Kronik böbrek yetmezliğinde kemik metabolizması bozuklukları

1. RENAL
OSTEODİSTROFİ
Prof Dr Dilek Gogas Yavuz
Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi
Endokrinoloji ve Metabolizma B.D.

2. Terminoloji
 Renal osteodistrofi : kronik böbrek
yetmezliğinde izlenen tüm kemik patolojilerini
kapsar
 Kronik Böbrek Yetmezliği- Mineral ve Kemik
Metabolizması Bozuklukları (CKD-MBD):Klinik
biyokimyasal ve radyolojik anomalilerin tümü
 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone
Disorder (CKD-MBD).

3. RENAL OSTEODİSTROFİNİN BİLEŞENLERİ
Kronik Böbrek Yetmezliği- Mineral Ve Kemik Metabolizması Bozuklukları
Kemik döngü, Vasküler ,
Kalsiyum, mineralizasyo
Fosfor,PTH , n,volüm,
yumuşak
vitamin D büyüme doku
metabolizma anomalileri
anomalileri kemik gücü
anomalileri
Moe et al Kidney International June 2006

4. KBY- Kemik ve Mineral Metabolizması
Bozuklukları
Laboratuar Vasküler-yumuşak
Tip Kemik hastalığı
Anomalileri doku kalsifikasyonu
L + - -
LB + + -
LC + - +
LBC + + +
L = laboratuar anomalileri (Ca,P, PTH, ALP,Vit D)
B = kemik hastalığı ( kemik döngüsü,mineralizasyon, hacim, lineer büyüme)
C = Vasküler-yumuşak doku kalsifikasyonu
Kidney International June 2006

5. Böbrek Yetmezliğinin Evreleri
transplant
diyaliz
Evre 4 Evre5
Evre 2 Evre 3 Böbre
Evre 1 Ciddi
Hafif GFR Orta GFR k
GFR
yetmezliği
130 90 60 30 15
Glomerül filtrasyon hızı (ml/dk)

6. Diyaliz hastalarında mortalite riski
 17.5% Mineral metabolizma anomalileri
(P> 5.0 mg/dl, Ca> 10mg/dl,iPTH > 600
pg/ml)
 11.3% Anemi (Hgb < 11 g/dl)
 5.1% Yetersiz diyaliz
Block et al JASN 2004

7. KBY - Anormal Mineral Metabolizması Prevalansı
Levin et al. Kidney İnt, 2007,31-30

8. KBY: Serum kalsiyum ve PTH düzeyleri
mortalite ile ilişkilidir
KBY: kronik böbrek yetmezliği

9. Renal kemik hastalığının tipleri
 Yüksek döngülü (osteitis fibrosa)
 Sekonder Hiperparatiroidi
 Düşük döngülü
 Adinamik kemik hastalığı - Osteomalazi
 Karışık osteodistrofi
 Amiloid kemik hastalığı
 Osteoporoz
 Post-menopausal
 Post-transplant

10. Son Dönem Böbrek Yetmezliğinde Kemik Hastalığı Sıklıklar

11. Renal Osteodistrofi : Yıllar İçindeki İzlemi
Karışık lezyon
Osteotitis fibroza
Adinamik
Kemik
hastalığı
Osteomalazi

12. Yüksek döngülü kemik hastalığı
 PTH yüksekliğine bağlı
 Döngü artışı (osteoklast ve osteoblast
sayısında artış ve uygunsuz mineralizasyon)
 Kemik ağrıları ve kırık
 Günümüzde tedavi ile şiddetli semptomlar
izlenmiyor

13. Yüksek döngülü kemik hastalığı: patogenez
Hipokalsemi P
Kalsitriol Kalsitriol
Kalsitriol resistansı Kalsitirol direnci
P hiperplazisi İskelet dienci
Fosfat
retansiyonu Paratiroid
anormal hipokalsemi
fonksiyonu
Renal Hiperparatiroidi
kitle
Kalsitriol Kemik direnci
P
P
PTH duyarsızlığı
Renal kitle
kalsitriol
FGF 23 üremik toksinler
PTH inhibitörleri

14. Adinamik kemik hastalığı
 Düşük osteoblastik aktivite ve kemik yapım
hızı
 Görülme sıklığı:
Hemodiyaliz : %40
periton diyaliz i: %50
 Osteomalazi bulunabilir
 Aliminyum içeren fosfat bağlayıcıları ve
vitamin D analoglarının kullanımı risk
faktörüdür

15. Adinamik kemik hastalığı ile ilişkili faktörler
PTH fragmanları
iyi P kontrolü
diyabet Osteoprotegerin
İleri yaş Üremik toksinler
AL+Fe sitokinler
Relatif Azalmış kemik malnutrisyon
hipoparatiroidi Yapım hızı
Vitamin D Tx AL+Fe
Ya
VDR sCa PTH-R ş
polimorfizmi
CAPD Kalsiyum alımı Vitamin D Tx
Kalsiyum içeren P bağlayıcılar
Diyalizat kalsiyumu

16. Renal Osteodistrofi-PTH düzeyleri
kalsiyum, Vitamin D
Düşük döngü PTH Yüksek döngü
<150 pg/mL 150-300 pg/mL >300-400 pg/mL
Adinamik Normal kemik hafif Osteitis
oluşumu fibrosa
Osteomalazi
Karışık lezyonlar
Sherrard DJ, et al. Kidney Int. 1993;43:436-442.
Wang M, et al. Am J Kidney Dis. 1995;26:836-844.

17. Renal Osteodistrofi : Klinik Semptom ve Bulgular
• Asemptomatik
• Ağrı
• Proksimal Kas Güçsüzlüğü
• Eklemlerde Sertlik
• Spontan Tendon Ruptürü
• Eklem Dispozisyonları
• Kırık

18. Son dönem böbrek yetmezliğinde
kalça kırığı riski X 17 artmıştır
1.1
1.0
0.9
Kırıksız yaşam
0.8
PTH (pg/dL)
0.7
501+
196-500
0.6 66-195
<65
0.5
0 20 40 60 80 100 120 140
Zaman(ay)

19. İskelet dışı kalsifikasyonlar
• Vasküler kalsifikasyonlar
• Cilt kalsifikasyonları
• Kalsemik üremik arteriopati (kalsifilaksis)
Vasküler kalsifikasyon : Aktif, düzenlenebilen,
iskelet mineralizasyonuna benzer bir süreçtir.

20. Vasküler kalsifikasyonların
patogenezi Anormal kemik yapılanması
Kemik tmponama kapasitesi nde azalma Ca x P
Üremi
Vaskuler düz kas
hücresi Hiperfosfatemi
Aşırı Kalsiyum
Artmış Ca x P
•Cbfa-1
•BMP-2
Matrix birikimi
Osteoblast benzeri •Fetuin-A
hücre •Matrix Gla Protein Damar kalsifikasyonu

21. Vasküler kalsifikasyon mortalite ile ilişkilidir
1.00
Kalsifikasyon skoru : 0
Kalsifikasyon skoru : 1
Yaşam olasılığı
0.75
Kalsifikasyon skoru : 2
0.50
Kalsifikasyon skoru : 3
0.25
Kalsifikasyon skoru: 4
0.00
0 20 40 60 80
Süre (ay)
(x2 = 42.66, P < 0.0001)
Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.

22. Kalsiflaksis –Kalsemik Üremik Arteriopati
 Son dönem böbrek
yetmezliğinde görülür
(Diyaliz)
 Diyaliz vakalarının
% 1-4 ünde izlenir
 Kalsiyum birikimi : Cilt ,
yumuşak doku, subkutan
doku,arter,kapiller,venül
 İyileşmeyen ülser,
gangren

23. Metastatik kalsifikasyonlar
 59 y kadın ,15 yıldır
diyaliz
 Tüm vucut kemik
görüntülemesi: Kalsiyum
tutulumu (siyah alanlar)
 Miyokard
 göğüsler
 Alt ekstremite yumuşak
dokular
 Bilek, kollar yumuşak doku
Kok M et al. Clin Nucl Med. 2003;28:144-145.

24. Renal Osteodistrofi Ayırıcı tanı: kemik Bx
Altın standart : Kemik biyopsisi undekalsifiye
kemik dokusunun histokimyasal değerlendirmesi
Yüksek döngü Düşük döngü
Normal döngü
Evre 5 KBY de Kemik biyopsi
endikasyonları
• Minimal travma –spontan kırık
• iPTH 100-500 pg/ml- açıklanamayan
hiperkalsemi
• Şiddetli kemik ağrısı
• Açıklanamayan ALP yüksekliği
• Şüpheli Aluminyum hastalığı

25. Renal Osteodistrofi Ayırıcı tanı: biyokimya
• Yüksek döngülü kemik hastalığı :
PTH x6
Kemik spesifik alkalen fosfataz
• Adinamik kemik hastalığı : PTH < 150 pg/ml
• Osteoporoz ve osteomalazi:
diğer hastalıklar ekarte edildikten sonra
Kemik dansitometresi : kemik dansitesi- kırık ilişkisi yoktur

26. Sekonder hiperparatiroidide
periostal resorpsiyon ve arterial kalsifikasyon
Paratiroidektomi öncesi Paratiroidektomi sonrası

27. Periartiküler kalsifikasyon Vasküler kalsifikasyon

28. Renal osteodistrofi Tedavi hedefleri
 Kısa dönem
• PTH hedef değerler içinde tutmak
• Paratiroid gland hiperplazisini önlemek
• Serum fosfor düzeylerini normal sınırda tutmak
• Serum kalsiyum düzeylerini normal sınırda tutmak
• Kemik fonksiyonlarını normal tutmak
 Uzun dönem
• Renal osteodistrofi riskini azaltmak
• Kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmak
Cunningham J. Kidney Int. 1999;56(suppl 73):S59-S64.
Goodman WG. Kidney Int. 2001;59:1187-1201.

29. KBY de kemik metabolizması
tedavi hedef değerleri
KBY KBY KBY
evre 3 Evre 4 evre 5
(diyaliz)
P
2.7 - 4.6 2.7 - 4.6 3.5 - 5.5
(mg/dL)
8.4 - 9.5
Ca
“Normal” “Normal” Hiperkalsemi >10.2
(mg/dL)
Intakt
150 - 300
PTH 35 - 70 70 - 110
(pg/mL)

30. KBY-sekonder hiperparatiroidi ve
hiperfosfatemi tedavisi
 Diyette fosfor kısıtlaması
 Kalsiyum ve kalsiyum
bağlayıcılar
 kalsitriol/ vitamin D analogları
 Kalsimimetikler
 paratiroidektomi

31. Fosfat bağlayıcılar
 Kalsiyum içeren
Kalsiyum karbonat ,kalsiyum asetat
 Aliminyum içeren –aluminyum hidroksit
sistemik emilim, nörolojik,kemik,hematolojik
toksisite
 Sevelamer ( kalsiyum alımı ile birlikte)
 Lanthanum karbonat

32. Kalsitriol & Vitamin D
Analogları
Hedef: Sekonder hiperparatiroidiyi önlemek ,PTH düzeyini kontrol
etmek
KBY de Aktif D vitamini ve analog kullanımının tek endikasyonu
sekonder hiperparatiroidi tedavisidir
Klasik PTH Vitami
supresyonu nD
• Calcitriol
Direk
• Alfacalcidol metabolik
RAS
supresyon
İmmün
modülasyo
etki
• Paricalcitol u n
• Doxercalciferol
• Falecalcitriol Miyokard
etkleri
Vasküler
düz kas
KB
• 22- etkileri
oxacalcitriol Sağkalı KBY
m progresyo
kazancı nu

33. Hemodiyaliz vakalarında Vitamin D düzeyleri ve mortalite
Aktif vitamin D tedavisi tedavisiz
10 * 10 * * *
nedenlererbağlı
mortalite –odds
KVS mortalite
8 8
odds ratio
ratio
Tüm
6 6
* *
4 4
2 2 R
0 0
<10 10-30 >30 <10 10-30 >30
25-hidroksi vitamin D (ng/mL)
25-hidroksi vitamin D (ng/mL)
10 10
nedenlererbağlı
mortalite –odds
KVS mortalite
8 8
odds ratio
*
ratio
Tüm
6 * 6
*
4 4
2 R 2 R
0 0
<5 6-13 >13 <5 6-13 >13
1,25-dihidroksi vitamin D (pg/mL) 1,25-dihidroksi vitamin D (pg/mL)
J Am Soc Nephrol 18: 875–885, 2007

34. KBY de D vitamini eksikliği
25 OHD düzeyleri 30 ng/ml üzerinde olacak şekilde replase edilmelidir
Serum 25 OHD < 20 ng/ml
ise
• yükleme dozu : 50 000 IU /hafta – 8 hafta
• İdame dozu : 1500-2000 IU/gün
Serum 25 OHD: 20-30 ng/ml ise
• Yükleme yapılmadan idama doz ile başlanabilir
Tedavinin 3. ayında D vit ve kalsiyum düzeyi ölçülmeli
25 OH D düzeyi <30 ng/ml ise:malabsorbiyon ,ted avi uyumsuzluğu araştırılmalı dır
D vitamini eksiklik riski olanlarda idame devamlı olmaldır
Am J Nephrol 24: 503–510,2004
TEMD Metebolik Kemik Hastalıkları Tanı Ve Tedavi Kılavuzu 2012

37. KBY Evrelerine Göre
• Beslenmede P
Kısıtlaması Renal Osteodistrofi
• Kalsiyum
• P bağlayıcılar Tedavi Seçimi
KBY evre 3
iPTH 35-75 pg/ml • Aktif Vit D/
Ca: normal Vit D analogları
P :normal
KBY evre 4
iPTH: 70-110 pg/ml • Kalsimimetik
• Kalsiyum alımı kısıtlma
Ca: normal • paratirodektomi
P :normal
KBY evre 5
iPTH :150-300 pg/ml
Ca: normal
P :3.5-5.5 mg/dl

38. Tedavide dikkat edilmesi gereken durumlar
 D vitamini kulllanılmamalıdır:
 iPTH <150 pg/mL
 Serum kalsiyum >10.2 mg/dL
 Serum fosfor >6.0 mg/dL
 Kalsiyum içeren P bağlayıcılar
kullanılmamalıdır:
 Serum kalsiyum >10.2 mg/dL
 iPTH <150 pg/mL
 Elemental kalsiyum alımı < 1,500 mg
olmalıdır
National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.

39. KBY- osteoporoz tedavisi
 Kırıklar KBY evre 1-3 sıktır
Bu evrelerde KMD dayalı olarak osteoporoz
tanısı konulabilir
PTH yüksekliği ,intermittan hiperfosfateminin kemik gücünde kırık
oluşturabilecek seviyede olmadığı gözlemsel çalışmalar ile
gösterilmiştir
 KBY evre 4-5 KMD ölçümleri veya kırık
varlığı ile osteoporoz tanısı konulmaz.
Kemik biyopsisi gereklidir

40. KBY- osteoporoz tedavisi
 KBY evre 1-3
Bu evrelerde farmakolojik tedavi böbrek fonksiyonları
normal olanlar ile benzerdir
Kr < 2 mg/dl
Bisfofonatların etkinliği gösterilmiştir
Kr klirensi >30 ml/dk
GFR< 15 ml/dk alendronat ve riserdonatın kırk riskini azalttığı gösterilmiştir
GFR < 50 ml/dk , tersiyer hiperparatirodi, D vit eksikliği ve premenapozal kadınl
kullanılması önerilmez
Teriparatide :
GFR >30 ml/dk kullanılabilir
Hiperkalsemi ve PTH yüksekliğinde kontrendikedir
Denosumab: GFR <15 ml/dk 3 yıl kullanım etkinliği gösterilmiştir

41. Özet
 KBY renal osteodistrofi varlığı mortalite nedenidir.
 D vitamini eksiklği sıktır ve seru 25OHD seviyesi 30 ng/dl olacak
şekilde tedavi edilmelidir.
 KMD ölçümü KBY evre 1-3 te osteoporoz tanısı için
kulanılabilir.
 Evre 4-5 KBY de kemik hastalığının tanısında kemik biyopsisi
gereklidir
 D vitamini analogları adinamik kemik hastalığında
kullanılmamalıdır.
 Bisfosfonatlar KBY evr 1-3 te kullanılabilir

42. Teşekkür ederim
Dilek Gogas