CANCER
DE LA SOUS GLOTTE
Plan Du Cours:Plan Du Cours:
I-INTRODUCTION
II-RAPPEL
anatomique
EMBRYLOGIQUE
histologique
III-EPIDEMIOLOGIE
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des cordes vocales et de la face inte...
Embryologie :Embryologie :
1_l’intestin cephalique antérieur:forme sur sa face
antérieure une gouttière dont la partie ci...
Rappel anatomique:Rappel anatomique:
Anatomiquement cet étage répond à la
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Les 3 étages du larynxLes 3 étages du larynx
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Histologique:Histologique:
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Epidemiologie:Epidemiologie:
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Etude clinique:Etude clinique:
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Symptomes:
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La perte de la mobilité laryngée :
Signe majeur de malignité, la perte de la
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Examen clinique:Examen clinique:
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nasofibroscopie laryngée
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L'endoscopie est indispensable au bilan des
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 La laryngoscopie directe au tube rigide permet de préciser
l’aspect macroscopique et le bilan d’extension locale précis ...
Imageries:Imageries:
Les radiographies du cou de prfil et les tomographies sont désuets.
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Le scanner est actuell...
Extension à distance!
Radiographie pulmonaire ,systématique,
éventuellement complétée par un scanner
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Le diagnostic positif:
Le diagnostic repose sur l’examen laryngé
avec la visualisation de la tumeur.
Intérêt de la TDM ...
Diagnostic différentiel des tumeurs de l’étage sous-
glottique
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2. Les angiomes
Les angiomes sous-glottiques se rencontrent
fréquemment chez le nourrisson. Cette affection
atteint le pl...
Classification internationale:Classification internationale:
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celle de l’Union t...
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• N0 : pas de signe d’atteinte des ganglions lymphatiques
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• M0 : pas de signe de métastase à distance
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Regroupement par ...
Evolution et modalités d’extension:Evolution et modalités d’extension:
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 Les points de résistances
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epiglottique
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hyoidienne
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TRAITEMENT:TRAITEMENT:
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-éviter les récidives .
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La pince de musaux saisit le
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Le traitement des cancers de la sous glotte
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La multiplicité des formes cliniques ne
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Radiothérapie:
Indication de radiothérapie dans le cancer de
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L’indication d’une radiothérapie exclusive ...
L’avenir du laryngectomiséL’avenir du laryngectomisé
La chirurgie totale est mutilante par la création
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Conclusion:Conclusion:
Cancer sous-glottique est très rare. Son
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 La chimiothérapie
 Afin d'éviter la chirurgie mutilante et d'améliorer la survie des patients,
diverses stratégies de c...
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Cancer de la sous-glotte

  1. 1. CANCER DE LA SOUS GLOTTE
  2. 2. Plan Du Cours:Plan Du Cours: I-INTRODUCTION II-RAPPEL anatomique EMBRYLOGIQUE histologique III-EPIDEMIOLOGIE IV-ANATOMOPATHOLOGIE V-ETUDE CLINIQUE TDD cancer de la sous glotte examen clinique examen complémentaire VI-DIAGNOSTIC POSITIF VII-DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL VIII-CLASSIFICATION 1X-EVOLUTION ET modalités d’extension X-TRAITEMENT X1-CONCLUSION
  3. 3. Introduction: les cancers de l’étage sous-glottique sont ceux de la face inférieure des cordes vocales et de la face interne du cartilage cricoïde. La gravité de cette localisation est due au drainage lymphatique, qui se fait vers les chaînes récurrentielles et médiastinales supérieure. Leur symptomatologie est tardive, se manifestant par une dyspnée progressive avec une toux. Cette localisation impose une laryngectomie totale.
  4. 4. Embryologie :Embryologie : 1_l’intestin cephalique antérieur:forme sur sa face antérieure une gouttière dont la partie circulaire constitue le tube laryngé.  2_l’appareil hyo-thyroidien:provient du système brachial -le 2e arc donne les petites cornes de l’os hyoide et le ligt stylo- hyoidien -le 3e arc est à l’origine de la grande corne de l’os hyoide et de la grande corne du cartilage thyroide -le 4e arc donne naissance aux lames du cartilage thyroide . 3_ le cartilage cricoïde est considéré comme anneau trachéal différencié. il a comme origine pour certains auteurs le 5e arc brachial;de même pour les arténoides.
  5. 5. Rappel anatomique:Rappel anatomique: Anatomiquement cet étage répond à la face inférieure des cordes vocales et à la faces interne du cricoide, entrant en rapport en avant avec la membrane cricothyroidienne.
  6. 6. Les 3 étages du larynxLes 3 étages du larynx
  7. 7. L'étage sous-glottique situé sous les cordes vocales, correspond latéralement au bord inférieur du conus élasticus et au pourtour du cartilage cricoïde, recouvert de la muqueuse. Il se prolonge par la trachée. Cet espace a la forme d'une voûte gothique ouverte à son sommet selon une ligne antéro-postérieure, correspondant à l'espace glottique.
  8. 8. Cet étage répond : En dh et en haut au muscle cricoary- -tenoide latéral et au fx inf du muscle thyro- Arytenoidien En bas bordé par la mb crico thyroidienne en Avant et la surface int du cricoide lateral La muqueuse à ce niveau est facilement Distendue par l’œdème ce qui explique la Fréquence des laryngites sous glottiques chez L’enfant.
  9. 9. Les collecteurs lymphatiques deLes collecteurs lymphatiques de l’étage sous glottique :l’étage sous glottique : Il faut insister sur le faite de l’automisation quasi complète des réseaux sus et sous glottique entre lesquels il n’existe aucune communication endo- laryngée.la glotte constitue la barrière entre ces deux réseaux et elle est pratiquement dépourvue de lymphatiques. L’absence quasi complète de métastase ganglionnaire à partir d’un cancer striquetement limité a la glotte justifie l’abstention thérapeutique de principe sur les aires ganglionnaires dans cette localisation.
  10. 10.  Le réseau capillaire est peu dense et plus fin que la région sus-glottique.il forme d’après rouvière des mailles allongées de haut en bas et de dedans en dehors. Ces mailles deviennent peu à peu transversales au niveau de la trachée.  Les collecteurs lymphatiques proprement dits sont au nombre de trois :  _le pèdicule antérieur est formé de 3 à 6 troncs qui traversent la membrane cricothyroidienne et rejoignent la chaine jugulaire interne entre le tronc thyro-linguo-facial et l’omo-hyoidien.ils peuvent s’arrêter dans les ganglions inter- crico-thyroidiens antérieurs (ou ganglion de poirier) et se rendent ensuite soit dans les ganglions jugulaires , soit dans les ganglions pré-trachéaux.  _les pédicules postéro-latéraux sont formés de 3 à 4 troncs qui traversent la membrane crico-trachéale et se dirigent vers les chaines récurrentielles.
  11. 11. Histologique:Histologique: La muqueuse endolaryngo-trachéale sous tendu par une membrane élastique est constituée essentiellement d'un épithélium cylindrique stratifié cilié, de type respiratoire, susceptible de métaplasie épidermoïde provoquée. Le chorion contient de nombreuses glandes muqueuses à effet lubrifiant, essentiellement dans la région des ventricules et de la sous- Glotte.
  12. 12. Epidemiologie:Epidemiologie:  Cliniquement la notion de cancer sous-glottique se limite aux cancers développés à la face interne du cricoïde dans sa partie inférieure latéralement , et dans la région sous commissurale antérieure en avant. Elle exclut par conséquent les cancers de la face inférieure de la corde vocale dont la limite est masquée par le changement d’obliquité de la paroi. Ceci explique la faible fréquence des cancers de la sous glotte proprement dite qui ne représentent que 3% des cancers laryngés. , la distinction entre cancer sous-glottique vrai et glotto-sous-glottique est souvent sujette à discussion, les limites de la sous –glotte vraie variant avec les auteurs. Ainsi, le taux de survie est probablement majoré du fait de l’inclusion dans la sous-glotte des cancers de la face inférieure de la corde vocale.(survie à 5 ans de 53% sur la moyenne des études faites)  Les rapports rapportés par vermund 36%de survie à 5 ans par radiothérapie et 42% par chirurgie.
  13. 13. Le cancer du larynx représente environ 7.5% des causes de mortalité par cancer chez l’homme entre 40 et 59 ans . Il survient dans 95 % des cas chez l’homme entre 45 et 70 ans. Facteurs de risque: Le tabac est le principal facteur prédisposant lié à des agents carcinogènes complets (benzopyrène) , des agents irritatifs (goudron, particule), un effet thermique direct et chimique (Ph de la fumée). Le rôle de l’alcool est également important . D’autres facteurs sont soupçonnés : amiante , acide sulfurique . Des antécédents de radiothérapie cervicale antérieure peuvent être également un facteur favorisant . Des états précancéreux correspondent à certaines laryngites chroniques : laryngite oedémateuse, pseumyxoedémateuse , papillomatose, kératosiques(erythoplates et leucoplasies) .
  14. 14. ANATOMOPATHOLOGIE: les carcinomes épidermoïdes est la forme la plus fréquente (dans 95%des cas) plus ou moins différentiés et plus ou moins matures. Ces carcinomes peuvent se présenter sous différentes formes:bourgeonnantes;infiltrantes;ulcérées. Le carcinome in situ est un carcinome épidermoÏde authentique, le diagnostic ne peut être porté que si la membrane est intact. Les autres tumeurs malignes sont plus rares : _le carcinome verruqueux . _le carcinome à cellule fusiforme _les carcinomes indifférentiés; _les cylindromes; _les adenocarcinomes; _les tumeurs muco-épidermoïdes.
  15. 15. Etude clinique:Etude clinique: TDD: carcinome épidermoïde de la sous-glotte débutant dans la zone située au-dessous des cordes vocales la tumeur peut rester asymptomatique si sont volume est faible. Ces cancers sont souvent découverts à un stade avancé car leurs symptômes sont beaucoup plus vagues.
  16. 16. Symptomes: Ils peuvent comprendre un mal de gorge, toux, des difficultés à avaler ou des difficultés à respirer, des otalgies reflexes . On peut aussi remarquer une grosseur du cou. Il peut s’agir d’un ganglion (adénopathie) car le système lymphatique est l'une des voies d’extension de la maladie. La dyspnée : reste le symptôme le plus fréquent une fois que le volume de la tumeur réduit la filière aérienne. Une dysphonie :peut apparaître si la tumeur entrave la mobilité aryténoïdienne ou si elle gène l’arrivée de l’air sur la partie muqueuse des cordes vocales.
  17. 17. La perte de la mobilité laryngée : Signe majeur de malignité, la perte de la mobilité laryngée dans le contexte d’une tumeur peut être en rapport avec : -Une infiltration musculaire, nerveuse ou articulaire signant la malignité du processus, -Un phénomène de masse limitant l’amplitude des mouvements. -Elle correspond à un signe de gravité dans la mesure où elle va conduire à une majoration de la gène fonctionnelle, notamment respiratoire.
  18. 18. Examen clinique:Examen clinique: Recherche d’autres localisations néoplasiques endocavitaires ou des signes de dysplasie de la sphèren ORL (cavité buccale, oropharynx). On note fréquemment une altération de l’état dentaire qui imposera des avulsions en vue d’une irradiation éventuelle. La palpation cervicale s’avère indispensable à la recherche d’adénopathies témoignant de l’envahissement locorégional: On apprécie le côté, le nombre , la dimension et le degré de fixité des adénopathies éventuelles.
  19. 19. L’examen laryngé: La laryngoscopie au miroir demeure à la base de tout examen : _elle donne une première indication sur la tumeur et son extension . C’est en laryngoscopie indirecte que s’étudie la mobilité laryngée. _elle reste cependant nettement insuffisante pour évaluer l’atteinte de certaines structures. Optique rigide à 90° ou épipharyngoscopie représente un examan indirect de qualité du larynx
  20. 20. nasofibroscopie laryngée Examen complémentaire de la LI L'endoscopie est indispensable au bilan des cancers du larynx comme toute autre localisation des VADS. Ses objectifs sont de préciser l'extension locale de la tumeur , de faire la biopsie et d'examiner l'ensemble de la muqueuse des VADS à la recherche d'une autre localisation synchrone (association dans 15% des cas). Seule elle est insuffisante dans l’évaluation de l’extention locorégionale car certaines structures et zones lui échappent et en aucun cas ne suffit à poser une indication opératoire
  21. 21.  La laryngoscopie directe au tube rigide permet de préciser l’aspect macroscopique et le bilan d’extension locale précis de la tumeur. La biopsie est toujours nécessaire car il est impératif d’affirmer ou d’éliminer un cancer.  Elle demande une attention particulière en cas de suspicion de tumeur d’origine vasculaire (pince aspirante et coagulante à disposition).  Cette larygoscopie directe s’intègre le plus souvent dans le cadre d’une panendoscopie comprenant une oesophagoscopie et une broncoscopie des premiers segments bronchiques. L’ensemble de ses éléments sont consignés sur un schéma daté indiquant : _la localisation tumorale _l’extension tumorale _la mobilité de chaque corde vocale _la présence d’adénopathies
  22. 22. Imageries:Imageries: Les radiographies du cou de prfil et les tomographies sont désuets. TDM et IRM Le scanner est actuellement l'examen le plus couramment pratiqué pour évaluer l’extension initiale de ces cancers de déterminer les limites profondes de la lésion en apportant des arguments étiologiques et précisant les possibilités thérapeutiques. Le scanner spiralé et la technique des multibarrettes permettent d’effectuer des coupes fines et des reconstructions dans différents plans de l’espace.  La pratique d’un scanner dans ce contexte nécessite une connaissance parfaite à la fois: •du protocole. •des données endoscopiques . •de l'anatomie locorégionale. •des voies d'extension privilégiées en fonction de la localisation initiale. IRM ne présente que peu d’avantage par rapport au scanner, qui reste L’examen de référence
  23. 23. Extension à distance! Radiographie pulmonaire ,systématique, éventuellement complétée par un scanner thoracique en cas de doute. Fibroscopie bronchique ,dont la préoccupation est de mettre en évidence d’un cancer associé sur un terrain d’intoxication mixte. Echographie ,hépatique devrait être systématique pour de grosses lésions et/ou de volumineuses adénopathies. Fibroscopie digestive ,si une oesophagoscopie eu tube rigide n’a pas été possibles la fibroscopie digestive souple est l’altérnative .
  24. 24. Le diagnostic positif: Le diagnostic repose sur l’examen laryngé avec la visualisation de la tumeur. Intérêt de la TDM et IRM pour pouvoir mettre en évidence l’envahissement de certaines structures; il n’en demeure pas moins que ces techniques ne permettent pas d’apprécier les tumeurs superficielles, souvent même de les discerner , l’endoscopie restant alors l’examen de base.
  25. 25. Diagnostic différentiel des tumeurs de l’étage sous- glottique 1. Les chondromes Ce sont des tumeurs cartilagineuses qui prennent le plus souvent leur origine au niveau du cricoïde (partie postérieure), beaucoup plus rarement du cartilage thyroïde. Elles atteignent l’homme dans 2/3 des cas après soixante ans. La différence entre le sarcome simple et le chondrosarcome est très difficile même sur le plan histologique, alors que le chondrosarcome de grade I ou très différencié récidive fréquemment sur place et donne parfois des métastases pulmonaires. Son aspect est celui d’une tumeur sous-muqueuse dure à la palpation, rétrécissant la lumière laryngée. La palpation de la région cervicale permet de sentir une déformation du cricoïde très dure, mobile à la déglutition.
  26. 26. 2. Les angiomes Les angiomes sous-glottiques se rencontrent fréquemment chez le nourrisson. Cette affection atteint le plus souvent les filles et est associée dans près de la moitié des cas à des angiomes cutanés. Il siège essentiellement dans la partie postérolatérale du larynx. Il est marqué par une involution spontanée qui amène à une guérison vers l’âge de 12 à 18 mois. Son traitement sera pour cette raison le moins agressif possible : corticothérapie et si besoin, rétraction au Laser. Les tumeurs glandulaires sont exceptionnelles dans cette topographie. Tuberculose Granulome charnu post intubation (atcd)
  27. 27. Classification internationale:Classification internationale: Laclassificationactuellement en cours est celle de l’Union ternationale contre le cancer (UICC),version2002. Il est à noter que l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) a quelque peu adapté cette classification en individualisant pour les stades IV les formes résécables et les formes non résécables.
  28. 28.  ClassificationT:  T1 : tumeur limitée à la sous-glotte.  T2 : tumeur étendue au plan glottique avec mobilité normale Ou diminuée.  T3 : tumeur limitée au larynx avec fixation glottique.  T4a : tumeur envahissant à travers le cartilage thyroïde ou Cricoïde et/ou envahissant des structures extralaryngées: Trachée , tissus mous du cou(incluant la musculature profonde/extrinsèque de la langue,génioglosse,hyoglosse, Palatoglosse et styloglosse),les muscles sous-hyoïdiens,la Glande thyroïde,l’œsophage.  T4b : tumeur envahissant l’espace prévertébral, les structures Médiastinales ou atteignant la carotide interne.
  29. 29. ClassificationN: • N0 : pas de signe d’atteinte des ganglions lymphatiques régionaux. • N1 : métastase dans un seul ganglion lymphatique homola- téral ≤3 cm dans son plus grand diamètre. • N2 : métastase unique dans un seul ganglion lymphatique homolatéral>3cm et ≤ 6 cm dans son plus grand diamètre Ou métastases ganglionnaires homolatérales multiples tou- tes ≤6 cm.  • N2a : métastase dans un seul ganglion lymphatique > 3 cm mais ≤ 6 cm.  • N2b : métastases homolatérales multiples toutes ≤ 6 cm.  • N2c : métastases bilatérales ou controlatérales ≤ 6 cm. • N3 : métastase dans un ganglion lymphatique > 6 cm dans Son plus grand diamètre.  Les ganglions médians sont considérés comme homolatéraux.
  30. 30. ClassificationM: • M0 : pas de signe de métastase à distance • M1 : présence de métastases à distance. Regroupement par stades • Stade 0 : Tis N0 M0 • Stade I : T1 N0 M0 • Stade II : T2 N0 M0 • Stade III : T3 N0 M0 - T1 T2 T3 N1 M0 • Stade IVa : T1 T2 T3 N2 M0 - T4a N0 N1 N2 M0 • Stade IVb : tous T N3 M0 - T4b tous N M0 • Stade IVc : tous T tous N M1
  31. 31. Evolution et modalités d’extension:Evolution et modalités d’extension:  le point de départ des cancers sous glottique peut se faire en un point quelconque de la sous glotte . les cancers nés de la face inférieure de la corde vocale mais développés dans la sous glotte ont la méme signification. Ces cancers dans leurs ensemble se comportent de façon très proche des cancers de la trachée cervicale. La structure anatomique du larynx conditionne les modalités d’extension soit extralaryngée , principalement ganglionnaire ( étage sous et sus glottique ) soit intralaryngée ( extension en hauteur entre les étages laryngés) .  Les métastases sont possibles surtout pulmonaires et osseuses . Leur incidence n’est pas parfaitement connue . L’extension en effet va se faire essentiellement vers la trachée cervicale (3 fois sur 4), le plus souvent par progression sous muqueuse d’où le risque de récidive basse après exérèse. Latéralement , l’extension se fait vers la cartilage cricoïde : la tumeur détruit fréquemment la membrane crico-thyroidienne pour envahir les plans pré- laryngés et la thyroïde. Par contre ,l’extension vers le haut est exceptionnelle car la tumeur ne franchit guère le cône élastique. (Une tumeur glotto-sous-glottique est presque toujours d’origine glottique).
  32. 32.  Les points de résistances -cartilage cricoïde et thyroïde -membrane thyro- epiglottique -membrane thyro- hyoidienne -le cone élastique les points de faiblesse -membrane cricothyroidienne -ligament thyro-epiglottique -existence d’1 laryngocele
  33. 33. TRAITEMENT:TRAITEMENT: A-But : -exerese des lésions . -éviter les récidives . - améliorer le pronostic. B-Moyens : La particularité anatomique de Cette localisation ne permet aucune chirurgie partielle et impose une section trachéale aussi basse que possible et le sacrifice d’un ou deux lobes thyroidiens avec examen extemporané de la trache de section. L’atteinte de l’anneau cricoÏdien contre-indique tout procédé de reconstruction plastique.
  34. 34. Technique:Technique: Après incision en U Les muscles sus- hyoîdiens sont sectionnés au ras de l’os hyoïde et les muscles prélaryngés ne sont pas disséqués du fût laryngé. On réalise l’hemostase des pédicules et une section des constricteurs en longeant le bord postérieur du larynx
  35. 35.  Exérèse: La pince de musaux saisit le larynx juste au dessus de l’orifice de trachéotomie et le tire vers le haut. Section de la trachée postérieure et on la sépare de l’œsophage puis progressivement la paroi interne du sinus piriforme de l’aile thyroïdienne. Incsion muqueuse au niveau de l’incisure interaryténoïdienne puis suis les replis ary epiglottiques de chaque côté pour se rejoindre au niveau de la vallécule.
  36. 36. la laryngectomie est étendue à la loge HTE avec une lobo-isthméctomie thyoîdienne. Fermeture La muqueuse des sinus piriformes est suturé à la muqueuse de la base de la langue et les constricteurs à la masse musculaire basilinguale Il est nécessaire de palper avec soin la région inter-trachéo-oesophagienne rétrosternale afin de percevoir les ganglions suspects de la chaine récurrentielle dont il faudra faire l’exérèse
  37. 37. Le traitement des cancers de la sous glotte doit comprendre le traitement des chaines ganglionnaires jugulo-carotidiennes , recurrentielles et médiastinales . ce dernier point constitue une limite à la chirurgie même après ablation d’un ou des deux lobes thyroidiens et justifie de toute façon une irradiation du médiastin supérieur dans cette localisation.
  38. 38. Les indications La multiplicité des formes cliniques ne permet pas de dresser une liste exhaustive de ces indications, néanmoins les grand lignes du choix thérapeutique sont : une chirurgie en cas de carcinome très différencié ou verruqueux, une tumeur infiltrant en particulier les cartilages, une fixité laryngée (tumeurs T3 ou T4) - une radiothérapie seule peut être discutée en cas de tumeur T1 ou T2.
  39. 39. Radiothérapie: Indication de radiothérapie dans le cancer de la sous glotte : L’indication d’une radiothérapie exclusive est rarement posée . sauf en cas de tumeur superficielle et finement bourgeonnante ou elle est alors utilisée avec succés. En cas de tumeur infiltrante et/ou ulcéreuse elle est employée en complément de chirurgie (laryngectomie totale)sur le lit tumoral et les aires cervicales bilatérales et le médiastin supérieur.
  40. 40. L’avenir du laryngectomiséL’avenir du laryngectomisé La chirurgie totale est mutilante par la création d'une trachéotomie définitive. La réhabilitation vocale par implant phonatoire trachéo- oesophagien permet d'obtenir une communication orale de très bonne qualité dans plus de 70 % des cas. Les relations sociales, familiale, et professionneles sont profodément modifiés La prise en charge doit commencer dés avant l’intervention éventuellement avec l’aide d’un ancien laryngectomisé bien rééduqué. Importance de la bonne rééducation vocale.
  41. 41. Conclusion:Conclusion: Cancer sous-glottique est très rare. Son premier signe est la dyspnée laryngée, malheureusement d’apparition tardive. Le traitement est radiochirurgical : laryngectomie totale suivie de radiothérapie. Le pronostic est peu favorable du fait de l'extension fréquente au corps thyroïde, des récidives au niveau trachéal ou de l’envahissement médiastinal du fait de sa lymphophilie (adénopathies récurrentielles).
  42. 42.  La chimiothérapie  Afin d'éviter la chirurgie mutilante et d'améliorer la survie des patients, diverses stratégies de chimiothérapie ont été étudiées. L'association cisplatine-5FU a été clairement le protocole le plus efficace en matière d'induction, permettant de 40 à plus de 50 % de réponses tumorales complètes et de 80 à 100 % de réponses partielles sans cependant améliorer la survie globale des patients . Grâce à une étude de l'EORTC réalisée chez 202 patients atteints d'un carcinome épidermoïde du larynx nécessitant initialement une chirurgie radicale, il a été démontré qu'en remplaçant la chirurgie par la radiothérapie en cas de bonne réponse à la chimiothérapie, il était possible de réaliser une chimiothérapie d'induction permettant la conservation d'organe sans impact négatif en termes de survie . En dépit des recherches utilisant des combinaisons variées de chimiothérapie, aucune étude randomisée n'a montré de meilleure efficacité que l'association cisplatine-. Des tentatives pour l'améliorer ont été proposées, en particulier en augmentant la cytotoxicité du 5FU par l'acide folinique ou en modulant la dose de 5FU grâce au contrôle pharmacocinétique. S'il est possible d'obtenir jusqu'à 70 % de réponses complètes, c'est au prix d'une plus grande toxicité, en particulier digestive et hématologique. De nouvelles molécules sont actuellement à l'étude dans cette indication comme le docétaxel, le paclitaxel et le MTA (multi-targeted antifolate).

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