Vaccins anti-HPV et risque de maladies
auto-immunes :
étude pharmaco-épidémiologique
Rosemary Dray-Spira
ANSM / Pôle Epidé...
1ANSM
Contexte
 Maladies auto-immunes
 Dysfonctionnement du système immunitaire
 Maladies variées, atteinte d’organes o...
2ANSM
Comité scientifique
 Présidé par Annick Alpérovitch, composé de:
 épidémiologistes
 cliniciens de différentes spé...
3ANSM
 Objectif
 Estimer l’association entre l’exposition aux vaccins anti-HPV et la survenue de
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DCIR PMSI
Prestation
Pharmacie Biologie
MCO PSY
Données individuelles
d’hospitalisation des
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6ANSM
Population d’étude
 Critères d’inclusion
 Jeunes filles
 Agées de 13 ans à 16 ans entre le 01/01/2008 et le 31/12...
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Suivi dans l’étude
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 1er janvier 2008 pour les filles âgées de 13 à 16 ans à cette date
 Ou date ...
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 Maladies auto-immunes étudiées (14):
 Neurologiques: affections démyélinisantes du SNC - don...
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Analyses statistiques
 Modèles de Cox
 Comparaison du risque de survenue d’une MAI entre les jeunes filles
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Caractéristiques de la population (I)
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Non vaccinées au
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Cohorte totale
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Vaccinées au cours
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Nombre de doses de vaccin 2 076 753
Nombre de filles vaccinées au cours du suivi 842 120
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 Globalement
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Résultats principaux (II)
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 Association statistiquement s...
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Résultats principaux (III)
 Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)
 Analyse par fenêtres à risqu...
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Résultats principaux (IV)
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 Association
 De faible magni...
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 Syndrome de Guillain-Barré (SGB)
 Association statistiquement significative entre l’exp...
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 Analyses de sensibilité
Non-exposées Exposées HR aju...
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 Syndrome de Guillain-Barré (SGB)
 Saisonnalité de la vaccination (1ère dose)
 Saisonn...
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Résultats principaux (VII)
 Syndrome de Guillain-Barré (SGB)
 Caractéristiques des séjours hospitaliers avec diag...
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Résultats principaux (VIII)
 Syndrome de Guillain-Barré (SGB)
 Nombre de cas attribuables, sous l’hypothèse d’une...
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Résultats principaux (IX)
 SGB: Mise en perspective avec les données de la littérature
 Taux d’incidence de SGB o...
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Résultats principaux (X)
 SGB: Mise en perspective avec les données de la littérature
 Vaccins anti-HPV et risque...
27ANSM
Conclusion
 Au total, résultats rassurants quant au risque de survenue de
maladies auto-immunes associé à la vacci...
Avertissement
• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).
• La présente intervention s’inscrit d...
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Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

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Intervention du médecin Rosemary Dray Spira, épidémiologiste, chef du pôle épidémiologie des produits, ANSM ors de la 92ème rencontre du Crips Ile-de-France "HPV : où en sommes-nous?"

Publié dans : Santé & Médecine
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Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

  1. 1. Vaccins anti-HPV et risque de maladies auto-immunes : étude pharmaco-épidémiologique Rosemary Dray-Spira ANSM / Pôle Epidémiologie des produits de santé 92èmes Rencontres du CRIPS Ile de France 12 novembre 2015
  2. 2. 1ANSM Contexte  Maladies auto-immunes  Dysfonctionnement du système immunitaire  Maladies variées, atteinte d’organes ou systémiques  Manifestations cliniques hétérogènes  Epidémiologie très variable  Prédisposition génétique + facteurs d’environnement (infections, rayons UV, médicaments, etc)  risque potentiel avec toute vaccination (stimulation du système immunitaire)  Gardasil® et Cervarix® commercialisés depuis 2006 et 2008  Plan de Gestion des Risques européen + Surveillance en France:  Suivi renforcé de pharmacovigilance  Etude pharmaco-épidémiologique (collaboration CNAMTS/ANSM)
  3. 3. 2ANSM Comité scientifique  Présidé par Annick Alpérovitch, composé de:  épidémiologistes  cliniciens de différentes spécialités (immunologie, rhumatologie, médecine interne, neurologie, pédiatrie)  experte référente sur les papillomavirus  Validation des objectifs, de la population de l’étude, des méthodes d’analyse et des résultats de l’étude  Réunions régulières entre Juillet 2014 et Juin 2015
  4. 4. 3ANSM  Objectif  Estimer l’association entre l’exposition aux vaccins anti-HPV et la survenue de maladies auto-immunes (MAI)  Type d’étude  Etude de cohorte observationnelle (exposé/non-exposé)  Source des données = SNIIRAM  DCIR : données individuelles de remboursement de dépenses de santé  PMSI : données individuelles sur les séjours hospitaliers Objectif et design
  5. 5. 5ANSM DCIR PMSI Prestation Pharmacie Biologie MCO PSY Données individuelles d’hospitalisation des établissements publics et privés • Diagnostics (CIM-10) : – principaux – associés significatifs ou reliés • Actes médicaux (CCAM) SSR HADVariable de jointure : Identifiant du patient Données individuelles de remboursements des bénéficiaires des principaux régimes de l’Assurance Maladie • Données socio-démographiques: âge, sexe, CMU-c, zone géographique • Délivrance de médicaments • Consultations médicales • Affections de longue durée (CIM-10) DM SNIIRAM
  6. 6. 6ANSM Population d’étude  Critères d’inclusion  Jeunes filles  Agées de 13 ans à 16 ans entre le 01/01/2008 et le 31/12/2012  Affiliées au régime général de la sécurité sociale  Critères d’exclusion  Remboursement de vaccin anti-HPV avant la date d’inclusion  Antécédents de maladie auto-immune
  7. 7. 7ANSM Suivi dans l’étude  Date d’origine:  1er janvier 2008 pour les filles âgées de 13 à 16 ans à cette date  Ou date du 13ème anniversaire si entre janvier 2008 à décembre 2012  Fin du suivi:  Soit le 31 décembre 2013 (date de fin d’étude)  Soit date de survenue du plus précoce des événements suivants :  diagnostic d’une MAI d’intérêt  changement de régime de sécurité sociale ou période de 24 mois sans consommation de soins  atteinte de l’âge de 17 ans  décès  Exposition: à partir de la première délivrance d’une dose d’un des deux vaccins anti-HPV
  8. 8. 8ANSM Evénements d’intérêt  Maladies auto-immunes étudiées (14):  Neurologiques: affections démyélinisantes du SNC - dont la SEP, Syndrome de Guillain-Barré  Rhumatologiques: lupus, sclérodermies, vascularites, myosites, polyarthrite rhumatoïde / arthrites juvéniles, syndrome de Gougerot- Sjögren  Hématologiques: purpura thrombopénique immunologique  Endocriniennes: diabète du type 1, thyroïdites et pancréatites  Gastro-intestinales: maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), maladie cœliaque  Sources d’identification des MAIs dans le SNIIRAM:  PMSI (diagnostic principal ou relié)  ALD  Initiation d’un traitement spécifique (SEP et DT1)
  9. 9. 9ANSM Analyses statistiques  Modèles de Cox  Comparaison du risque de survenue d’une MAI entre les jeunes filles exposées et les non exposées  Globalement, pour l’ensemble des 14 événements  Séparément pour chacun des événements  Ajustement sur facteurs de confusion potentiels  âge (échelle de temps), année d’inclusion, zone géographique, statut CMU-c, niveau de recours aux soins et autres vaccinations avant l'inclusion et au cours de suivi  Analyses de sensibilité et en sous-groupes:  Différentes fenêtres à risque (0-2 ou 0-3, 2-12 ou 3-12, >12 mois)  Gardasil / Cervarix  Filles n’ayant pas d’autres vaccinations concomitantes (+/- 1 mois)
  10. 10. 10ANSM Résultats
  11. 11. 11ANSM Population d’analyse  Plus de 2,2 millions de jeunes filles incluses  Dont 37% vaccinées contre le HPV (93% Gardasil, 7% Cervarix) Population d’étude N = 2,252,716 Age moyen à l’inclusion: 13,5 ans Non vaccinées N = 1,410,596 (63%) 30,2 mois 4,7 millions N = 2,978 cas de MAI Vaccinées au cours du suivi N = 842,120 (37%) Age moyen à la vaccination: 15 ans 19,8 mois 1,4 million N = 996 cas de MAI Exposition Temps de suivi (en personnes-années, PA) Nombre d’événements Durée moyenne de suivi
  12. 12. 12ANSM Caractéristiques de la population (I) Cohorte totale Non vaccinées au cours du suivi Vaccinées au cours du suivi n % n % n % Zone géographique DOM 90 975 4% 72 080 5% 18 895 2% Ile-De-France 431 475 19% 296 901 21% 134 574 16% Nord-Est 515 964 23% 287 731 20% 228 233 27% Nord-Ouest 432 591 19% 248 102 18% 184 489 22% Sud-Est 522 359 23% 348 064 25% 174 295 21% Sud-Ouest 259 352 12% 157 718 11% 101 634 12% CMUc 479 228 21% 340 186 24% 139 042 17%
  13. 13. 13ANSM Caractéristiques de la population (II) Cohorte totale Non vaccinées au cours du suivi Vaccinées au cours du suivi n % n % n % Recours aux soins avant inclusion Au moins 1 consult. généraliste1 2 012 455 89% 1 219 528 86% 792 927 94% Au moins 1 consult. spécialiste 1 558 306 69% 919 273 65% 639 033 76% Fréquence moyenne de consultations après inclusion ≤ 1,9 par an 751 523 33% 623 900 44% 127 623 15% ]1,9 - 4[ par an 749 376 33% 438 756 31% 310 620 37% ≥4 par an 751 817 33% 347 940 25% 403 877 48% Au moins une hospitalisation au cours de la période d’étude2 483 530 21% 281 738 20% 201 792 24% Autres vaccins avant l'inclusion 1 182 643 52% 710 511 50% 472 132 56% au cours du suivi 900 860 40% 426 657 30% 474 203 56% 1 Médecin géneraliste, pédiatre, gynécologue ou dentiste 2 Au moins une hospitalisation dans la période allant de 15 mois avant l’inclusion jusqu’à 3 mois avant la fin du suivi
  14. 14. 14ANSM Vaccination anti-HPV N % Nombre de doses de vaccin 2 076 753 Nombre de filles vaccinées au cours du suivi 842 120 Nombre de doses par fille vaccinée 1 dose 148 523 18% 2 doses 152561 18% 3 doses 541036 64% Spécialité (1 ère dose) Cervarix 55 545 7% Gardasil 786 575 93% Délai médian en mois (Gardasil) Entre 1ère et 2ème doses 2,3 [1,8-3,4] Entre 2ème et 3ème doses 4,1 [3,4-5,4]
  15. 15. 15ANSM Analyses principales HR (CI 95%) Cas non- exposés Cas exposés
  16. 16. 16ANSM Résultats principaux (I)  Globalement  Absence d’association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin anti-HPV et la survenue de maladies auto-immunes (14 événements pris dans leur ensemble) Non-exposées Exposées Analyse multivariée N Incidence /100 000 PA N Incidence /100 000 PA HR IC 95% p 2 978 66,8 996 71,6 1,06 [0,98 1,15] 0,15  Absence d’association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin anti-HPV et la survenue de 12 des 14 événements d’intérêt
  17. 17. 17ANSM Résultats principaux (II)  Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)  Association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin anti-HPV et la survenue d’une MICI Non-exposées Exposées Analyse multivariée N Incidence /100 000 PA N Incidence /100 000 PA HR IC 95% p 647 16,9 293 21,0 1,18 [1,01 1,38] 0,037
  18. 18. 18ANSM Résultats principaux (III)  Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)  Analyse par fenêtres à risque après vaccination  Censure des 3 mois suivant la vaccination Analyse multivariée Fenêtre d’exposition HR IC inf IC sup P 0-3 mois 1.30 0.94 1.79 0.11 3-12 mois 1.23 0.99 1.52 0.06 12 mois et plus 1.12 0.91 1.38 0.28 Non-exposées Exposées Analyse multivariée N Incidence /100 000 PA N Incidence /100 000 PA HR IC 95% p 647 17,3 250 21,0 1,14 [0,97 1,35] 0,12
  19. 19. 19ANSM Résultats principaux (IV)  Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)  Association  De faible magnitude  Probablement expliquée par  biais de causalité inverse  et/ou hasard  et/ou facteurs confondants résiduels  Pas d’argument dans la littérature internationale en faveur d’un effet de la vaccination HPV (ou de manière générale) sur le risque de MICI  Signal peu plausible
  20. 20. 20ANSM Résultats principaux (V)  Syndrome de Guillain-Barré (SGB)  Association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin anti-HPV et le risque de SGB  Analyse par fenêtres à risque après vaccination Non-exposées Exposées Analyse multivariée N Incidence /100 000 PA N Incidence /100 000 PA HR IC 95% p 21 0,4 19 1,4 3,96 [1,82 8,61] <0.001 Non-exposées Exposées HR ajusté (IC 95%)N Incidence /100 000 PA N Incidence /100 000 PA 0-2 mois 21 0.41 6 1.87 5.35 (2.01-14.27) 3-12 mois 21 0.39 9 1.33 3.94 (1.58-9.78) > 12 mois 21 0.31 4 1.02 2.43 (0.69-8.54)
  21. 21. 21ANSM Résultats principaux (VI)  Syndrome de Guillain-Barré (SGB)  Analyses de sensibilité Non-exposées Exposées HR ajusté (IC 95%)N Incidence /100 000 PA N Incidence /100 000 PA Gardasil 21 0.37 17 1.28 3.78 (1.70-8.41) Cervarix 21 0.37 2 2.89 8.08 (1.69-38.61) Sans vaccin concomitant 21 0.38 17 1.37 3.98 (1.81-8.79) SGB précédé d'infection 7 0.14 8 0.57 4.78 (1.26-18.16) SGB non précédé d'infection 14 0.23 11 0.79 3.59 (1.37-9.39)
  22. 22. 22ANSM Résultats principaux (VI)  Syndrome de Guillain-Barré (SGB)  Saisonnalité de la vaccination (1ère dose)  Saisonnalité du SGB
  23. 23. 23ANSM Résultats principaux (VII)  Syndrome de Guillain-Barré (SGB)  Caractéristiques des séjours hospitaliers avec diagnostic de SGB Total (N=40) Non-exposées (n=21) Exposées (N=19) Durée du séjour, en jours Moyenne (SD) 17.8 (14.3) 16.3 (8.8) 19.5 (11.1) Actes, n (%) Nutrition entérale/parentérale 13 (32.5) 7 (33.3) 6 (31.6) Ventilation mécanique 6 (15.0) 3 (14.3) 3 (15.8) Intubation 5 (12.5) 2 (9.5) 3 (15.8)
  24. 24. 24ANSM Résultats principaux (VIII)  Syndrome de Guillain-Barré (SGB)  Nombre de cas attribuables, sous l’hypothèse d’une relation causale Non-exposées n= 1 410 596 Exposées n= 842 120 Analyse multivariée Fraction étiologique1 Cas attribuables2 P-A N P-A N HR IC inf IC sup pour 842 120 pour 100 000 Analyse principale 4 746 753 21 1 393 228 19 3.96 1.82 8.61 0.75 15 1.8 Fenêtre 0-2 mois 4 746 753 21 320 890 6 5.35 2.01 14.27 0.81 5 0.6 1Fraction étiologique (FE) = (HR-1)/HR 2Cas attribuables = nb cas exposés x FE
  25. 25. 25ANSM Résultats principaux (IX)  SGB: Mise en perspective avec les données de la littérature  Taux d’incidence de SGB observé chez non exposées (0,4/100 000) cohérent avec les données d’incidence rapportées dans la littérature parmi les jeunes filles de la même tranche d’âge  Vaccins autres que anti-HPV et risque de SGB  Cas isolés/séries de cas suite à l’administration de  Vaccins antirabique, antipoliomyélitique oral, rougeole- oreillons-rubéole, tétanique, hépatite B.  Etudes épidémiologiques  Pas de lien documenté pour toutes ces vaccinations, à l’exception de:  Vaccins contre la grippe saisonnière et grippe H1N1 (RR variant de 1,5 à 4,4)
  26. 26. 26ANSM Résultats principaux (X)  SGB: Mise en perspective avec les données de la littérature  Vaccins anti-HPV et risque de SGB  Etudes sur données de notifications spontanées (base VAERS, USA)  Résultats contradictoires  Etudes pharmaco-épidémiologiques  Pas d’association retrouvée  Mais résultats non contradictoires sur le plan statistique car manque de puissance statistique
  27. 27. 27ANSM Conclusion  Au total, résultats rassurants quant au risque de survenue de maladies auto-immunes associé à la vaccination anti-HPV  Probable augmentation de risque de syndrome de Guillain- Barré après vaccination anti-HPV  Mais conséquences limitées compte tenu de la rareté de cette pathologie
  28. 28. Avertissement • Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat). • La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants. • Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable de l’ANSM. Warning • Link of interest: employee of ANSM (State operator). • This speech is made under strict compliance with the independence and impartiality of ANSM as regards other speakers. • Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.

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