Síntesis y evaluación de α-cetotriazoles y α ,β-Dicetotrazoles como inhibidores de Mycobacterium tuberculosis
1. Síntesis y evaluación de α-cetotriazoles y
α ,β-Dicetotrazoles como inhibidores de
Mycobacterium tuberculosis
Muñoz Herrera David
8/Noviembre/2013
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE
MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
QUÍMICA FARMACÉUTICA
2. Introducción
Tuberculosis causada Mycobacterium
tuberculosis (M.tb), causa 8 millones de
infecciones y 2 millones de muertes.
• Estreptomicina.
• Isoniacida (Isonicotinilhidrazina, INH).
• Pirazinamida (PZA).
• Etambutol.
• Rifampicina (RIF)
Mejoras en el tratamiento por combinación.
3. Cepas resistentes a INH y RIF, Resistentes a múltiples
fármacos (MDR).
• Fluoroquinolinas.*
• Etionamida.
• Cicloserina.
Cepas extensamente resistentes a fármacos (XDR)
Derivados de anillos heterociclos c/ actv. Antitubercular.
• Imidazol.
• Furano
• 1H-1,2,4-Triazol
• 1H-1,2,3.Triazol
-No son de corta duración.
-Menos efectivos
-Más tóxicos.
4. • Serie α- cetotriazoles (usando triazoles), potencial
inhibidor de InhA, enzima esencial involucrada en
la síntesis de ác. Micólico. Tienen buena actividad
antitubercular.
• Producto secundario: α,β- cetotriazoles
5. Procedimiento
• QUÍMICA
• Síntesis α,β- cetotriazoles .
A. 2 Pasos consecutivos.
1. α- cetotriazoles, disponibles en 1 paso. Con una protección TMS
(Trimetilsililo), seguida de una cicloadición de Huisgen1,3-dipolar.
2. α,β- cetotriazoles obtenido a partir de α- cetotriazoles, en presencia de
CuI o CuI2 y 2,9-dimetil-1,10-fenantrolina c/acetonitrilo a reflujo.
6. • B. 2 Pasos.
Protección TMS de los iones de trimetilsilio/
cicloadición de Huisgen 1,3-dipolar entre azidas
y los iones desprotegidos/ oxidación del radical
bencilo.
7. • BIOLÓGICA
• Actividad antimicobacterial.
Los compuestos fueron evaluados para
determinar la concentración minima inhibitoira
de la cepa H37RV de M.tb. Para comparar se usó
triclosan y INH.
• Citotoxicidad.
Fue evaluada en 2 líneas celulares humanas
HCT116(Cáncer de colon) y GM637 (Células de
fibroblastos)
8. • Inhibición de crecimiento bacteriano.
En base a las actividades antituberculosas se
seleccionan y se realizan con ellos pruebas
contra cepas de M.tb resistentes a múltiples
fármacos.
14. Tabla 1.3 Pruebas biológicas de dos compuestos de la colección, que poseen
actividad microbicida contra cepas resistentes de M. tuberculosis (Menendez,
C., et al, 2013)
15. Conclusiones
• Compuestos α,β-dicetotriazoles y α-dicetotriazoles
han resultado tener propiedades
antimicrobianas contra M- tuberculosis, en
especial los compuestos estudiados 6b y 9b.
(IC=2.5μM) y no presentaron citotoxicidad bajo
las líneas celulares humanas estudiadas.
16. Bibliografía
• Menendez, C., et al. Synthesis and evaluation of a-
ketotriazoles and a,b-diketotriazoles as inhibitors of
Mycobacterium tuberculosis, Eur. J. Med. Chem. 2013,
69,167-173.