotipo
Genes-RNA Proteínas Metabolitos
Transcriptómica Proteómica Metabolómica

37. Aplicaciones de chips de DNA
• Identificación de genes
• Descubrimiento de nuevos
medicamentos
• Proteómica
• Genómica funcional
• Secuenciamiento de DNA

38. Más allá de los genes
• Tipo de enfermedades genéticas
• ¿Qué tan importante es la genética
en las enfermedades autoinmunes y
qué hemos aprendido?
• Límites del análisis de los rasgos
complejos
• Postgenómica
• Medicina Personalizada (P4)

39. Cada paciente es un experimento científico

40. Medicina personalizada
Medicina individualizada
Medicina personalizada postgenómica
• Evaluar los riesgos médicos, supervisar, diagnosticar y
tratar a los pacientes de acuerdo a su composición
genética y fenotipo molecular.
• La combinación de la información genética junto con un
detallado análisis molecular de las muestras de los
individuos será importante para predecir, diagnosticar y
tratar enfermedades, así como para comprender su
prevalencia, inicio y curso, en función de cada población.

41. P4
Predecir
Prevenir
Personalizar
Participar
Permitir el empoderamiento del paciente !!

42. Perfil Ómico (Perfiloma) Personal Integrado (iPOP)

43. Perfiloma Personal Integrado (iPOP)

44. Perfiloma Personal Integrado (iPOP)
1. Consentimiento informado
2. Muestra biológica
3. Extracción y amplificación del ADN
4. Genotipage
5. Análisis del genotipo
6. Análisi bioinformático
7. Correlación funcional y estructural
entre genotipo y fenotipo
8. Conducta. Predicción y aplicación de
medidas preventivas y terapéuticas
Tebbutt S J et al. Chest 2007;131:1216
©2007 by American College of Chest Physicians

45. Perfiloma Personal Integrado (iPOP)
(1) El iPOP es una herramienta que
examina todos los componentes
biológicos que sean posibles.
(2) Estos componentes pueden cambiar
durante estadíos de salud y
enfermedad.
(3) Esta información, sumada a los datos
genéticos, es útil para estimar el riesgo
de padecer una enfermedad así como
para conocer nuevas aspectos sobre
estados patológicos.

46. “Es mucho más importante conocer
qué tipo de paciente
tiene una enfermedad,
que conocer qué enfermedad
es la que tiene un paciente”
Caleb Parry
Bath, Siglo XVIII

47. GRACIAS!