Apostila sinapse unesp

Curso de Fisiologia 2007 Ciclo de Neurofisiologia 37
Departamento de Fisiologia, IB Unesp-Botucatu Profa. Silvia M. Nishida

MECANISMOS DE COMUNICAÇÃO ENTRE OS NEURÔNIOS E DOS
NEURÔNIOS COM OS ÓRGÃOS EFETUADORES

Os neurônios estabelecem comunicações entre si por meio de estruturas denominadas
sinapses nervosas e a comunicação entre neurônios e as células musculares ocorre através
de junção neuromuscular.

As sinapses nervosas podem ser químicas ou elétricas

Sinapse química. Forma de comunicação dos neurônios com outros neurônios ou com as
células efetuadoras por meio de mediadores químicos denominados neurotransmissores
(NT). Os NT são sintetizados pelos próprios neurônios e armazenados dentro de vesículas.
Essas vesículas concentram-se no terminal axônico e quando os impulsos nervosos chegam a
esses terminais os NT são liberados por meio de exocitose. A membrana do terminal que libera
os NT denomina-se membrana pré-sináptica e a imediatamente vizinha, membrana pós-
sinaptica. Entre elas há um espaço em torno de 100-500A chamado fenda sináptica. A
interação dos NT com a membrana pós-sinaptica é realizada por meio de receptores
protéicos altamente específicos. Além dos NT, os neurônios sintetizam mediadores
conhecidos como neuromoduladores cujo efeito é o modular (controlar, regular) a transmissão
sináptica.

Sinapse elétrica. Comunicação nervosa que dispensa mediadores químicos; a
neurotransmissâo é estabelecida através da passagem direta de íons por meio das junções
abertas ou comunicantes (gap junctions). Os canais iônicos ficam acoplados e formas
unidades funcionais denominadas conexinas. A transmissão da informação é muito rápida,
mas oferece quase nenhuma versatilidade quanto ao controle da neurotransmissão. São
particularmente úteis nas vias reflexas rápidas e nas respostas sincrônicas de alguns neurônios
do SNC. Durante a fase de desenvolvimento ontogenético do SN humano os neurônios
possuem ambos os tipos de sinapses, mas depois predominam as neurotransmissões
químicas.


Sinapse química Sinapse elétrica

MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA

Liberação dos NT

Com a chegada do PA no terminal (1),
++
os canais de Ca voltagem
dependentes abrem-se e ocorre a
++
difusão de Ca para o interior do
++
terminal (2). O aumento de Ca
intracelular estimula a exocitose dos
NT para a fenda sináptica (3, 4). Os NT
ligam-se a receptores da membrana
pós-sinaptica (5) e causam mudanças
de permeabilidade iônica. O fluxo
resultante de íons muda o potencial de
membrana pós-sinaptico
transitoriamente, causando uma
resposta pós-sinaptica.
Os NT por outro lado, são inativados
por enzimas específicas (6).

Os NT causam alterações no potencial de membrana

Os NT liberados para a fenda difundem-se até a membrana pós-sináptica e ligam-se,
reversivelmente, às moléculas receptoras. Essas moléculas são de natureza protéica e se
ligam especificamente ao seu mediador químico promovendo eventos elétricos. Conforme o
tipo de NT, a interação causa uma mudança na condutância iônica da membrana pós-sináptica
e um fluxo resultante de íons que pode levar à uma despolarização (entrada de cátions) ou
hiperpolarizaçâo (saída de cátions ou entrada de anions). Essas respostas elétricas da
membrana pós-sináptica são chamadas de potenciais pós-sinápticos e propagam-se
passivamente a distâncias bem curtas. O intervalo de tempo que corresponde a liberação do
NT até o inicio do potencial sináptico (em torno de 0,5ms) chama-se retardo sináptico. Esse
retardo pode variar conforme o tipo de receptor sináptico ativado.

A freqüência dos impulsos nervosos determina a quantidade de NT liberados

Em cada vesícula sináptica há centenas de moléculas de NT. Quando o impulso de um
único PA chegar ao terminal, um certo número de vesículas é esvaziado. Se a freqüência dos
PA aumentar, proporcionalmente, mais vesículas são liberadas, pois o aumento da atividade
++
nervosa no terminal manterá os canais de Ca abertos por mais tempo. Por outro lado, se a


freqüência dos PA se mantiver alta por muito tempo, poderá ocorrer falta de vesículas e a
neurotransmissâo poderá falhar até que o estoque de NT seja reposto.

A neurotransmissâo química é quântica

A unidade elementar da neurotransmissão química é o efeito causado pelos NT
contidos em uma vesícula. Como cada vesícula contém a mesma quantidade de NT, a
resposta pós-sinaptica é quântica, ou seja, a amplitude do potencial pós-sinaptico será sempre
o múltiplo da resposta causada por uma única vesícula.

Como desativar a neurotransmissão?

Os NT (ou os neuromoduladores) exocitados não podem permanecer ligados aos
receptores permanentemente. O sistema de recepção precisa voltar rapidamente ao seu
estado de repouso, prontificando-se para receber novas mensagens. Há três maneiras de
inativar os mediadores químicos: a) difusão lateral; b) degradação enzimática e c) recaptação
pela membrana pré-sináptica via proteínas especificas de transporte (com consumo de ATP) e
assistida pelos astrócitos. A acetilcolina é o único NT que não sofre recaptação.

Os neurônios possuem dois tipos de NT

Se o NT causar despolarização
na membrana pós-sináptica, o
NT e a sinapse são chamados
de excitatórios. Mas, se
causarem hiperpolarização são
chamados de inibitórios. Há
vários tipos de NT excitatórios e
inibitórios.

O potencial pós-sináptico
despolarizante é denominado
potencial pós-sináptico
excitatório (PEPS) e o
hiperpolarizante, potencial pós-
sináptico inibitório (PIPS). Os
PEPS e PIPS são, portanto,
alterações localizadas no
potencial de membrana
causadas por aberturas de
canais iônicos dependentes de
NT.

A figura ilustra o efeito do NT
excitatório causando uma
corrente de despolarização na
membrana pós-sináptica (influxo
de Na+) e de NT inibitórios,
causando uma corrente de
-
hiperpolarização (influxo de Cl ).

Os PEPs e os PIPs são
respostas elétricas de baixa
voltagem e as respectivas
amplitudes dependem da
quantidade de NT. Os
potenciais pós-sinápticos são
eventos elétricos causados pela


abertura de canais iônicos NT dependentes cuja amplitude é baixa mas variável. Já os PA são
eventos elétricos do tipo tudo-ou-nada (amplitude e duração constantes) causados pela
abertura de canais iônicos (Na e K) voltagem dependentes.

OS NT agem sobre dois tipos de receptores pós-sinápticos

Receptores ionotrópicos: possuem sítios de recepção para os NT localizados em um
canal iônico com comporta. Quando o NT se liga ao sítio receptor ocorre uma mudança de
conformação espacial resultando na abertura (ou fechamento) de poro iônico.

Receptores metabotrópicos: são moléculas que possuem sítios para os NT, mas que
não são canais iônicos. A formação do complexo NT-receptor inicia reações bioquímicas que
culmina com a abertura indireta dos canais iônicos. Nesse caso o receptor pós-sinaptico ativa
uma proteína reguladora chamada proteína G que por sua vez, aciona uma outra proteína
chamada efetuadora que efetivamente, poderá mudar a conformação de um canal iônico ou
então, ativar uma enzima chave que modifica o metabolismo do neurônio pós-sinaptico. Esses
tipos de receptores ativam uma reação em cascata e usam um segundo mensageiro (o
primeiro é NT).
Assim, nas sinapses em que os NT agem diretamente sobre receptores ionotrópicos, a
neurotransmissâo é bastante rápida e nas sinapses mediadas por receptores metabotrópicos a
comunicação é mais demorada.

À esquerda, receptor ionotrópico. Á direita, receptor metabotrópico, mostrando dois sistema da proteína G: ação direta e via 2o
mensageiro

A proteína G é uma molécula que fica ancorada na membrana citoplasmática e possui
três subunidades (α, β e δ). Quando ela está em repouso, a unidade α está ligada a uma
molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor, a proteína G troca a molécula de GDP
pelo GTP e a subunidade α desliza-se pela membrana até encontrar uma molécula efetora.
Por exemplo, quando a acetilcolina liberada pelos terminais nervosos se liga ao seu
receptor nas fibras musculares cardíacas, a subunidade α age abrindo os canais de K e a sua
saída e causa PIPS. A hiperpolarização torna a fibra cardíaca menos excitável e como
conseqüência, ocorre a redução na freqüência de batimento do coração. Outro NT, o GABA
possui receptores metabotrópicos no SNC que agem de maneira semelhante, causando PIPS
também pela abertura de canais de K.

Proteína G e o sistema da adenilciclase

A proteína G pode não só atuar diretamente sobre o canal iônico como também
estimular a geração de 2º mensageiros e acionar outras proteínas efetuadoras intracelulares.
A adenilciclase é uma das enzimas-chaves que uma vez ativada pela proteína G produz um 2º
mensageiro conhecido como cAMP. Conforme a célula-alvo, encontraremos subtipos de
proteínas G (Gs, Gi e Go).

O NT Noradrenalina, por exemplo, quando se liga ao receptor do tipo β, ativa o sítio
Gs da proteína G. A subunidade β ativa a enzima-chave adenilciclase (AC) que a partir do
o
ATP produzirá o 2 mensageiro, o cAMP. O cAMP tem a função de ativar uma enzima quinase


++
A (PKA) cuja função é a de fosforilar canais de Ca . A entrada de cátions torna a membrana
pós-sináptica mais fácil de ser excitada.
Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina é um tipo α2 que tem efeito
antagônico, ou seja, a inibe a AC. A inibição da enzima deixará de produzir cAMP e como
+
conseqüência os canais de K que estavam abertos, se fecham.

Podemos concluir que um mesmo NT pode ter receptores diferentes e conforme a
sinapse, apresentar efeitos antagônicos.

Coração Vasos

Proteína G e o sistema da fosfolipase C

Outros receptores metabotrópicos ativam outra enzima chave: a fosfolipase C (PLC)
que como a adenilciclase flutua na membrana. A PLC age na membrana fosfolipídica
quebrando o inositol fosfolipídio em dois componentes: IP3 (hidrossolúvel) e DAG
(lipossolúvel). O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) enquanto o IP3 difunde-se para o
++ ++
citosol e abre canais de Ca dos reservatórios do retículo endoplasmático. A presença de Ca
intracelular altera o metabolismo do neurônio pós-sinaptico assim com a condutância iônica,
mudando a excitabilidade celular. Este é um dos mecanismos de ação da serotonina.

As células possuem mecanismos para reverter estes efeitos, graças a enzimas que
defosforilam as moléculas fosfatadas pelas quinases. São as fosfatases. O efeito sobre os
canais iônicos desses NT metabotrópicos dependerá do balanço entre as reações de
fosforilação e de defosforilação.

Que vantagens há em usar 2º mensageiros?


A vantagem é que intracelularmente
são produzidos muitos mediadores, isto é,
amplificação do sinal inicial: os receptores
ionotrópicos possuem uma relação de 1 NT:
1 canal iônico. No sistema acoplado à
proteína G a relação é de 1NT: muitos
canais.
Além disso, possui um efeito mais
prolongado e os 2º mensageiros podem
enviar sinais para dentro da célula.
O fato de os receptores
metabotrópicos demorarem mais tempo para
modificar a excitabilidade do neurônio ou,
então, por agirem modificando o
metabolismo, torna os mediadores químicos
que agem nesses receptores agentes
moduladores da neurotransmissâo.

MECANISMOS DE INTEGRAÇÃO ELEMENTAR DOS SINAIS NEURAIS

Os PEPS e PIPS são computados algebricamente na membrana pós-sinaptica por
somação

Os potenciais pós-sinápticos gerados com a chegada dos NT propagam-se
passivamente até a zona de gatilho. Se o PA será gerado ou não, isso dependerá do evento
elétrico:
a) se a despolarização atingir um valor crítico (ou limiar) será gerado um PA
b) se a despolarização ultrapassar o potencial critico então mais de um PA será gerado
c) se a despolarização atingir valores menores do que o crítico ou se houver hiperpolarização,
não haverá qualquer PA

Somação espacial e temporal
Na superfície da membrana
dos dendritos e dos corpos celulares
há receptores para NT excitatórios e
inibitórios. Isso quer dizer que o
neurônio pós-sinaptico gera PEPS e
PIPS conforme a sinapse que está
em atividade. Então, como o
neurônio realiza a análise dos sinais
aferentes? Ele realiza uma análise
combinatória de potenciais pós-
sinápticos denominada somação que
pode ser de duas maneiras:

Somação Espacial: somação de
potenciais pós-sinápticos causados
por diferentes neurônios pré-
sinapticos.
Somação Temporal: somação de


potenciais pós-sinápticos em rápida sucessão deflagrados pelo mesmo neurônio pré-sináptico.

Os potenciais pós-sinápticos têm a propriedade de se somarem algebricamente
modificando a sua intensidade. Assim a somação de três PEPS causados por neurônios
distintos ou pelo mesmo neurônio aumenta as chances do potencial de membrana pós-
sinaptico atingir o valor limiar. Enquanto os potenciais pós-sinapticos gerados nos dendritos e
corpo celular são graduáveis em termos de intensidade, os PA, ao contrário, possuem duração
e amplitude fixas. Isso que dizer que nos axônios, a decodificação de intensidade é feita pela
modulação na freqüência dos PA. Esses comportamentos elétricos mediante os tipos de NT
deixam bem claro que as sinapses químicas funcionam como processadores binários de sinais
(despolarização/hipoepolarizaçao) e que na freqüência dos PA está codificada a mensagem
resultante da análise. Por isso, um neurônio ao receber os sinais de vários neurônios distintos
pode integrá-los por meio de somação e gerar (ou não) uma determinada freqüência de PA
como resposta.

Potenciais de placa das junções neuro-musculares

Os motoneurônios são os elementos periféricos do SN motor somático cujos corpos
celulares estão localizados na substância cinzenta da medula ou nos núcleos motores dos
nervos cranianos. Seus axônios são mielinizados e conduzem os impulsos nervosos em alta
velocidade. Os terminais axonicos fazem sinapse com uma região especializada do sarcolema
chamada placa motora. A acetilcolina (Ach) é o NT responsável pela estimulação das fibras
musculares e a sua liberação para a fenda sináptica ocorre como nas sinapses nervosas. A
Ach causa um potencial pós-sináptico excitatório chamado potencial de placa. Como fora da
placa motora há canais de Na e K voltagem dependentes, o potencial de placa causará PA ao
longo do sarcolema que por sua vez causará a contração da fibra muscular.

Os potenciais pós-sinapticos das sinapses nervosas e das junções neuro-musculares
operam com níveis diferentes de segurança

Nas junções neuromusculares, os potenciais de placa são excitatórios e devem ser à
prova de falhas: a cada PA do motoneurônio, o terminal axônico deve liberar uma quantidade
suficiente de vesículas (em torno de 200) capaz de produzir um potencial de placa suficiente
para as fibras musculares se contraírem.
Já nas sinapses nervosas a neurotransmissâo opera de maneira diferente: a
quantidade de NT liberada pelas vesículas devido a um único PA não será suficiente para
causar um PA no neurônio pós-sináptico: na verdade será necessária a somação espacial e/ou
temporal de vários PEPS. Assim, as sinapses nervosas estão sempre em condições de
processar previamente os sinais nervosos antes de produzir os sinais (PA) em seus axônios.

Propriedades das comunicações neurais

1) Facilitação. Quando o neurônio estimula o outro com uma freqüência elevada durante um
certo intervalo de tempo, a membrana pós-sináptica passa a responder com maior amplitude a
cada estímulo isolado. Em outras palavras, ela fica mais fácil de ser despolarizada até o seu
limiar (torna-se mais excitável).
2) Fadiga sináptica. Se os estímulos de alta freqüência se prolongarem, a membrana pós-
sinaptica apresenta fadiga, resultando na suspensão temporária da transmissão nervosa,
devido ao esgotamento do NT e à inativação dos receptores pós-sinapticos.
3) Potenciação pós-tetânica. É uma forma de facilitação sináptica mais prolongada. Logo
após a fadiga sináptica, a membrana pós-sinaptica se torna excessivamente sensível à
++
estimulação. Supõe-se que o acúmulo de Ca dentro dos terminais pré-sinápticos facilite a
liberação dos NT.


4) Potenciação em longo prazo (LTP). A potenciação pós-tetânica decai dentro de poucos
minutos, mas em algumas sinapses centrais (como no hipocampo) o processo é mantido por
longo tempo e parece estar associada à base da aprendizagem e memória.

5) Condução unidirecional. A condução dos impulsos nervosos através das sinapses se dá
apenas unidirecionalmente, dos botões terminais para a membrana pós-sinaptica, nunca em
sentido contrário, garantido o fluxo unidirecional das informações. Uma exceção é a ação de do
neurotransmissor, NO que age do neurônio pós-sináptico para a o pré-sináptico.

Um neurônio pode regular a excitabilidade de outro neurônio por meio de neurônios
inibitórios

Os PIPS causam redução na
excitabilidade da membrana pós-sinaptica,
pois o potencial de membrana se afasta do
potencial limiar. A função do neurônio
inibitório é justamente tornar o neurônio pós-
sinaptico incapaz de deflagar um PA ou
reduzir a freqüência dos PA.
Na figura ao lado, observamos que o
neurônio possui dois tipos de sinapses: um
excitatório e outro inibitório. Suponha que
apenas o neurônio excitatório esteja em
atividade (figura de cima). O eletrodo
colocado no dendrito acusa um PEPS e no
soma observamos a propagação eletrotônica
da despolarização. Já na figura de baixo,
entra em ação a sinapse inibitória. Repare
que o soma já não manifesta qualquer
resposta excitatória, indicando a total
incapacidade de gerar PA. A grande maioria dos canais iônicos dependentes de NT inibitórios
-
é permeável aos íons Cl . No SNC o principal NT inibitório é o GABA.

Neurônio Neurônio
Excitatório Inibitório

Dendritos e Corpo Celular: local
de integração dos potenciais pós
sinápticos de baixa voltagem e
graduados

PEPS Zona de Gatilho: conforme o resultado da somação
algébrica dos potenciais pós-sinapticos haverá ou não
Zona de PIPS geração dos PA. A freqüência dos PA será determinada
Gatilho pela amplitude do PEPS.
do PA

PEPS


CIRCUITOS NEURAIS: UM SISTEMA LÓGICO DE PROCESSAMENTO DE
SINAIS ELÉTRICOS
A relação dos NT excitatórios e inibitórios com suas respectivas famílias de receptores
sugerem uma ampla flexibilidade no processo de análise e processamento da informação
nervosa. Agora veremos que os arranjos arquitetônicos dos circuitos nervosos também
propiciam sistemas de controle da informação.
No SNC, as sinapses mais comuns são do tipo axo-somática ou axo-dendrítica. Há,
porém, mais raramente, a ocorrência de sinapses axo-axônicas, dendro-dendríticas,
somato-somáticas, somato-dendríticas e somato-axônicas.

Apesar de incomum, o circuito nervoso mais simples possível seria o de um neurônio
sensitivo e um neurônio motor, cujo estímulo no primeiro provocaria uma resposta no segundo.
Entende-se por circuito neural o arranjo sináptico entre mais de dois neurônios. Um arco
reflexo é um circuito que pode ter no mínimo um neurônio sensorial, um neurônio motor e o
órgão efetuador. Neste caso, este circuito é denominado arco reflexo monossináptico, pois
envolve uma única sinapse entre o neurônio sensorial e o neurônio motor. Mas o mais comum
é encontrar circuitos polissinápticos, com a participação de não só um único interneurônio,
mas vários que ficam interpostos entre os neurônios sensoriais e os motoneurônios.
Em vários circuitos, os contatos sinápticos são estáveis e precisos com alto grau de
reconhecimento celular, mas em outros, ocorrem rearranjos dramáticos e não raro, são
eliminados. Ao longo do desenvolvimento, os circuitos são passiveis de serem modificados com
o uso.
Os circuitos neurais podem ser cadeias de neurônios abertas ou fechadas.

Tipos de circuitos abertos

Circuito convergente: arranjo
no qual vários neurônios convergem
para um único neurônio. Repare que
este neurônio constitui uma via final
comum de vários impulsos nervosos
que podem chegar de diferentes regiões
do SNC. Nos circuitos divergentes os
neurônios estão arranjados de tal modo
que uma célula pode redistribuir a
informação para vários neurônios
situados em diferentes locais do sistema
nervoso.

Tipos de circuitos fechados

Circuitos neuronais como vemos na figura ao
lado, propiciam a recorrência ou reverberação do
impulso nervoso, auto-reforçando a propagação do
impulso excitatório na cadeia. Denominamos este tipo de
circuito de feedback positivo ou facilitatório. Assim, a
informação é reverberada por um certo tempo que
depende do número e tipos de associação dos
componentes da cadeia.
Entretanto, a presença de um neurônio inibitório neste
tipo de circuito, ao contrário, autocontrola o nível de
excitabilidade da própria cadeia: quanto maior o nível de
excitação, maior vai ser o de inibição e o circuito é
denominado de feedback negativo inibitório.


Circuito inibitório lateral

No caso do arranjo de duas cadeias
paralelas de neurônios excitatórios, uma
poderá influenciar a outra através de um
neurônio inibitório lateral. Este circuito é
conhecido como inibição lateral.
Se houver um outro neurônio inibitório
influenciando o neurônio inibitório do circuito
anterior, o primeiro inibiria o efeito inibitório do
segundo, liberando o circuito excitatório. Neste
caso temos um circuito desinibitório.

Baseado numa forma binária de
processamento de sinal (excitação/inibição) e
infinitas possibilidades arquitetônicas na
organização dos circuitos neurais um
processamento nervoso progressivamente
cada vez mais complexo é possível. Em outras
palavras, quanto maior o numero de neurônios
em um circuito maior será o grau de
complexidade no processamento da
informação.

Zona de descarga e Orla Sublimiar

Veja o circuito neuronal ao lado: suponha a estimulação
A B apenas do neurônio A. Este é eficaz para causar PA no neurônio 1
mas só consegue causar PEPS sublimiares nos neurônios 2, 3 e 4.
O mesmo acontece com a estimulação do neurônio B. Se ambos,
A e B forem estimulados simultaneamente, além dos neurônios 1 e
5, a somação espacial facilitará os neurônios 2, 3 e 4 que também
serão disparados. Denomina-se zona de descarga, o conjunto de
neurônios que dispara em resposta ao estimulo limiar, no caso
corresponde aos neurônios 1 e 5; já os neurônios 2, 3 e 4
1 2 3 4 5 corresponde à orla sublimiar.

Células marcapasso

No sistema nervoso, existem células que manifestam atividade elétrica espontânea.
Uns descarregam-se ritmicamente e outros ao acaso. As células nervosas que regulam o ciclo
respiratório possuem tais propriedades.


NEUROTRANSMISSORES E NEUROMODULADORES
Um NT tem como características típicas:
1. ser sintetizado pelos neurônios pré-sinápticos;
2. ser armazenado dentro de vesículas e armazenados nos terminais axonicos;
3. ser exocitado para a fenda sináptica com a chegada do PA;
4. possuir receptores pós-sinápticos cuja ativação causa potenciais pós-sináptico (excitatórios
ou inibitórios);
5. uma vez purificado, mimetizar os mesmos efeitos fisiológicos.

Geralmente, um neurônio
produz apenas um tipo de NT,
excitatório ou inibitório. Não
raro, entretanto, ele pode
sintetizar e secretar dois tipos
de mediadores químicos: um
NT e outro neuromodulador.
Esse último tem a função de
regular o nível de excitabilidade
da membrana pós-sinaptica.

Os NTs são sintetizados no
próprio terminal, mas os
neuromoduladores peptídicos
são fabricados no corpo celular
e armazenados em grânulos
secretores que são
transportados até o terminal. A
ação dos neuromoduladores não é tipicamente a de causar potenciais de ação, mas de
controlar ou regular o grau de excitabilidade da membrana pós-sinaptica, facilitando ou
dificultando a deflagração dos PA nas zonas de gatilho.
Já vimos que os NT são inativados eficazmente pela combinação de vários mecanismos:
a) difusão: os NT difundem-se para fora da sinapse.
b) inativação química por enzimas específicas presentes na sinapse.
c) captação pré-sináptica.
d) recaptação pelas células gliais (astrócitos).

CLASSES DE NEUROTRANSMISSORES E OS MECANISMOS DE AÇÃO

Vimos que os NT apresentam dois tipos de efeitos na membrana pós-sináptica: os
excitatórios que causam despolarização e os inibitórios, hiperpolarizaçâo. Tanto um efeito
quanto outro pode ser causado não só por um tipo exclusivo de NT, mas por vários tipos
diferentes. Além disso, um mesmo NT possui não só um tipo de receptor pós-sináptico, mas
vários subtipos. Todas essas características da neurotransmissâo química conferem às
sinapses nervosas, uma enorme diversidade e plasticidade.

Biossíntese dos Neurotransmissores

Os NT são dos seguintes tipos químicos: aminoácidos, aminas, purinas, peptídeos e
gases (Veja a lista de alguns NT na tabela).


! "
# $

% &' % " $!
% ! %

Os NT são sintetizados a partir dos sistemas enzimáticos presentes nos terminais
axônicos ou no corpo celular. Os aminoácidos, por exemplo, são sintetizados em todas as
células a partir da glicose ou de proteínas decompostas. A única exceção é o GABA que é
sintetizado a partir do glutamato por determinados neurônios. As aminas são todas
sintetizadas no terminal sendo que a acetilcolina é sintetizada a partir da colina; a serotonina, a
partir do triptofano e as catecolaminas (dopamina, adrenalina e noradrenalina), a partir da
tirosina. Conhecer os passos da síntese dos NT é especialmente importante já que muitas
doenças neurológicas e psiquiátricas estão associadas com falhas na síntese de NT. Por
exemplo, os distúrbios na síntese de serotonina e noradrenalina causam quadros de depressão
profunda.
É interessante observar que muitas outras células sintetizam essas substâncias que
chamamos de NT; mas os neurônios são especialistas em armazenar e concentrar tais
substâncias ou os seus percussores dentro de vesículas. Os neuromoduladores peptídicos são
todos sintetizados no reticulo endoplasmático rugoso e armazenados em granulos secretores.

Princípios de Neurofarmacologia
Nosso organismo está exposto a várias
substâncias tóxicas: venenos de origem animal ou
vegetal metais pesados (mercúrio, chumbo e
cromo) e a um monte de drogas sintéticas
(fármacos).
Várias substâncias são neurotóxicas e afetam
especificamente a neurotransmissâo. O
conhecimento básico de alguns princípios de
neurofarmacologia nos serão muito úteis.
As substâncias exógenas que se ligam
especificamente a um determinado receptor
mimetizando fielmente os efeitos do NT natural são
conhecidos como agonistas. Quando o contrário
acontece, isto é quando o efeito natural é
bloqueado, chamamos essas drogas de
antagonistas.
Já vimos que um mesmo NT pode ter muitos subtipos de receptores pós-sinapticos.
Por exemplo, a ACh possui dois subtipos: os receptores nicotínicos e os muscarínicos. Os
receptores nicotínicos são ionotrópicos, são estimulados somente pela nicotina e estão
presentes somente nas placas motoras das fibras musculares esqueléticas; já os receptores
muscarínicos são metabotrópicos, são estimulados exclusivamente pela muscarina e estão
restritos às fibras musculares lisas e cardíacas. Além da ação das drogas agonistas, esses
receptores possuem também antagonistas específicos: o curare bloqueia apenas os
receptores nicotínicos e a atropina, os receptores muscarinicos. Essas propriedades não
deixam dúvidas de que os receptores colinérgicos são farmacológica e molecularmente
diferentes. Isso pode tornar a compreensão da neurotransmissâo um pouco mais complicada,
mas, por outro lado, quer dizer que se torna possível fabricar medicamentos bastante
específicos que agem ou coração ou nas fibras musculares esqueléticas.


A tabela abaixo resume alguns subtipos de receptores e os respectivos NT:
Neurotransmissor Receptor Agonistas Antagonistas

Ach Muscarínico Muscarina Atropina
Nicotínico Nicotina Curare
Noradrenalina Receptor α Fenilefrina Fenoxibenzoamina
Receptor β Isoproterenol Propanolol
Glutamato AMPA AMPA CNQX
NMDA NMDA AP5
GABA GABAA Muscimol Bicuculina
GABAB Baclofen Faclofen

ACETILCOLINA
A Ach é um NT clássico e o primeiro a
ser descoberto. Atua como mediador de várias
Acetil Colina sinapses nervosas centrais e periféricas.
CoA
Os neurônios colinérgicos possuem a
AC enzima-chave a acetilcolina transferase que
Transportador transfere um grupo acetil do acetil-CoA à colina.
de ACh
O neurônio também sintetiza a enzima
acetilcolinesterase (AchE) que é secretada para
Transportador a fenda sináptica e degrada o NT em colina e
de colina
ácido acético. A colina é recaptada e reutilizada
para síntese de novos NT.
Venenos como o gás dos nervos e os
inseticidas organofosforados inibem a ação da
AchE. Esse efeito leva a uma exacerbação da
atividade parassimpática e da atividade
colinérgica sobre a musculatura esquelética.
Colina + Acetato
AChE

Receptor
pós-
sinaptico

ACETILCOLINA Receptores nicotínicos Receptores muscarinicos
Tipo Ionotrópico Metabotrópico
+
Mecanismo de ação Abrem canais de Na Via proteína G; abrindo canais de K .
Subtipos M1, M2, M3, M4 e M5
Agonistas Nicotina Muscarina
Antagonistas Curare Atropina
Distribuição Placa motora; SNC SNA parassimpático

CATECOLAMINAS OU AMINAS BIOGÊNICAS

O aminoácido tirosina é o precursor de três NTs que possuem o grupo catecol:
noradrenalina, adrenalina e dopamina conhecidas como catecolaminas. Sofrem recaptação
na membrana pré-sináptica e são enzimaticamente degradadas pela MAO
(monoaminooxidades) no terminal pré-sináptico. Muitas drogas interferem com a sua
recaptação prolongando a presença do NT na fenda como a anfetamina e a cocaína.


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SEROTONINA
Não é uma catecolamina, pois é uma
amina sem o grupo catecol. É sintetizada a partir
do aminoácido essencial triptofano.
Os neurônios serotonérgicos centrais
parecem estar envolvidos na regulação da
temperatura, percepção sensorial, na indução do
sono e na regulação dos níveis de humor.
Como as catecolaminas são recaptadas
pela membrana pré-sináptica e degradadas pela
MAO.
Drogas que atuam bloqueando a sua
recaptação como fluoxetina (Prozac) são
utilizados nos tratamentos antidepressivos.

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AMINOÁCIDOS (glutamato, aspartato, gaba, glicina)

Glutamato e Aspartato


Mais da metade dos neurônios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e Aspartato (Asp),
principais NT excitatórios do SNC sendo que o Glu responde por 75% da atividade
despolarizante. Os receptores para o Glu são do tipo:

O Glu possui quatro tipos de receptores, sendo três deles ionotrópicos:
AMPA: canal iônico para cátions (Na) produzindo despolarização rápida
Kainato: parecido com o AMPA
NMDA: canais para dois cátions (Na e Ca) produzindo despolarização lenta e persistente.

Os receptores do tipo NMDA são bastante complexos.
O Glu liga-se a receptores NMDA, mas precisa de outro NT
chamado Glicina para abrir o canal. Mesmo aberto, o
++
interior do canal está obstruído por íons Mg o que impede
++
a entrada de Ca . Como o canal AMPA é mais rápido, a
entrada de cations por essa via despolariza a membrana
++
repelindo os íons Mg dos canais NMDA. Finalmente,
+ ++
torna-se possível a entrada de Na e de Ca . Em outras
palavras, a ação despolarizante que o Glutamato depende
de uma despolarização previa e de dois NT.
++
O Ca desempenha importante papel como 2º
mensageiro.

GLUTAMATO Receptores NMDA Receptores Ñ-NMDA Receptores Kainato
Tipo ionotrópico (rápido) ionotrópico (lento) Metabotrópico
Mecanismo de ação Abrem canais de Ca, Na e K Abrem canais de Na e K ?
Agonistas NMDA AMPA KAINATO
Antagonistas AP5 CNQX ?


GABA, GLICINA

O ácido γ-aminobutírico (GABA) é um
aminoácido que não entra na síntese de proteínas
e só está presente nos neurônios gabaégicos. É o
principal NT inibitório do SNC. Os receptores são
de dois subtipos:
-
GABAA: Ionotópicos que abrem canais de Cl e
hiperpolarizam a membrana.
GABAB Metabotópicos que estão acoplados a
proteína G e aumentam a condutância para os
+
íons K , hiperpolarizando a membrana.

As drogas conhecidas como tranqüilizantes
benzodiazepínicos (ansiolíticos) estimulam estes
receptores, aumentando o nível de inibição do
SNC e são utilizadas nos tratamentos da
ansiedade e da convulsão.
Já os barbituricos têm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligação; são tão potentes que
são utilizados como anestésicos gerais.
-
A Glicina é um NT inibitório que aumenta a condutância para o Cl na membrana pós-
sináptica dos neurônios espinhais. A sua presença é essencial para que os receptores NMDA
funcionem.
A bactéria Clostridium entra no organismo por lesões de pele tais como cortes,
arranhaduras, mordidas de animais e causa o tétano. A bactéria possui toxinas que agem
competitivamente sobre os receptores de glicina, removendo a sua ação inibidora sobre os
neurônios motores do tronco encefálico e da medula espinhal. São os sintomas: rigidez
muscular em todo o corpo, principalmente no pescoço, dificuldade para abrir a boca (trismo) e
engolir, riso sardônico produzido por espasmos dos músculos da face. A contratura muscular
pode atingir os músculos respiratórios.
A estricnina é um veneno alcalóide de sementes de Strichnos nux vomica que
antagonizam os efeitos da Gli, causando convulsão e morte.

Outros mediadores da neurotransmissâo
ATP
Em adição às aminas e aminoácidos, outras moléculas menores podem servir como
mensageiros. Entre eles está o ATP, molécula chave do metabolismo: ele está concentrado em
muitas sinapses do SNC e do SNP e é liberado na fenda dependente de cálcio. Parece abrir
canais catiônicos na membrana pós-sinaptica

Peptídeos Neuroativos
Também conhecidos como neuropeptídeos, são sintetizados e liberados em baixa
quantidade. Foram identificados ao menos 25 que atuam modulando atividades nervosas. A
ação neuromoduladora consiste em influenciar uma neurotransmissâo clássica, alterando pré-
sinapticamente a quantidade de NT liberada em resposta a um potencial de ação ou pós-
sinapticamente, alterando a sua resposta a um NT. Geralmente os neuropeptídeos são co-
liberados juntamente com os NT clássicos, mas em vesículas separadas (vesículas
secretoras).
Substância P: um polipeptídio que se encontra em quantidade apreciável no intestino, e
participa como importante mediador de reflexos gastrointestinais. É também sintetizado por
neurônios aferentes primários influenciando a sensibilidade dolorosa.


Peptídeos Opióides: os seus receptores são estimulados por substancias opióides como a
morfina. A encefalina é encontrada nos terminais nervosos do trato gastrintestinal e modulam
a sensibilidades dolorosa, agindo sobre os canais de Ca++ voltagem-dependentes. Há pelo
menos 5 subtipos de receptores opiáceos: γ, µ, κ, σ, ε e µ que diferem entre si quanto às
propriedades farmacológicas e distribuição.

Oxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO): ambos são moléculas gasosas pequenas e
que são sintetizadas enzimas especificas presentes em alguns neurônios. A síntese desses
gases geralmente nas sinapses excitatórias, especialmente mediadas pelo glutamato, através
de receptores do tipo NMDA. Como são voláteis não são armazenados em vesículas e se
difundem facialmente. Essas moléculas agem pós e pré-sinapticamente; neste ultimo caso, age
facilitando a neurotransmissâo por retro-alimentaçâo positiva.

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Animações com mecanismos de ação de várias drogas que agem no SN realizado pela
Unifesp. Alem desse, visite os outros sites sugeridos na homepage da disciplina.

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