Quandrechercherresistancevirologiquetantoninishaim

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Quand rechercher une résistance virologique, comment, quelles conséquences ? -
Dr Teresa ANTONINI (CHB - Hôpital Paul Brousse), Stéphanie HAIM

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  • OPTIMIST 1 est une étude multicentrique, randomisée, ouverte chez les patients G1 non cirrhotiques naïfs ou prétraités. Les patients étaient stratifiés sur le sous-type combinée à l’existence d’une mutation Q80K, l’existence d’un traitement par les précédents traitements IFN et sur le polymorphisme de l’IL28B. Pour retenir l’efficacité de SOF + SMV, la limite inférieure de l’IC 95 % devait être supérieure au taux de RVS12 d’un bras contrôle historique qui était de 87 % pour le traitement de 12 semaines et de 83 % pour le traitement de 8 semaines.
    Cet objectif a été atteint pour le traitement de 12 semaines mais pas pour le traitement de 8 semaines.
  • OPTIMIST 1 est une étude multicentrique, randomisée, ouverte chez les patients G1 non cirrhotiques naïfs ou prétraités. Les patients étaient stratifiés sur le sous-type combinée à l’existence d’une mutation Q80K, l’existence d’un traitement par les précédents traitements IFN et sur le polymorphisme de l’IL28B. Pour retenir l’efficacité de SOF + SMV, la limite inférieure de l’IC 95 % devait être supérieure au taux de RVS12 d’un bras contrôle historique qui était de 87 % pour le traitement de 12 semaines et de 83 % pour le traitement de 8 semaines.
    Cet objectif a été atteint pour le traitement de 12 semaines mais pas pour le traitement de 8 semaines.
  • Quandrechercherresistancevirologiquetantoninishaim

    1. 1. Pourquoi s’intéresse t-on à la résistance VHC aujourd’hui ? 1. Traitement historique IFN/RBV: action immunomodulatrice 2. IPs de 1ère génération: -Réponse conditionnée par réponse interféron -Résistances mise en évidence à l’échec thérapeutique (env 60-75% des cas) mais pas de place définie dans les stratégies thérapeutiques. -Exception: Recherche de la Q80K/G1a, si traitement par Peg/RBV/SMP 3. Ere des DAA sans IFN: l’impact de la résistance pourrait-il être augmenté ?
    2. 2. Taux d’apparition des mutations: 1/2.5x105 (Ribeiro et al., 2012). Production quotidienne: 1012 virions (Neumann et al, Science1998) Persistance des mutations: fonction de fitness viral/par rapport au virus sauvage (Welsch and Zeuzem, 2012) Rappels sur le cycle du VHC
    3. 3. Résistances virologiques Quasiespèce: Avantage réplicatif des souches sauvages/résistantes avant traitement
    4. 4. Résistances virologiques Avantage réplicatif des souches sauvages/résistantes avant traitement Le traitement anti-viral élimine les souches sensibles
    5. 5. Résistances virologiques Mais: Sélection des virions résistants car avantage réplicatif des souches résistantes/sauvages sous traitement Avantage réplicatif des souches sauvages/résistantes avant traitement Le traitement anti-viral élimine les souches sensibles
    6. 6. G1L: Impact du polymorphisme ? Impact du polymorphisme: quelques définitions ….
    7. 7. Impact du polymorphisme: quelques définitions ….
    8. 8. Cas Clinique: M. D, 56 ans Histoire du VHC :  Contamination post-transfusionnelle  Genotype 1L  Origine Camerounaise  IL-28B polymorphisme: CT Peg IFN/RBV 2005 Non repondeur
    9. 9. Cas clinique Bilan hépatique:  Albumine: 37 g/L  Bilirubine totale: 22 μmol/L  TP: 75%, INR 1.2  Créatinine: 80 μmol/L  Plaquettes: 120x109/L  Ascite à l’imagerie  Pas d’éncephalopathie hépatique  Score Child-Pugh A 6  MELD 9 Carcinome hépatocellulaire 1 Nodule 3 cm, segm VI-VII Traitement par radio-fréquence en 2012 Cas Clinique: M. D, 56 ans
    10. 10. 2éme traitement Peg IFN/RBV/Tela Peg α2a: 180 μg/w RBV: 1000 mg/d (15mg/Kg) Telaprevr: 750 mg/Tid 0 1 2 3 4 5 6 7 8 W4 W8 W12 Cas Clinique: M. D, 56 ans CV (log UI/ml)
    11. 11. 2éme traitement Peg IFN/RBV/Tela Peg α2a: 180 μg/w RBV: 1000 mg/d (15mg/Kg) Telaprevr: 750 mg/Tid 0 1 2 3 4 5 6 7 8 W4 W8 W12 STOP Cas Clinique: M. D, 56 ans CV (log UI/ml) Mutation R155K
    12. 12. The Forum for Collaborative HIV Research, HCV DRAG Algorithmes de résistance
    13. 13. Cas clinique Aggravation du bilan hépatique:  Albumine: 24 g/L  Bilirubine totale: 27 μmol/L  TP: 58%, INR 1.56  Créatinine: 100 μmol/L  Hb: 10,2 gr/dL  Ascite modérée  Pas d’encéphalopathie hépatique  Score Child-Pugh B7 MELD 14 Indication à TH Cas Clinique: M. D, 56 ans
    14. 14. 2005 Non repondeur Peg IFN/RBV Peg IFN/RBV/Tela 2012 Non repondeur R155K ? Cas Clinique: M. D, 56 ans
    15. 15.  Récidive VHC universelle  Histoire naturelle plus rapide que chez le non - greffé  30% des patient développent une cirrhose 5 ans après TH Forman, Gastroenterology 2002 Risque de récidive après TH
    16. 16. Risque de décompensation après TH M. Berenguer Hepatology. 2000  39 patients  Risque de décompensation à 1 an: 40% 40%
    17. 17. SOF/ RBV? SOF/ SIM? SOF/ DCV? SOF/ LDV? ABB- VIE? Quel traitement ?
    18. 18. Quel traitement ? SOF/ RBV? Osinusi A et al. Jama 2013 Quel traitement ?
    19. 19. Quel traitement ? SOF/ RBV? SOF/ SIM? SOF/ DCV ? SOF/ LDV? ABB- VIE?
    20. 20. Quel traitement ? SOF/ RBV? SOF/ SIM? SOF/ DCV ? SOF/ LDV? ABB- VIE?
    21. 21. Quel traitement ? SOF/ RBV? SOF/ SIM? SOF/ DCV ? SOF/ LDV? ABB- VIE? Pas disponibles en 2013
    22. 22. 2005 Non repondeur Peg IFN/RBV Peg IFN/RBV/Tela SOF/DCV 12 S 2012 Non repondeur R155K Quel traitement ?
    23. 23. 3éme traitement Sofosbuvir Daclatasvir SOF= 400mg/d DCV= 60mg/d S8: 69 UI/ml S12: 30 UI/ml Suivi du traitement CV (log UI/ml) Semaines de TT
    24. 24.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ? Quelle attitude adopter ?
    25. 25. Signification des faibles virémies en EOTSignification des faibles virémies en EOT
    26. 26. Signification des faibles virémies en EOTSignification des faibles virémies en EOT
    27. 27. 0 1 2 3 4 5 6 7 0 4 8 12 16 Réponse rapide (n = 106) [53 %] ARN VHC < 12 IU/ml détecté ou non Fin Tt RVS4 LOD (12 IU/mL) 0 1 2 3 4 5 6 7 0 4 8 12 16Fin Tt RVS4 Réponse précoce (n = 42) [21 %] 0 1 2 3 4 5 6 7 0 4 8 12 16Fin Tt RVS4 Réponse lente (n = 52) [26 %] < 12 UI/ml non détecté : n = 7 < 12 UI/ml détecté : n = 42 >12 UI/ml : n = 5 (14 ; 19 ; 23 ; 30 ; 38 UI/ml)ARN VHC < 12 UI/ml détecté ou non  Ne pas moduler la durée du traitement en fonction de la réponse virologique sous traitement Hézode C, Créteil, EASL 2015, Abs. P0843 Réponse virologique sous traitement et RVS4 La cinétique de CV ne prédit pas la RVS chez les patients traités par SOF+DCV ou SOF+SMV 12S RVS4 93 % (99/106) RVS4 98 % (41/42) RVS4 94 % (49/52)
    28. 28.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ?  Faire un génotypage de résistance ? Quelle attitude adopter ?
    29. 29. -Pas d’indication de tests de résistance -Pas de règles d’arrêt pour IFN-free DAA Recommandations EASL 2015
    30. 30. Cas Clinique: M. D, 56 ans  On effectue un test de résistance à baseline sur les gènes NS5A/NS5B Génotype 1L Gène NS5B: RAS Gène NS5A HCV DRAG, Forum for collaborative research April 2014
    31. 31. 24S LDV/SOF après échec de 8/12S LDV/SOF in GT1 Etude prospective phase II • NS5B variants with resistance to SOF emerged during retreatment in 33% of pts (4/12) with virologic failure – S282T: n = 3 (out of 12) Lawitz E, et al. EASL 2015. Abstract O005 LDV/SOF 90/400 mg QDGT1 pré-traités par LDV/SOF- (N = 41) 24 S 100 80 60 40 20 0 SVR12(%) Tous No Oui 71 68 74 15/ 22 14/ 19 No Oui8S 12S Cirrhose Durée ttt Précedent BL NS5A RAVs 80 46 60 100 24/ 30 5/ 11 11/ 11 18/ 30n/N = 29/ 41 Impact des polymorphismes à baseline ?
    32. 32. Kwo P, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. LP 14 Sofosbuvir + simeprevir : une étude de phase III chez les génotypes 1 non cirrhotiques • Etude de phase III : OPTIMIST 1 J0 S4 S8 S12 S16 S24 S36 SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QDBras 1 (n = 155) RVS12 RVS24 Suivi J0 S4 S8 S12 S32 SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QD Bras 2 (n = 155) RVS12 RVS24 Suivi S20 RVS12 SMV + SOF 12 sem. SMV + SOF 8 sem. 0 20 40 60 80 100 97 (94-100) 112/115 Naïfs 85 (78,1-92,7) 95 (87-100) 77 (64,5-89,3) 88/103 38/40 Prétraités 40/52 Proportion depatients(%)
    33. 33. Kwo P, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. LP 14 Sofosbuvir + simeprevir : une étude de phase III chez les génotypes 1 non cirrhotiques RVS 12 en fonction de la charge virale 0 20 40 60 80 100 97 (92,8-100) 112 116 G1a G1a sans Q80K G1bG1a avec Q80K 79 (71,5-87,1) 96 (88,7-100) 73 (60,1-86,9) 97 (92,5-100) 84 (74-93,2) 97 (91,2-100) 92 (82,7-100) 92 116 44 46 36 49 68 70 56 67 38 39 36 39 0 20 40 60 80 100 Proportion depatients(%) 46 48 54 56 82 107 96 99 Charge virale < 4 000 000 UI/ml Charge virale > 4 000 000 UI/ml 96 (90,7-100) 96 (89,1-100) 97 (93,1-100) 77 (68,2-85,1) RVS 12 en fonction du sous type du génotype 1 Proportion depatients(%)
    34. 34.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ?  Faire un génotypage de résistance ?  Poursuite à 24 semaines de traitement ? Quelle attitude adopter ?
    35. 35.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ?  Faire un génotypage de résistance ?  Poursuite à 24 semaines de traitement ? Option non retenue compte tenu des données disponibles en 2014 Quelle attitude adopter ?
    36. 36.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ?  Faire un génotypage de résistance ?  Poursuite à 24 semaines de traitement ?  Arrêt à S12 et attente S12 post-traitement ? Quelle attitude adopter ?
    37. 37. S12 post TT: 6,55 log Mutation 31M,58P à baseline STOP Attente du point S12 post traitement
    38. 38. Cas Clinique: M. D, 56 ans  On effectue un test de résistance à l’échec sur gènes NS5A/NS5B Génotype 1L Gène NS5B: RAS Gène NS5A HCV DRAG, Forum for collaborative research April 2014
    39. 39. SOF/ RBV? SOF/ SIM? SOF/ DCV ? SOF/ LDV? ABB- VIE? Et maintenant ?
    40. 40. En final.. SOF/ RBV? SOF/ SIM? SOF/ LDV? ABB- VIE? Et maintenant ? SOF/ DCV ?
    41. 41. En final.. SOF/ RBV? SOF/ SIM? SOF/ DCV ? SOF/ LDV? ABB- VIE? Résistance Virologique Et maintenant ?
    42. 42. En final.. SOF/ RBV? SOF/ SIM? SOF/ DCV ? SOF/ LDV? ABB- VIE? Résistance Virologique Résistance Virologique Et maintenant ?
    43. 43. - L’analyse des sous-populations VHC chez les patients traités pas IP suggère que la population résistante aux IP peut retourner aux niveaux pre-traitement dans le temps Sullivan et al, CID 2013 Lenz et al, EASL 2014 Résistance au telaprevir Pour le telaprevir 60-89% des patients n’ont plus de variants résistants détectables après un suivi moyen de 10,6 mois (G1a) Durée des mutations de résistance aux IP TPV: SMP:
    44. 44. Résistance au ledipasvir Dvory-Sobol H et al, EASL 2015 Proportion des patients ayant des variants résistants au cours du temps 76 patients en échec (12 patients avaient des variants résistants avant le début du traitement). Durée des mutations de résistance aux anti-NS5A
    45. 45. Grazoprevir/Elbasvir: patients naïfs
    46. 46. Grazoprevir/Elbasvir/RBV: patients Rechuteurs de DAA Forns X et al. J Hepatol 2015
    47. 47. Grazoprevir/Elbasvir/RBV: patients Rechuteurs de DAA Forns X et al. J Hepatol 2015
    48. 48. Pour ou contre l’utilisation des tests de résistance ?
    49. 49. ? Pour ou contre l’utilisation des tests de résistance ? POUR: -Polymorphismes naturels -Patients en multi-échec -Eligibilité des candidats à des traitements courts ? -Coût +++
    50. 50. ? Pour ou contre l’utilisation des tests de résistance ? POUR: -Polymorphismes naturels -Patients en multi-échec -Eligibilité des candidats à des traitements courts ? -Coût +++ CONTRE: -Taux de RVS  -Nouvelles molécules, puissance et barrière génétique  -Durée de traitement  chez le patient cirrhotique
    51. 51. •Plus d’études nécessaires pour comprendre quelle est la place des tests de résistance dans les stratégies thérapeutiques. •Taux de guérison élevé: pas de génotypage pour TOUS les patients Perspectives et conclusion Take-Home Messages: Place des tests de résistance
    52. 52. •Plus d’études nécessaires pour comprendre quelle est la place des tests de résistance dans les stratégies thérapeutiques. •Taux de guérison élevé: pas de génotypage pour TOUS les patients MAIS: •Possible intérêt de génotyper pour: génotypes particuliers, multi- échecs antérieurs, éligibilité des patients pouvant recevoir des traitements courts ? Perspectives et conclusion Take-Home Messages: Place des tests de résistance

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