Este documento discute el uso de ivabradina versus betabloqueantes para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La ivabradina reduce la frecuencia cardíaca sin los efectos secundarios de los betabloqueantes al actuar directamente en los canales de If en el nodo sinusal. El estudio SHIFT mostró que la ivabradina reduce significativamente los eventos cardiovasculares como hospitalizaciones y muertes en pacientes con insuficiencia cardiaca y frecuencia cardíaca alta. La ivabradina mejora la calidad de vida de los pacientes y se

1. Insuficiencia Cardiaca.
Betabloqueantes vs. Ivabradina.
A favor de Ivabradina
Afonso Barroso de Freitas Ferraz

2. Índice
 La FC en las enfermedades CV
 Betabloqueantes en IC
 Mecanismo de acción de la ivabradina
 Ivabradina en la IC
 SHIFT
 Subestudios del SHIFT
 Inclusión de la ivabradina en las guías de práctica
clínica
 Conclusiones

3. Frecuencia
cardiaca
Marcador de riesgo y objetivo
terapéutico

4. Frecuencia cardiaca y riesgo cardiovascular
 Meta-análisis: en estudios de pacientes con IC se
evaluó la relación entre el tratamiento, la FC y la
mortalidad observando una relación entre el grado de
reducción de la FC y la mortalidad. (3)
(3) Kjekshus J, Gullestad L. Heart rate as a therapeutic target in heart failure. Eur Heart J Suppl 1999;1 Suppl H:H64–9.

5. Relación entre la magnitud de la
reducción de la FC y los eventos en IC
McAlister, Ann Intern Med. 2009
Reducción de la FC (lpm)
.
.
.
.
.
0
1
-15 -10 -5-200
-2
-1
-3
Meta-análisis de 23 ensayos en IC con BB incluyendo 19.209 pacientes
 La magnitud de la
reducción de la FC
obtenida y no la dosis de
betabloqueantes se
relaciona con la reducción
en la mortalidad.
 Por cada 5 latidos de
reducción en la FC en
reposo la mortalidad se
reduce en un 18%.

6. Efecto de FC en la supervivencia Efecto de la dosis de BB en la supervivencia
Cullington et al Eur J Heart F 2012;14:737-747
Tanto el empleo de ß-bloqueantes como la
frecuencia cardiaca alcanzada fueron predictores
independientes de supervivencia
Pero NO la dosis de BB.

7. IMPACT RECO III
1407 pacientes
HF OUTCOME
3480 pacientes
ESC PILOT HF
2450 pacientes
FC 70 lpm
FC >75 lpm
FC >80 lpm54,6
31
22,5
53,4
29,7
17,2
55,6
33,7
20,7
Pacientes(%)
Registros de IC: más del 50 % de los
pacientes tiene una FC ≥70 lpm

8. FC 70 lpm FC >75 lpm FC >80 lpm
HF OUTCOME
Beta-bloqueante(%)
Beta-bloqueante(%)
ESC HF PILOT
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0
20
40
60
80
100
Las frecuencias cardíacas siguen elevadas a
pesar del tratamiento con beta-bloqueantes

9. Ensayos clínicos IC
% dosis
objetivo BB
Registros IC
% dosis
objetivo BB
CIBIS 38 COHERE(USA,2004) 44
CIBIS II 43 VA NATIONAL (USA, 2009) 25
MERIT HF 64 EURO H. SURVEY (2005) 10
COPERNICUS 65 IMPACT RECO (FR,2009) 23
SENIORS 67 IMPROVE HF (USA,2010) 17
COMET
75 Carved.
78 Metopr.
ESC-HF Pilot (Europe,2010) 26
En la practica clínica las dosis alcanzadas de beta-
bloqueantes en los pacientes con IC son inferiores a las
de los ensayos clínicos
Dosis objetivo de beta-bloqueantes en los ensayos clínicos de IC y en los registros

10. Betabloqueantes: Efectos
secundarios
¿Por qué no se alcanzan las dosis objetivo de BB?
Bradicardia 13 – 17%
Fatiga 20 – 21%
Hipotensión 20 – 23%
Descompensación de IC 6- 7%
Mareos y vértigos 6%
Disfunción sexual 4 - 7%
Fox K, et al. Eur Heart J. 2009; 30:2337-47

11. Ivabradina
Mecanismo
de acción

12. Mecanismo de acción

13. Efectos secundarios
Posibles efectos adversos de otros
antianginosos
Posibles efectos adversos de
Ivabradina
Hipotensión arterial -
Astenia -
Bradicardia x
Disfunción eréctil -
Broncoespasmo -
Depresión -
Alteración del sueño -
Efectos visuales x
Vasoconstricción periférica -

14. Diseño del estudio
FC y tolerancia
Ivabradina 5 mg c/12h
Placebo c/12h
Cada 4 mesesD0 D14 D28 M4
Ivabradina 7.5/5/2.5 mg c/12h según
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81.
3.5 años
Screening
7 a 30 días

15. Tratamiento médico
89 91
84
61
22
3
90 91
83
59
22
4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Beta-bloq IECAS y/o
ARAII
Diureticos Antagonistas
aldosterona
Digitálicos ICD/CRT
Ivabradina
Placebo
Pacientes (%)

16. End point primario
combinado
Hospitalización por
insuficiencia cardiaca

17. 30
20
10
Objetivo
primario
Muertes
totales
Muertes
CV
Muertes
por IC
Ingresos
totales
Ingresos
por IC
Ingresos
CV
Reduccióndeeventos
conivabradina(%)
p < 0.0001
18
NS
10
NS
9
p < 0.014
26
p < 0.003
11
p < 0.0001
26
p < 0.002
15

18. Subestudios

19. 1.00
Objetivo primario combinado
Mortalidad CV
Hospitalización por IC
Mortalidad por IC
Mortalidad total
Hospitalización por cualquier causa
Hospitalización por causa CV
0.76 0.68-0.85
0.83 0.71-0.97
0.70 0.61-0.80
0.61 0.46-0.81
0.83 0.72-0.96
0.82 0.75-0.90
0.79 0.71-0.88
0.20
<0.0001
0.0166
<0.0001
0.0006
0.0109
<0.0001
<0.0001
PHazard
ratio
1.200.40 0.60 0.80
Efectos de ivabradina en pacientes con FC 75 lpm
(n=4150)
A favor de Ivabradina A favor de placebo
95% CI
Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. Online 11 May 2012.

22. Patient reported outcome
 Mejora significativa en los
índices de calidad de
vida, determinados
mediante el cuestionario
del Kansas City
Cardiomyopathy (KCCQ)
a los 12 meses de
seguimiento.
 La ivabradina aumentó en
1,8 y en 2,4 puntos,
respectivamente, los
índices clínico y global
(p=0,01 y p<0,01).
Ekman I et al. Eur Heart J 2011;32:2395-2404

23. Incidencia(%)
Tiempo (meses)
≥75
50-<75
<50
Objetivo primario combinado en función de la
puntuación en el cuestionario Kansas City
P<0.001

24. Hospitalizaciones recurrentes por IC
Abordaje « tiempo total »
1.20.80.6 1.00.4
A favor de ivabradina A favor de placebo
Primera
hospitalización
Segunda
hospitalización
Tercera
hospitalización
Placebo
(n=3264)
Ivabradina
(n=3241)
Hazard
ratio
p
p<0.001
p<0.001
p=0.012
514 (16%)
189 (6%)
90 (3%)
672 (21%)
283 (9%)
128 (4%)
0.75
0.66
0.71
Borer J, et al. Eur Heart J. 2012;33:2813-2820.

25. 0 6 12 18 24 30
Placebo
Ivabradina
40
10
0
IRR (95% CI), 0.75 (0.65;0.87)
P=0.0002
Incidencia acumulada de hospitalizaciones por IC
(primera y sucesivas)
Tiempo (meses)
20
30
- 25%
Hospitalizaciones recurrentes por IC
Abordaje « tiempo total »

26. Las hospitalizaciones representan la mayor
parte de los costes asociados a la IC
Hospitalizaciones recurrentes por IC
Abordaje « tiempo total »

27. Effects on Outcomes of HR Reduction by Ivabradine
in Patients with CHF: Is there an Influence of BB
Dose?
0
4
8
12
16
<72
72 to <75
75 to <80
80 to <87
≥87
No BB BB<25% BB ≥100%
% dosis de BB
FC basal (lpm)
Reducción de la FC
en 28 días con
ivabradina* (lpm)
BB 25-50% BB 50-100%
*Corregido con placeboNo hay impacto de la dosis de BB en la
reducción de la FC con ivabradina
Impacto de la
reducción de
la FC basal con
ivabradina
Swedberg K, et al. J Am Coll Cardiol 2012; 59:1938-1945

28. La reducción de la FC obtenida con BB+Ivabradina
determina los resultados, independientemente de la dosis
de BB
Effects on Outcomes of HR Reduction by Ivabradine
in Patients with CHF: Is there an Influence of BB
Dose?

29. Bagriy AE et al. ACC 2013.
Asociar Ivabradina desde el inicio aumenta la capacidad de
ejercicio, y permite seguir optimizando la terapia estándar
41 p en RSR, IAM previo, NYHA II-III, FC ≥ 70 lpm, sin BB ≥ 2 m . 20 p Carv y 21
Carv+Iva. Inicio Carv 3,125 mg/12h

30. 1956 pacientes con IC
Estudio observacional , multicéntrico.
Valoración de la tolerabilidad, efectividad y efecto
de la ivabradina en la calidad de vida.

31. Guías ESC IC 2012: ivabradina en pacientes con IC
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012.
Eur Heart J .2012
Guías ESC IC 2012: ivabradina en pacientes con IC y angina

32. Conclusiones
 Frecuencia cardiaca como objetivo terapéutico
 Ivabradina:
 Disminuye el combinado de muerte CV y reingresos por IC
 Efecto beneficioso en el remodelado ventricular
 Buena tolerancia
 Mejora la calidad de vida y la tolerancia al ejercicio
 Betabloqueantes
 El efecto beneficioso se debe, en gran parte, a la disminución
de la FC.
 Las dosis objetivo se alcanzan en un bajo porcentaje de
pacientes.