Cohorteculpitacoilly

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La cohorte CUPILT : son implication pour les traitements antiviraux des transplantés hépatiques
Dr Audrey COILLY (CHB – Hôpital Paul Brousse)

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Cohorteculpitacoilly

  1. 1. La cohorte CUPILT: son implication pour les traitements antiviraux des transplantés hépatiques Audrey COILLY Centre Hépato-Biliaire HOPITALPAULBROUSSE
  2. 2. Pourquoi CUPILT?
  3. 3. 1200 TH par an Source: http://www.agence-biomedecine.fr 26.2 9 24.1 4.4 6.6 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Cirrhose alcoolique Cirrhose post-hépatite C Cirrhose post-hépatite B ou B+D Carcinome hépatocellulaire Cirrhose d'origine biliaire Cholangite sclérosante Pathologie métabolique Cirrhose auto-immune Retransplantation élective >20% VHC Agence de la Biomédecine
  4. 4. La récidive de l’hépatite C: un défi durant 2 décennies Burra, P. J Hepatol. 2013 75 68 65 52 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 HBV HCV 71 64 60 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Survie globale Survie du greffon months months ELTR, n=19,335 patients, log-rank p<0.001 Obtenir la RVS est le seul moyen d’améliorer le pronostic de ces patients
  5. 5. SVR 12 30% 63% 51% 47% PR Burton Verna* Coilly* Efficacité et tolérance des traitements à base d’IFN chez le patient transplanté Tolérance médiocre  EI Hématologiques  Infections  Rejets Arrêt prématuré dans 60% cas
  6. 6. 1. Coilly A, et al. J Hepatol. 2014 3. Verna E et al. Transplantation. 2015 2. Burton J, et al. J Hepatol. 2014 SVR 12 30% 63% 51% 47% PR Burton Verna* Coilly* * Récidive sévère % Coilly (n=81) Anémie 95 Leucopénie 54 Thrombopénie 38 RBV reduction 70 EPO 94 Transfusion 40 GCSF 18 Eltrombopag 6 BPAR 12 Insuffisance rénale 7 Infection 31 Décès 7 Efficacité et tolérance des traitements à base d’IFN chez le patient transplanté INTERACTIONS+++ IP 1ère génération
  7. 7. 1. Coilly A, et al. J Hepatol. 2014 3. Verna E et al. Transplantation. 2015 2. Burton J, et al. J Hepatol. 2014 SVR 12 30% 63% 51% 47% PR Burton Verna* Coilly* * Récidive sévère % Coilly (n=81) Anémie 95 Leucopénie 54 Thrombopénie 38 RBV reduction 70 EPO 94 Transfusion 40 GCSF 18 Eltrombopag 6 BPAR 12 Insuffisance rénale 7 Infection 31 Décès 7 Efficacité et tolérance des traitements à base d’IFN chez le patient transplanté INTERACTIONS+++ IP 1ère génération
  8. 8. Révolution thérapeutique 1989-1998 1998-2001 A partir de 2011 2014 - 2015 €€€€€€€€ Ribavirine Interferon Peg-Interferon 2001-2010
  9. 9. ANRS CO23 CUPILT Observatoire des patients transplantés hépatiques présentant une récidive virale C traités par un Agent Antiviral Direct Investigateur coordonnateur : Pr. Georges-Philippe PAGEAUX Service d’Hépatogastroentérologie, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier Co-investigateur coordonnateur : Pr. Jean-Charles DUCLOS-VALLEE Centre Hépato-biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif Investigateur coordonnateur délégué : Dr Audrey COILLY Centre Hépato-biliaire, Hôpital Paul Brousse, Villejuif Centre de Méthodologie et de Gestion: Pr Eric BELLISSANT Service de Pharmacologie–CIC Inserm0203, Hôpital Pontchaillou, Rennes
  10. 10. Objectifs de CUPILT  Principal  Évaluer l’efficacité, définie par l’obtention d’une RVS à 12 semaines après l’arrêt du traitement, des AAD avec ou sans association à un traitement par Peg Interféron et/ ou Ribavirine, chez les patients transplantés hépatiques ayant une récidive virale C chronique active  Secondaires  Décrire la réponse virologique du VHC en cours et à la fin du traitement  Évaluer la tolérance aux nouveaux AAD après transplantation hépatique  Évaluer l’influence du traitement immunosuppresseur sur la réponse virologique  Étudier les interactions médicamenteuses des AAD avec les traitements concomitants (en particulier les IS)  Évaluer la survenue de résistance virale aux AAD après transplantation hépatique  Établir des facteurs prédictifs de l’échec au traitement et de la résistance virale  Évaluer l’incidence d’un rejet du greffon au cours du traitement  Étudier l’évolution histologique hépatique au cours et en fin de traitement
  11. 11. Pour qui et comment?
  12. 12. Critères de sélection  Critères d’inclusion  Sujet âgé de plus de 18 ans  Transplanté hépatique,  Infecté par le VHC avant la transplantation,  Présentant une récidive virale C (quelque soit le génotype) avec un ARN du VHC détectable avant l’inclusion devant recevoir ou recevant une thérapie antivirale par un agent antiviral direct ou ayant déjà terminé le traitement mais toujours en cours de suivi (dans la limite de 48 semaines après la fin du traitement)  Sont incluables  les greffes multiples  les patients naïfs ou en échec de traitement, quelque soit le schéma antérieur, avant comme après la transplantation  les patients co-infectés VIH ou VHB  tous les degrés de fibrose hépatique
  13. 13. Calendrier de recueil des données J0 S1 S2 S3 S4 S6 S8 S12 S16* S20* S24* S36* Visite de fin de traitement§ Consultation X X X X X X Bilan biologique X X X X X X X X X X X X X Sérothèque/ plasmathèque X X X X X X X Cellulothèque X** X * en fonction de la durée de traitement § A recueillir lors de l’arrêt du traitement. Si cette visite correspond à une autre visite du calendrier, elle s’y substituera. Pendant le traitement Follow-up S4 FUS4 Follow-up S12 FUS12 Follow-up S24 FUS24 Follow-up S48 FUS48 Consultation X X X X Bilan biologique X X X X Sérothèque/ plasmathèque X X X Après le traitement
  14. 14. Etats des lieux en 2015
  15. 15. 25 centres Rennes Tours Poitiers Bordeaux Toulouse Montpellier Marseille Nice Grenoble LyonLimoges Clermont- Ferrand Besançon Strasbourg Lille Rouen La Roche/Yon Bruxelles Villejuif Créteil Clichy Paris St Antoine Paris La Pitié Salpêtrière Georges-Philippe Pageaux Jean-Charles Duclos-Vallée Armando Abergel Laurent Alric Camille Besch Danielle Botta-Fridlund Yvon Calmus Valérie Canva Maryline Debette-Gratien Louis d’Alteroche Victor De Ledinghen Vincent Di Martino Jérôme Dumortier François Durand Christophe Duvoux François Habersetzer Pauline Houssel-Debry Nassim Kamar Pascal Lebray Vincent Leroy Hélène Montialoux Christophe Moreno Philippe Perré Sylvie Radenne Christine Silvain Albert Tran CMG Eric Bellissant Claire Fougerou-Leurent Aurélie Veislinger Mustapha Ahmim Alain Caro Hélène Danjou Anne Laligant Khellaf Ouamara Julie Raimon Alain Renault Régine Thierry Christelle Tual Emilie Rossignol ANRS Jean-François Delfraissy Ventzislava Petrov- Sanchez Alexandra Rohel Inga Bertucci Alpha Diallo
  16. 16. Inclusions 590 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Oct-13 Dec-13 Feb-14 Apr-14 Jun-14 Aug-14 Oct-14 Dec-14 Feb-15 Apr-15 Jun-15 Aug-15 Oct-15 Dec-15 Feb-16 Apr-16 Jun-16 Recrutement théorique 2013 Inclusions Nb de patients Durée de traitement prévue (semaines) SOFO SOFO + DACLA SOFO + LEDI SOFO + SIME SOFO + TELA SIME + DACL A Total 12 16 73 97 18 1 205 24 62 268 33 21 1 385
  17. 17. Les résultats scientifiques
  18. 18. Les résultats scientifiques L’association Sofosbuvir+Daclatasvir
  19. 19. SOFO+DCV après TH  Choix de l’investigateur Sem 0 Sem 12 Sem 24 Sem FU12 SOF+DCV SOF+DCV+RBV SOF+DCV+RBV SOF+DCV n=11 n=3 n=52 n=64 Coilly A, et al. EASL, 2015
  20. 20. Efficacité: 96% RVS12 100% 67% 100% 98%100% 67% 97% 96% SOF+DCV (n=11) SOF+DCV+RBV (n=3) SOF+DCV (n=64) SOF+DCV+RBV (n=52) Week 12 Week 24 EOT SVR12 Echappement n=1 PV n=1 Rechute n=1 2 décès p=ns Coilly A, et al. EASL, 2015
  21. 21. Amélioration clinico-biologique 28 patients MELD>25 -22 -20 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 SOF+DCV, n=9 -22 -20 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 SOF+DCV+RBV, n=17 Coilly A, et al. EASL, 2015
  22. 22. Tolérance Globale (n=130) SOF+DCV (n=75) SOF+DCV+RBV (n=55) EIG 30 (23.1) 15 (20.0) 15 (27.3) Décès 2 (1.5) 0 (0) 2 (3.6) Evts cardiaques 4 (3.0) 1 (1.3) 3 (5.5) Rejet 2 (1.5) 1 (1.3) 1 (1.8) Infections sévères 9 (6.9) 3 (4) 6 (10.9) Anémie 49 (37.7) 17 (9.3) 32 (58.2) Neutropénie 35 (27) 13 (17.3) 22 (40) Thrombopénie 37 (28.5) 20 (26.7) 17 (30.1) Coilly A, et al. EASL, 2015
  23. 23. 50 60 70 80 0 4 8 12 16 20 24 28 32 ClairanceCreatinine(ml/min) Semaines SOF+DCV SOF+DCV+RBV FUW4 FUW12 Baisse moyenne entre le début et la fin du traitement 72.7±29.0 à 68.7±26.1mL/min, p <0.0001 Coilly A, et al. EASL, 2015 Préoccupations: rein et IS
  24. 24. 50 60 70 80 0 4 8 12 16 20 24 28 32 ClairanceCreatinine(ml/min) Semaines SOF+DCV SOF+DCV+RBV FUW4 FUW12 Baisse moyenne entre le début et la fin du traitement 72.7±29.0 à 68.7±26.1mL/min, p <0.0001 4% 19% -5% 0% -4% 34% 21% 2% Baseline/W4 Baseline/EOT Variations dose d’immuno- suppression Ciclosporine Tacrolimus Everolimus MMF Coilly A, et al. EASL, 2015 Préoccupations: rein et IS
  25. 25. Les résultats scientifiques Populations particulières: Hépatite fibrosante et cholestatique
  26. 26. Survie(%) 1 an 3 ans HFC (n=26) Pas de HFC (n=98) Diagnostic histologique 40% 20% 95% 93% Pronostic catastrophique Moreira RK et al, Am J Surg Pathol 2013
  27. 27. Réponse clinique complète* à 24 semaines *Survie sans retransplantation, bilirubine totale < 34 mmol/l, pas d’ascite et pas d’encéphalopathie Evolution de la bilirubine à 24 semaines 0 4 8 12 16 20 24 SOF + RBV + PEG SOF + DCV + RBV 0 20 40 60 80 100 Temps (semaines) Incidencederéponseclinique(%) 0 4 8 12 16 20 24 Temps (semaines) 0 50 100 150 200 Médianedebilirubinetotale(µmol/)L n=20(87%) Leroy V et al. Clin Gastroenterol Hepatol In press. 2015 23 patients sélectionnés
  28. 28. Les résultats scientifiques Populations particulières: Co-infection VIH-VHC
  29. 29. Excellents résultats d’efficacité et de tolérance 2/15 6/15 11/15 13/16 16/16 16/16 15/16 14/15* HCVRNA<LLOQ(%) Global (n=16) EIG 7 (44) Rejet 0 (0) Anémie Grade 0 ( >10 g/dl) : Grade 1/2 (<10 g/dl) : Grade 3/4 (<8 g/dl) : 2 (12) 6 (37) 2 (12) Hypercreatininémie Grade 1/2 (>N) : Grade 3/4 (>3N) : 6 (37) 6 (37) 0 (0) Infection 3 (19) Antonini TM et al. EASL, 2015
  30. 30. Les résultats scientifiques Populations particulières: F3/F4 traités par SOFO
  31. 31. 1 décès et 2 rechutes 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% W2 W4 W8 W12 W24 End of treatment SVR4 SVR12 HCVRNA<LLOQ(%) F3 F4 21 36 24 37 3726 26 39 23 35 26 38 25 39 25 38* 14% 19% 62% 41% 92% 86% 96% 100% 100%100% 100%100% 100% 100% 95%** 95% Réponses virologiques: 26 F3 et 39 F4 Dumortier J, et al. EASL, 2015
  32. 32. 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 0 4 8 12 16 20 24 Bilirubin(µmol/L) Weeks Bilirubine 0 50 100 150 200 250 300 0 4 8 12 16 20 24 Creatinine(µmol/L) Weeks Creatinine 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 4 8 12 16 20 24 Albumin(g/L) Weeks Albumine 0 50 100 150 200 250 300 0 4 8 12 16 20 24 Plateletcount(G/L) Weeks Plaquettes p=0.0064 p=0.0001 p=0.0018 p=0.0013 Amélioration clinico-biologique 20.8 16.8 35,9 37,8 135132 116120 Dumortier J, et al. EASL, 2015
  33. 33. Beaucoup de perspectives
  34. 34. Perspectives Durée optimale de traitement? Facteurs prédictifs de l’échec La RBV pour qui? La fonction rénale: pourquoi? Interactions immunosuppresseurs Patients en attente de transplantation hépatique …
  35. 35. Conclusions  La cohorte CUPILT est un nouvel et bel exemple de travail multicentrique qui n’a été possible que grâce au dynamisme et à la solidarité des centres de transplantation hépatique français a permis très vite de montrer l’efficacité et la tolérance des AAD de 2e génération chez le patient transplanté hépatique plus particulièrement chez les patients les plus sévères « vraie vie »: fonction rénale, prise en charge de l’immunosuppression nombreux travaux à venir
  36. 36. Remerciements Rennes Tours Poitiers Bordeaux Toulouse Montpellier Marseille Nice Grenoble LyonLimoges Clermont- Ferrand Besançon Strasbourg Lille Rouen La Roche/Yon Bruxelles Villejuif Créteil Clichy Paris St Antoine Paris La Pitié Salpêtrière Georges-Philippe Pageaux Jean-Charles Duclos-Vallée Armando Abergel Laurent Alric Camille Besch Danielle Botta-Fridlund Yvon Calmus Valérie Canva Maryline Debette-Gratien Louis d’Alteroche Victor De Ledinghen Vincent Di Martino Jérôme Dumortier François Durand Christophe Duvoux François Habersetzer Pauline Houssel-Debry Nassim Kamar Pascal Lebray Vincent Leroy Hélène Montialoux Christophe Moreno Philippe Perré Sylvie Radenne Christine Silvain Albert Tran CMG Eric Bellissant Claire Fougerou-Leurent Aurélie Veislinger Mustapha Ahmim Alain Caro Hélène Danjou Anne Laligant Khellaf Ouamara Julie Raimon Alain Renault Régine Thierry Christelle Tual Emilie Rossignol Virologie Anne-Marie Roque Afonso Stéphanie HaÏm- Boukobza Camélia Mokhrati Pharmacologie Anne-Marie Taburet ANRS Jean-François Delfraissy Ventzislava Petrov- Sanchez Alexandra Rohel Inga Bertucci Alpha Diallo

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