Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus

Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus
Authors
David K McCulloch, MD
R Paul Robertson, MD
Section Editor
David M Nathan, MD
Deputy Editor
Jean E Mulder, MD
Disclosures

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is
complete.
Literature review current through: Feb 2012. | This topic last updated: oct 20, 2011.
INTRODUCTION — Type 2 diabetes mellitus is characterized by hyperglycemia, insulin resistance,
and relative impairment in insulin secretion. It is a common disorder with a prevalence that rises
markedly with increasing degrees of obesity (figure 1) [1]. The prevalence of type 2 diabetes has
risen alarmingly in the past decade [2], in large part linked to the trends in obesity and sedentary
lifestyle [3].

PATHOPHYSIOLOGY — Understanding the pathogenesis of type 2 diabetes is complicated by
several factors [4]. Patients present with a combination of varying degrees of insulin resistance and
relative insulin deficiency, and it is likely that both contribute to type 2 diabetes [5-7]. Furthermore,
each of the clinical features can arise through genetic or environmental influences, making it difficult
to determine the exact cause in an individual patient. Moreover, hyperglycemia itself can impair
pancreatic beta cell function and exacerbate insulin resistance, leading to a vicious cycle of
hyperglycemia causing a worsening metabolic state [8].

Type 2 diabetes is often accompanied by other conditions, including hypertension, high serum low-
density-lipoprotein (LDL) cholesterol concentrations, and low serum high-density-lipoprotein (HDL)
cholesterol concentrations that, like type 2 diabetes, increase cardiovascular risk. This constellation
of clinical conditions is referred to as the metabolic syndrome [9]. Hyperinsulinemia occurring in
response to insulin resistance may play an important role in the genesis of these abnormalities.
Increased free fatty acid levels, inflammatory cytokines from fat, and oxidative factors, have all been
implicated in the pathogenesis of metabolic syndrome, type 2 diabetes, and their cardiovascular
complications. (See "The metabolic syndrome (insulin resistance syndrome or syndrome X)".)

Impaired insulin secretion and insulin resistance — The relative importance of impaired insulin
release and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes has been evaluated in several
studies [10-12]. As an example, in a prospective study of over 6500 British civil servants without
diabetes at baseline, 505 subjects were diagnosed with diabetes during 9.7 years (median) of
follow-up [13]. In those who developed diabetes compared with those who did not, there was a
marked decrease in insulin sensitivity during the five years prior to diagnosis. Beta cell function
(insulin secretion) increased three to four years prior to diagnosis and then decreased until
diagnosis. In addition, a seven-year prospective study of 714 non-diabetic Mexican-Americans
suggested that decreased insulin secretion and insulin resistance were independent risk factors for
type 2 diabetes [11]. Among Pima Indians, in whom the frequency of diabetes is very high, the
transition from normal glucose tolerance to impaired glucose tolerance to diabetes is characterized
by concomitant decreases in insulin-stimulated glucose disposal and glucose-stimulated insulin
secretion [12].

Insulin secretion — Insulin secretion by beta cells requires glucose transport into the cell, which is
at least in part mediated by the glucose transporter 2 (GLUT-2). A mouse model with a genetic
alteration affecting GLUT-2 expression produced mice with glucose intolerance; similar changes in
GLUT-2 could be induced in normal mice fed a high-fat diet [14] and suggests a possible
mechanism for the link between high-fat diet and the development of diabetes [15].

Impaired insulin secretion has also been demonstrated to occur in mice lacking Abca1, a cellular
cholesterol transporter [16]. Mice with inactivation of Abca1 in beta cells have defective insulin
secretion, impaired glucose tolerance, but normal insulin sensitivity.

Insulin resistance — Insulin resistance may be the best predictor of type 2 diabetes [5,6]. The vast
majority of patients appear to have a genetic risk for type 2 diabetes. (See 'Genetic
susceptibility' below.) It is possible, for example, that insulin resistance becomes more severe with
increasing age and weight, thereby unmasking a concurrent defect in insulin secretion in
susceptible subjects to cause impaired glucose tolerance and eventually overt hyperglycemia. In
normal-weight nondiabetic subjects at high risk for type 2 diabetes, both fasting and post-glucose
hyperinsulinemia predict future weight gain, which in turn predisposes to hyperglycemia [17,18].
Hyperglycemia itself may contribute to further progression by a toxic effect on beta cells, possibly by
decreasing insulin gene expression [19].

Insulin resistance may, at least in part, be related to substances secreted by adipocytes
("adipokines" including leptin adiponectin, tumor necrosis factor alpha, and resistin) (see 'Factors
released from adipose tissue' below).

The importance of genetic factors in the pathogenesis of type 2 diabetes is suggested by the
observation that lean, normoglycemic offspring of parents with type 2 diabetes have reduced
nonoxidative glucose metabolism associated with reduced muscle glycogen synthesis [20]. Thus,
insulin resistance is present years before the onset of hyperglycemia. An increase in intracellular
lipid content in muscle has been identified in these insulin-resistant offspring, suggesting that
dysregulation of fatty acid metabolism may mediate the insulin resistance in these individuals. In
one study, this dysregulation appeared to be due to an inherited defect in mitochondrial function
[21].

The importance of the combination of genetic and environmental factors is suggested by another
study of nondiabetic offspring of two parents with type 2 diabetes [6]. Their insulin sensitivity was
similar to that of normal subjects with no first-degree relatives with type 2 diabetes at near ideal
body weight; with increasing degrees of obesity, however, the progressive decrease in insulin
sensitivity was much more pronounced in those with a family history of type 2 diabetes (figure 2) [6].

Impaired insulin processing — Insulin production in normal subjects involves cleavage of insulin
from proinsulin; 10 to 15 percent of secreted insulin is proinsulin and its conversion intermediates.
In contrast, the proportion of immunoreactive insulin that is proinsulin in type 2 diabetes is
increased considerably in the basal state (>40 percent) [22]. The difference between normal and
diabetic subjects becomes even more pronounced after stimulation with arginine or glucagon [23].
The increase in proinsulin secretion persists after matching for degree of obesity, suggesting that it
represents beta cell dysfunction, and not merely the response to the increased secretory demand
imposed by the insulin resistance of obesity [23]. These findings suggest that the processing of
proinsulin to insulin in the beta cells is impaired in type 2 diabetes, or that there is insufficient time
for granules to mature properly so that they release more proinsulin.

Role of islet amyloid polypeptide — Islet amyloid polypeptide (amylin) is stored in insulin
secretory granules in the pancreatic beta cells. It is cosecreted with insulin, resulting in serum

concentrations about one tenth those of insulin, and is present in increased amounts in the
pancreas of many patients with type 2 diabetes [24]. First-phase serum insulin and amylin
concentrations are lower in patients with impaired glucose tolerance compared with patients with
normal glucose tolerance, and the concentrations are very low in patients with type 2 diabetes [25].

High concentrations of amylin decrease glucose uptake and inhibit endogenous insulin secretion,
suggesting that amylin may be directly involved in the pathogenesis of type 2 diabetes [26].
However, administration of physiologic amounts of amylin has no acute effect on insulin secretion or
insulin action in humans [27]. On the other hand, the administration of an amylin antagonist to rats
results in a fall in blood glucose and an increase in insulin secretion, suggesting that amylin may
tonically inhibit insulin secretion [28].

Thus, it remains unclear whether amylin has a causative role in type 2 diabetes or is merely present
in increased amounts as a consequence of the defect in insulin secretion [29]. There is no apparent
association between the amylin gene and type 2 diabetes [30].

Pramlintide is a synthetic analog of human amylin that slows gastric emptying, reduces postprandial
rises in blood glucose concentrations, and improves A1C concentrations in patients with type 1 and
type 2 diabetes when given subcutaneously. (See "Amylin analogs for the treatment of diabetes
mellitus".)

GENETIC SUSCEPTIBILITY — Type 2 diabetes most likely represents a complex interaction
among many genes and environmental factors. Monogenic causes of type 2 diabetes represent
only a small fraction of cases and commonly inherited polymorphisms individually contribute only
small degrees of risk for, or protection from, diabetes (figure 3). Most of the genetic risk for type 2
diabetes results from complex polygenic risk factors.

Observations which demonstrate a genetic influence on the development of type 2 diabetes include:

The prevalence of type 2 diabetes varies remarkably between ethnic groups living in the
same environment [31]. Type 2 diabetes is two to six times more prevalent in African
Americans, Native Americans, Pima Indians, and Hispanic Americans in the United States
than in whites [32,33].
Thirty-nine percent of patients with type 2 diabetes have at least one parent with the
disease [34].
Among monozygotic twin pairs with one affected twin, approximately 90 percent of
unaffected twins eventually develop the disease [35].
First-degree relatives of patients with type 2 diabetes frequently have impaired nonoxidative
glucose metabolism (indicative of insulin resistance) long before they develop type 2
diabetes [36]. In addition, they may have beta cell dysfunction, as evidenced by decreases
in insulin and amylin release in response to glucose stimulation [37].
The lifetime risk for a first-degree relative of a patient with type 2 diabetes is 5 to 10 times
higher than that of age- and weight-matched subjects without a family history of diabetes
[31].

Even among groups with increased genetic risk for diabetes, however, environmental factors play a
major role in the development of diabetes. As an example, the prevalence of diabetes among Pima
Indians in Mexico is less than one-fifth that in US Pima Indians (6.9 versus 38 percent) [38].

The search for plausible candidate genes has focused upon genes coding for proteins that might be
involved in pancreatic development, insulin synthesis, secretion, or action (table 1) [6].

Pancreatic development and beta cell function — Genome wide association analysis has played
an important role in identifying several new diabetes susceptibility loci. Some of these loci are in
genes involved in pancreatic development and insulin synthesis. As an example, a genome wide
association study to find genetic loci associated with type 2 diabetes in a French population
confirmed the known association with the transcription factor 7-like 2 gene (TCF7L2)
(see 'Transcription factor genes' below) and identified four new loci associated with an increased
risk of type 2 diabetes [39]. These loci (SLC30A8, HHEX/IDE, and KCNJ11) are involved in beta
cell development and insulin synthesis and appear to contribute substantially to type 2 diabetes
risk. The population attributable risk for the four new loci plus TCF7L2 was 70 percent. The results
of the original genome wide association study were quickly confirmed by four independent studies
in diverse populations [40-43].

A meta-analysis of three genome wide association studies found six new loci associated with
diabetes [44]. Some of the loci (NOTCH 2, JAZF1) may be involved in pancreatic beta cell growth
and development.

In subsequent genome wide association studies, the following findings were noted:

A new susceptibility locus in the KCNQ1 gene was noted in Japanese individuals [45]. The
association was subsequently confirmed in samples from Singaporean and Danish
populations [46]. The KCNQ1 gene encodes the alpha subunit of the slowly acting
component of the outward-rectifying potassium channel (KvLQT1). Mutations in KCNQ1 are
responsible for a subset of long-QT interval syndromes. (See "Genetics of congenital and
acquired long QT syndrome", section on 'LQT type 1'.) KCNQ1 is also expressed in
pancreatic islet cells and KCNQ1 risk alleles disrupt beta cell function. Twelve new loci
were noted in individuals of European descent, including a second independent signal at
the KCNQ1 locus [47]. The identified loci affected both beta cell function and insulin action.
Common variants in WFS1, a gene involved in beta cell survival, were associated with
susceptibility to type 2 diabetes. Mutations in this gene also cause a rare syndrome, called
Wolfram syndrome, characterized by diabetes insipidus, non-autoimmune diabetes mellitus,
optic atrophy, and deafness. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic
syndromes", section on 'Wolfram syndrome'.)

Insulin release

Transcription factor genes — One gene variant, representing single nucleotide polymorphisms at
one of two loci (rs7903146 and rs12255372) in the transcription factor 7-like 2 gene (TCF7L2), was
found to significantly increase risk for type 2 diabetes in a case control study of a population in
Iceland [48]. It was also shown to increase diabetic risk in two other populations, including in the
United States (US) where the gene variant is widely prevalent: 38 percent of the US cohort studied
were heterozygous and 7 percent homozygous for the variant allele. Compared with non-carriers,
the relative risk for type 2 diabetes was 1.45 for heterozygotes and 2.41 for homozygotes. The
population attributable risk for diabetes for this gene is estimated at 21 percent.

Subsequent analysis for this variant gene in samples from participants (n = 3548) in the Diabetes
Prevention Program (DPP trial) found that homozygotes for the variant TCF7L2 gene were more
likely to progress from impaired glucose tolerance to diabetes over three years than those without
the variant gene (HR 1.55; CI 1.2 to 2) [49]. The impact was strongest in the placebo DPP group
where the incidence of diabetes per 100 person-years for the homozygous variant genotype at
rs7903146, compared with heterozygous and nonvariant genotypes, was 18.5, 10.7, and 10.8,

respectively. This variant genotype predisposing to type 2 diabetes is associated with decreased
insulin secretion from the beta cell in response to oral and intravenous glucose [50].

MODY2 and MODY4 — MODY is a rare cause of type 2 diabetes which has autosomal dominant
transmission and features of both impaired insulin secretion and insulin resistance. One form,
MODY2, appears to be due to mutations in the glucokinase gene on chromosome 7 [51]. Markers in
this region have been linked to type 2 diabetes in American blacks [52] and some other ethnic
groups, but not in whites [53]. Glucokinase, which phosphorylates glucose to glucose-6-phosphate,
probably acts as the glucose sensor within pancreatic beta cells, and therefore, glucokinase defects
likely result in decreased insulin secretion. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic
diabetic syndromes", section on 'Maturity onset diabetes of the young'.)

Another form of MODY (MODY4) is associated with mutations in insulin promoter factor-1 (IPF-
1/PDX-1), a pancreatic beta cell transcription factor [54]. These mutations result in decreased
insulin secretion in response to glucose due to reduced binding of the protein to the insulin gene
promoter [54,55] and perhaps by altering fibroblast growth factor signaling in beta cells [56]. Less
severe mutations in IPF-1/PDX-1 may predispose to late onset type 2 diabetes [55,57].
(See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes", section on 'Maturity onset
diabetes of the young'.)

Other genes — Several other genes that might affect insulin secretion, including the insulin gene
and the genes for amylin and glucose transporters, have not been found to have any relationship to
type 2 diabetes [6,30]. On the other hand, a polymorphism in the human alpha adrenergic receptor
gene (ADRA2A) was associated with reduced insulin secretion [58,59]. In addition, a mutation in
mitochondrial DNA has been associated with a rare subtype of type 2 diabetes that has been called
maternally inherited diabetes and deafness; insulin secretion is impaired via an uncertain
mechanism in this disorder. (See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic
syndromes", section on 'Genetic defects in mitochondrial DNA'.)

Insulin action — Insulin exerts its effects by first binding to a specific insulin receptor that is
present on many cells throughout the body. The insulin receptor is a large transmembrane protein
composed of two extracellular alpha subunits and two transmembrane and intracellular beta
subunits that have intrinsic tyrosine kinase activity. When insulin binds to the extracellular portion of
the receptor, the tyrosine kinase is activated, initiating a sequence of intracellular responses
mediated in part by insulin receptor substrates [60,61].

Several genetic syndromes of severe insulin resistance have been identified, many of which are
associated with point mutations of the insulin-receptor gene [60]. These patients have marked
hyperinsulinemia and sometimes other abnormalities, such as acanthosis nigricans and
hyperandrogenism. However, as noted above, impaired glucose tolerance or overt diabetes only
occurs in humans or in animals if compensatory increases in insulin secretion are inadequate
[60,62,63].

None of the syndromes associated with an insulin receptor defect plays an important role in the
common forms of type 2 diabetes [6]. Thus, the decrease in insulin responsiveness in type 2
diabetes is probably due to a postreceptor defect, presumably affecting one of the intracellular
enzymes involved in glucose metabolism. In animals, for example, the gene for glycogen synthase
(which promotes the conversion of glucose-6-phosphate to glycogen) (figure 4) is involved in the
susceptibility to diet-induced hyperglycemia [64].

This observation may be relevant to humans, because impaired glycogen synthesis is responsible
for the early insulin resistance in nondiabetic first-degree relatives of patients with type 2 diabetes

[5,36], and an association has been noted between a polymorphism of the glycogen synthase gene
and the presence of diabetes in a subgroup of patients with a strong family history of type 2
diabetes, hypertension, and marked insulin resistance [65]. However, a relationship between type 2
diabetes and the promoter or coding regions of the glycogen synthase gene has not been
confirmed [6,66]. Furthermore, there is evidence that impaired insulin-stimulated glucose transport
is responsible for the reduced muscle glycogen synthesis in patients with this disorder [67].

Other genes that may affect susceptibility to type 2 diabetes are the genes for insulin-receptor
substrates, the beta-3-adrenergic receptor, and peroxisome-proliferator-activated receptor gamma-
2.

Insulin-receptor substrates are a common substrate for insulin receptor tyrosine kinases.
Disruption of the IRS-2 gene in mice results in insulin resistance in the liver and skeletal
muscle and hyperglycemia because of an inadequate compensatory increase in insulin
secretion [68]. In another mouse study, upregulation of IRS-2 in pancreatic beta cells could
prevent the onset of diabetes caused by IRS-2 disruption or diet-induced obesity [69]. Other
tissue-specific IRS-2 knockout mouse models suggest that IRS-2 signaling may play an
important role in hypothalamic regulation of leptin, peripheral insulin sensitivity, and
possibly, regeneration of beta cells [70,71]. (See "Physiology of leptin" and "Structure and
function of the insulin receptor".)

In contrast, disruption of the IRS-1 gene does not result in diabetes because the insulin
resistance is mild, and therefore less of an increase in insulin secretion is needed to
overcome it.
The beta-3-adrenergic receptor regulates lipolysis in visceral fat (the possible human
component of brown fat in animals) and increases thermogenesis in this tissue. Initial
observations in humans suggest that a mutation in the gene for the beta-3-adrenergic
receptor is associated with a low metabolic rate, high risk of obesity, and the early onset of
type 2 diabetes [72,73].
Peroxisome-proliferator-activated receptor (PPAR) gamma 2 is a transcription factor that
has a key role in adipocyte differentiation. Polymorphisms in this gene may contribute to the
variability in body mass index and insulin sensitivity in the general population [74]. The
common Pro12Ala polymorphism of PPAR gamma has been associated with a modestly
decreased risk for type 2 diabetes [75]. PPAR gamma is also the receptor for the
thiazolidinediones, which lower the blood glucose in type 2 diabetes by increasing insulin
sensitivity. (See "Thiazolidinediones in the treatment of diabetes mellitus".)
It is possible that impaired action and secretion of insulin in type 2 diabetes share a
common pathogenesis. In mice, a gain of function mutation in the Foxo1 gene (which
encodes a transcription factor) targeted to the liver and pancreatic beta cells resulted in
diabetes (due to an increase in hepatic glucose production and impaired beta cell
compensation) [76].
Calpain-10 locus on chromosome 2A (called NIDDM1) may confer major susceptibility to
type 2 diabetes in Mexican-Americans [77]. It may also play a role in other populations
[78,79], but its contribution appears less than in Mexican-Americans [78,80]. The involved
gene encodes calpain-10, a cysteine protease [78].

At least three polymorphisms within this gene can act in concert with a gene on
chromosome 15 to increase the predisposition to the development of type 2 diabetes [78].
How this occurs is not clear, but decreased insulin responsiveness plays at least a

contributory role [80]. HIV protease inhibitors also are associated with the development of
diabetes, suggesting that other proteases may be involved in diabetes susceptibility.
(See "Classification of diabetes mellitus and genetic diabetic syndromes".)

Hepatocyte nuclear factors — Three of the recognized forms of what was formerly called maturity
onset diabetes of the young (MODY1, MODY3, and MODY5) are due to mutations in the genes for
hepatocyte nuclear factors 4-alpha, 1-alpha, and 1-beta, respectively, indicating that genes not
directly related to insulin can be responsible for the development of diabetes [81,82]. Genes in the
MODY1 region of chromosome 20, and the MODY3 region of chromosome 12 also contribute to the
development of type 2 diabetes in whites [83,84]. (See "Classification of diabetes mellitus and
genetic diabetic syndromes", section on 'Maturity onset diabetes of the young'.)

Animal models — Additional insights into the genetic influences on the development of type 2
diabetes and on the requirement for both insulin resistance and a relative decrease in insulin
secretion are provided by the phenotypes of double transgenic animals [85,86]:

Double knockout mice homozygous for null alleles of genes for beta-cell glucokinase (which
would impair insulin secretion) and IRS-1 (which would impair insulin responsiveness) have
overt diabetes [85]. By comparison, single knockout mice lacking either one of these genes
do not have diabetes.
In another model, 40 percent of mice doubly heterozygous for null alleles of the insulin
receptor and insulin receptor substrate-1 genes develop diabetes (with marked
hyperinsulinemia and beta cell hyperplasia) at the age of four to six months [86]. In
contrast, mice heterozygous for only one of these null alleles do not develop diabetes.

These findings and the animal and human studies cited previously indicate that insulin resistance
alone is insufficient to cause diabetes in humans [60,62,63]. This requirement for multiple
abnormalities in the expression and interaction of genes controlling insulin secretion and action may
explain the non-Mendelian inheritance and the variable penetrance of type 2 diabetes.

ROLE OF DIET, OBESITY, AND INFLAMMATION — The prevalence of impaired glucose
tolerance and type 2 diabetes has increased dramatically in the US population in the past two
decades [2]. The most striking features in these groups and of most patients who develop type 2
diabetes are increased weight gain and decreased physical activity, each of which increases the
risk of diabetes (figure 5) [3]. (See "Health hazards associated with obesity in adults", section on
'Diabetes mellitus'.)

Obesity, for example, causes peripheral resistance to insulin-mediated glucose uptake
[9,87,88] and may also decrease the sensitivity of the beta-cells to glucose [88]. These defects are
largely reversed by weight loss, leading to a fall in blood glucose concentrations toward normal.
(See "Nutritional considerations in type 2 diabetes mellitus".) Although not as effective as weight
loss, an exercise regimen also may improve glucose tolerance and prevent the development of
overt diabetes. (See "Prediction and prevention of type 2 diabetes mellitus", section on 'Exercise'.)

The mechanism by which obesity induces insulin resistance is poorly understood. The pattern of fat
distribution and perhaps a genetic abnormality in the beta-3-adrenergic receptor, as described
above, appear to contribute. The c-Jun amino-terminal kinase (JNK) pathway may be an important
mediator of the relationship between obesity and insulin resistance as JNK activity is increased in
obesity, an effect that can interfere with insulin action. In animal models of obesity, absence of
JNK1 results in decreased adiposity and enhanced insulin sensitivity [89].

Many studies have focused on the role of inflammation as a common mediator linking obesity to
both the pathogenesis of diabetes and atherosclerosis [90,91]. The incidence of type 2 diabetes has
been correlated with increased levels of markers of inflammation, including C reactive protein, IL-6,
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), tumor necrosis factor (TNF)-alpha, and white cell count
[92-95]. Adipokines, factors released from adipose tissue, stimulate inflammatory activity which
correlates with insulin resistance as demonstrated in mouse models (see below). Intensive lifestyle
interventions have been shown to decrease markers of inflammation [96]. Anti-inflammatory
properties of medications including thiazolidinediones and statins [97] may contribute therapeutic
benefit beyond their activity to lower glucose and cholesterol levels respectively. Among patients
with rheumatoid arthritis or psoriasis, use of anti-inflammatory disease-modifying antirheumatic
drugs, such as TNF inhibitors andhydroxychloroquine, is associated with a lower incidence of
diabetes than other agents [98].

Free fatty acids — Plasma FFA concentrations are high in obese patients. A high plasma FFA
concentration is a risk factor for type 2 diabetes (relative risk 2.3) [99], may inhibit insulin secretion
and can inhibit insulin-stimulated glucose uptake in patients with type 2 diabetes [100].

Pattern of fat distribution — Upper body or male-type obesity has a much greater association with
insulin resistance and impaired glucose tolerance than lower body or female-type obesity (figure 6).
(See "Prediction and prevention of type 2 diabetes mellitus" and "Health hazards associated with
obesity in adults", section on 'Diabetes mellitus'.)

Factors released from adipose tissue

Leptin — Leptin is produced by adipocytes and is secreted in proportion to adipocyte mass. It
signals the hypothalamus about the quantity of stored fat. Studies in humans and animals have
shown that leptin deficiency and leptin resistance are associated with obesity and insulin resistance.
(See "Physiology of leptin".)

In addition to its hypothalamic actions, leptin also has biologic actions in peripheral tissues, such as
the pancreas [101,102]. In a preliminary study of a pancreas-specific leptin receptor knock out (KO)
mouse model, the absence of leptin signaling was associated with improved glucose tolerance in
KO mice compared with control mice, when the mice were fed a standard diet [102]. The
administration of a high-fat diet resulted in weight gain and insulin resistance in both KO and control
mice. The control mice developed islet cell hyperplasia to compensate for insulin resistance.
However, deterioration in the acute insulin response to glucose and poor islet cell growth were seen
in the KO mice. These results suggest conflicting roles for leptin, depending upon diet and presence
of insulin resistance. Additional studies are required to determine if leptin is important for the
regulation of beta cell mass/function, and whether abnormal leptin receptor signaling in islet cells
plays a role in the pathogenesis of obesity-related type 2 diabetes.

Adiponectin — Adiponectin, an adipocyte-derived cytokine, reduces levels of blood free fatty acids
and has been associated with improved lipid profiles, better glycemic control, and reduced
inflammation in diabetic patients [103]. Adiponectin has also been inversely associated with risk for
diabetes in the non-diabetic population [104].

A number of observations suggest that deficiency of adiponectin, an adipocyte-derived hormone,
plays a role in the development of insulin resistance and subsequent type 2 diabetes [105]:

Lower adiponectin levels are more closely related to the degree of insulin resistance and
hyperinsulinemia than to the degree of adiposity and glucose intolerance [106].

In a study of subjects with insulin resistance, administration of thiazolidinediones, which has
been shown to decrease the development of diabetes, increased serum adiponectin
concentrations without affecting body weight [107].
Adiponectin is down-regulated in obesity [108]. In obese or lipoatrophic mice, adiponectin
administration decreases the degree of insulin resistance associated with these conditions
[109].
In adiponectin-knockout mice, plasma and adipocyte concentrations of TNFa increased,
resulting in severe diet-induced insulin resistance [110].
Two adiponectin receptors have been cloned: AdipoR1 and AdipoR2, which are expressed
primarily in skeletal muscle and the liver, respectively [111].

Adiponectin, and adiponectin receptors, may become an important target in the management of
diabetes. Two studies have suggested that dietary cereal fiber and reduced glycemic load can
increase adiponectin in diabetic men [112] and women [113].

In addition to its strong association with type 2 diabetes risk, preliminary data suggest that
adiponectin may be moderately associated with cardiovascular morbidity and mortality. High
adiponectin concentrations are associated with a favorable cardiovascular risk profile [114-116].
However, the relationship is more complex. High adiponectin concentrations have also been
associated with increased all-cause and cardiovascular mortality [117,118]. The discrepancy may
be related to the patient population studied (men versus women, older versus younger, prevalent
cardiovascular disease). In addition, adiponectin may not directly affect cardiovascular risk, but may
be a marker of other risks. Additional studies are needed to clarify the relationship between
adiponectin and cardiovascular disease.

Tumor necrosis factor-alpha — Studies in genetically obese animals suggest that increased
release of TNF-alpha (TNFa) from adipose tissue may play a major role in the impairment in insulin
action [119-122]. This suggestion is based on the following observations: administration of anti-
TNFa antibody led to marked improvement in glucose utilization in obese rats [119], and obese
mice genetically lacking TNFa have more normal insulin sensitivity [120]. In another study, weight
reduction in obese animals was associated with both improved insulin activity and decreased TNFa
gene expression [121].

A fatty acid-binding protein in adipocytes, aP2, may provide the link by which FFA in obesity leads
to increased expression of TNFa in obesity. Targeted mutations in the gene for this protein are
associated with obesity, but not insulin resistance or increased TNFa expression [122]. In addition,
activation of Toll-like receptor 4 (TLR4) by nutritional fatty acids has been reported to increase
TNFa and IL-6 [123]. Thus, there may be more than one mechanism by which obesity induces
insulin resistance.

The applicability of these findings to humans is uncertain. A preliminary study found a strong
correlation between the degree of obesity, hyperinsulinemia, and TNFa mRNA in adipose tissue. In
addition, in a study of a homogeneous Native Canadian population, plasma TNFa concentrations
were positively correlated with insulin resistance [124].

Chemokine molecules — Chemokines (chemotactic proinflammatory cytokines) are a family of low
molecular weight proteins that are potent chemoattractants of leukocytes and may modulate the
formation of reactive oxygen species and cytokines. Chemokines specific for neutrophils, called
CXC chemokines, are distinguished from other chemokines by a protein motif in which the first two
cysteines are separated by one amino acid. CXC chemokines are produced by many different cell

types, including endothelial cells, platelets, neutrophils, T lymphocytes, and monocytes.
(See "Determinants of neutrophil movement", section on 'Chemoattractants'.)

The chemokine molecule CXCL5 (CXC ligand 5) is expressed at high levels in the macrophage
fraction of white adipose tissue [125]. When it binds to the chemokine receptor CXCR2, it reduces
insulin-stimulated glucose uptake in muscle, suggesting a potential role of CXCL5 in mediating
insulin resistance. In support of this hypothesis are the observations that serum levels of CXCL5 are
higher in obese compared with normal weight individuals and in insulin-resistant obese compared
with noninsulin-resistant obese individuals [125]. CXCL5 concentrations decrease with weight loss.

In addition, inhibition of CXCL5 via administration of a neutralizing antibody or a selective CXCR2
antagonist in two mice models of insulin resistance resulted in an improvement in insulin sensitivity
[125]. Thus, CXCL5 may be another link between obesity, inflammation, and insulin resistance.

Plasminogen activator inhibitor — Plasminogen activator inhibitor 1, an inhibitor of fibrinolysis, is
another protein related to adipocytes. It is also secreted from endothelial cells, mononuclear cells,
hepatocytes, and fibroblasts and has been associated with an increased risk for cardiovascular
disease. A five-year prospective study of 2356 adults aged 70 to 79 years identified 143 new cases
of diabetes [126]. Elevated levels of plasminogen activator inhibitor 1 were an independent
predictor of onset of diabetes (odds ratio [OR] 1.35; 95% CI 1.01-1.81) after controlling for
components of the metabolic syndrome (body mass index, visceral fat, lipids, hypertension, and
fasting glucose); other adipocytokines, including adiponectin, tumor necrosis factor alpha, and
leptin, did not independently predict diabetes.

Resistin — In diet-induced or genetic obesity in mice, adipocytes secrete a signaling molecule
named resistin. Administration of resistin decreases while neutralization of resistin increases insulin-
mediated glucose uptake by adipocytes [127]. Hypothalamic administration of resistin also
enhances glucose production, independent of changes in glucoregulatory hormones [128]. Thus,
resistin may be a hormone that links obesity to diabetes.

Retinol-binding protein 4 — Retinol-binding protein 4 (RBP4), another protein released from
adipocytes, correlates with the degree of insulin resistance in patients with obesity, impaired
glucose tolerance, or type 2 diabetes, as well as in non-obese subjects with [129] or without [130] a
strong family history of type 2 diabetes. Exercise training reduced RBP4 levels in patients whose
insulin resistance improved with exercise. In a mouse model, mice lacking adipocyte glucose
transporter 4 (GLUT4) had increased levels of RBP4 and RBP4 was shown to cause insulin
resistance in mouse muscle and liver [131]. An inverse relationship between GLUT4 in adipocytes
and serum RBP4 was demonstrated in the human study, as well [129]. Whether RBP4 in humans
causes, or is correlated with, insulin resistance has not been determined.

Other factors

Interleukin-1 beta — Another cytokine, interleukin-1 beta, a recognized inhibitor of glucose-
induced insulin secretion, has been reported to undergo increased synthesis by the islet
(presumably the beta cell itself) under conditions of high glucose concentrations [132]. This raises
the possibility of a negative downward spiral: chronic exposure to hyperglycemia leading to high
concentrations of interleukin-1-beta within the islet, which in turn worsens beta cell function.
Interleukin -1 receptor antagonists, which decrease the activity of interleukin-1 beta, may therefore
improve beta cell function and glycemic control. (See "Management of persistent hyperglycemia in
type 2 diabetes mellitus".)

Uncoupling protein 2 — Uncoupling protein 2 (UCP2) is an inhibitor of insulin secretion [133].
Ob/ob mice are extremely obese, insulin-resistant, and diabetic, with increased levels of UCP2 in
pancreatic islet cells. When UCP2 knockout mice were crossed with ob/ob mice to produce ob/ob
mice, the obesity and insulin resistance did not change, but the degree of hyperglycemia decreased
as a result of increased insulin secretion [134].

Animal studies suggest a possible additional genetic association between obesity and diabetes.
Leptin, a hormone released from adipocytes, modulates body weight by regulating food intake and
energy expenditure. (See "Pathogenesis of obesity".)

Obestatin — Obestatin, a hormone that was isolated from rat stomach, is encoded by the ghrelin
gene, and opposes the effects of ghrelin on food intake. (See"Ghrelin".) Treatment of rats with
obestatin suppresses food intake, inhibits jejunal contraction, and decreases weight gain [135].
Circulating obestatin concentrations are decreased in individuals with diabetes and impaired
glucose tolerance compared with normal glucose tolerance [136]. In addition, expression of the
obestatin receptor in adipose tissue is down-regulated in obesity-associated type 2 diabetes, but
not in normoglycemic obese subjects, suggesting that obestatin may play a role in glucose
regulation and development of type 2 diabetes, independent of obesity [137].

ROLE OF INTRAUTERINE DEVELOPMENT

Low birth weight — The presence of insulin resistance in obesity and type 2 diabetes led to the
theory of the "thrifty" genotype, in which insulin resistance might improve survival during states of
caloric deprivation but would lead to diabetes in states of caloric excess or even adequacy.
However, other observations have suggested a different hypothesis: the thrifty genotype might be
induced by malnutrition during fetal and early life. In particular, intrauterine growth restriction
leading to low birth weight may be associated with an increased risk in adulthood of insulin
resistance, glucose intolerance, type 2 diabetes, dyslipidemia, and hypertension [138-145].
(See "Possible role of low birth weight in the pathogenesis of essential hypertension".)

The inverse relationship between birth weight and diabetes mellitus was illustrated in an analysis
from the Nurses' Health Study of over 69,000 women [146]. The relative risk of type 2 diabetes
compared with a reference group by ascending birth weight categories decreased progressively
from 1.8 for a birth weight less than 2.3 kg to 0.8 for a birth weight greater than 4.5 kg. Adjustment
for ethnicity, childhood socioeconomic status, and adult lifestyle factors did not substantially alter
this association. A meta-analysis of 30 studies, including the Nurses' Health Study, confirmed the
inverse association between birth weight and type 2 diabetes (adjusted odds ratio of diabetes 0.80,
95% CI 0.72-0.89 for each one kg increase in birth weight) [147].

Thus, thinness at birth and in adult life have opposing effects on insulin resistance, such that
subjects who were underweight at birth but who become overweight in middle age have the most
severe insulin resistance and the greatest risk for type 2 diabetes (figure 7) [138]. Even among
infants with a normal birth weight (≥3.5 kg), those who had slow growth in length in the first three
months after birth were more likely to develop diabetes later in life, suggesting that the critical
period for pancreatic beta cell development extends beyond the intrauterine period [143].

High birth weight — Higher birth weight (>4.0 kg) may also be associated with an increased risk of
diabetes [148]. A meta-analysis of 14 studies (involving 132,180 individuals) of birth weight and
subsequent risk of type 2 diabetes demonstrated a U-shaped relationship between birth weight and
diabetes risk [149]. High birth weight was associated with increased risk of diabetes in later life to
the same extent as low birth weight (odds ratios 1.36 versus 1.47).

The association between high birth weight and risk of type 2 diabetes may be related to maternal
hyperglycemia during pregnancy. Prenatal exposure to hyperglycemia may increase the risk of type
2 diabetes, independent of genetic predisposition. This was demonstrated in a study of 31
nondiabetic adults, 15 of whom were exposed to a diabetic environment in utero (mothers with type
1 diabetes) and 15 who had not been exposed, but whose fathers had type 1 diabetes (controls).
The exposed subjects had an increased risk of impaired glucose tolerance (5 of 15 versus 0 of 16),
and a defective insulin secretory response when compared with control subjects [150]. (See "Infant
of a diabetic mother".)

Prematurity — Children born prematurely, whether they were appropriate or small for gestational
age, may also be at increased risk for type 2 diabetes and other diseases of adulthood associated
with insulin resistance. This was illustrated in a study of 50 healthy children ages 4 to 10 years who
had been born prematurely (<32 weeks gestation; 38 with a birth weight that was appropriate for
gestational age and 12 who were small for gestational age) and 22 control subjects (≥37 weeks
gestation with a normal birth weight) [151]. A similar reduction in insulin sensitivity (as measured by
paired insulin and glucose values on an intravenous glucose tolerance tests) was seen in both
groups of children born prematurely (normal or small for gestational age) when compared to the
control group. In another study, the reduction in insulin sensitivity associated with preterm birth
persisted into adulthood [152].

DRUG-INDUCED HYPERGLYCEMIA — A large number of drugs can impair glucose tolerance;
they act by decreasing insulin secretion, increasing hepatic glucose production, or causing
resistance to the action of insulin (table 2). Included in this list are glucocorticoids, oral
contraceptives, several classes of antihypertensive drugs such as beta blockers, thiazide diuretics,
nicotinic acid, statins, protease inhibitors used for the treatment of HIV infection, gonadotropin
releasing hormone agonists used for the treatment of prostate
cancer, tacrolimus and cyclosporine used primarily to prevent transplant rejection, and some of the
atypical antipsychotic agents [153]. (See "Major side effects of systemic glucocorticoids" and "Major
side effects of inhaled glucocorticoids", section on 'Effects on glucose and lipid
metabolism' and "Risks and side effects associated with estrogen-progestin
contraceptives" and "Lipid lowering with drugs other than statins and fibrates" and "Statins: Actions,
side effects, and administration", section on 'Diabetes mellitus' and "Lipodystrophic syndromes",
section on 'Lipodystrophy associated with HIV therapy' and "Managing the side effects of androgen
deprivation therapy" and "Pharmacology and side effects of cyclosporine and tacrolimus", section
on 'Metabolic abnormalities'.)

Thiazide diuretics — Treatment with thiazide diuretics is associated with an increase in fasting
plasma glucose (FPG) and risk of developing type 2 diabetes [154,155]. However, a substantial
increase in FPG is unusual, even in patients with type 2 diabetes, with the currently recommended
regimen of low-dose thiazide therapy (eg, 12.5 to a maximum of 25 mg of hydrochlorothiazide)
(figure 8) [156-158]. Concurrent hypokalemia appears to play an important role, as evidenced by a
small study showing no change in glucose tolerance if urinary losses are replaced by potassium
supplements [159]. Subsequent analyses of larger trials confirmed the association between
hypokalemia and a higher probability of developing type 2 diabetes [160,161]. As an example, in
the Systolic Hypertension in Elderly Program trial, the risk of diabetes with use of a thiazide
(chlorthalidone) was significantly attenuated when adjusted for changes in serum potassium [160].
Each 0.5 meq/L decrease in serum potassium was associated with a 45 percent higher risk of new
diabetes. The putative mechanism for this association is a failure of potassium channels to close in
response to rising plasma glucose concentrations, with a resultant decrease in insulin secretion.
(See "Treatment of hypertension in patients with diabetes mellitus".)

Antipsychotics — In patients with preexisting diabetes, the initiation of atypical or typical
antipsychotic agents has been associated with worsening hyperglycemia [162]. In addition, some of
the atypical antipsychotic agents, in particular, clozapine and olanzapine, have been associated
with weight gain, obesity, hypertriglyceridemia, and development of diabetes mellitus [163-165].
The mechanism(s) by which they cause the metabolic syndrome have not been defined. An
American Diabetes Association consensus panel concluded that data
on risperidone and quetiapine show an increased risk for weight gain, but conflicting data on
diabetes and dyslipidemia risk [166]. The panel also concluded that patients
taking ziprasidone and aripiprazole are not at increased risk for developing diabetes or
dyslipidemia.

INFORMATION FOR PATIENTS — UpToDate offers two types of patient education materials, “The
Basics” and “Beyond the Basics.” The Basics patient education pieces are written in plain language,
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at the 5 to 6 grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might
have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and
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more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10 to 12 grade reading
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medical jargon.

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Basics topics (see "Patient information: Type 2 diabetes (The Basics)")
Beyond the Basics topics (see "Patient information: Diabetes mellitus type 2: Overview
(Beyond the Basics)")

SUMMARY

Type 2 diabetes mellitus is caused by a combination of varying degrees of insulin
resistance and relative insulin deficiency. Its occurrence most likely represents a complex
interaction among many genes and environmental factors, which are different among
different populations and individuals. (See 'Pathophysiology' above.)
The search for plausible candidate genes has focused upon genes coding for proteins that
might be involved in pancreatic development, insulin synthesis, secretion, or action.
(See 'Genetic susceptibility' above.)
The most striking environmental risk factors in most patients who develop type 2 diabetes
are increased weight gain and decreased physical activity, each of which increases the risk
of diabetes. (See 'Role of diet, obesity, and inflammation' above.)
The mechanism by which obesity induces insulin resistance is poorly understood.
Inflammation may be the common mediator linking obesity to the pathogenesis of diabetes.
(See 'Role of diet, obesity, and inflammation' above.)
A large number of drugs can impair glucose tolerance. They act by decreasing insulin
secretion, increasing hepatic glucose production, or causing resistance to the action of
insulin (table 2). (See 'Drug-induced hyperglycemia' above.)

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En español.

Patogénesis de la diabetes mellitus tipo 2
Autores
David K. McCulloch, MD
R Paul Robertson, MD
Editor de la Sección
David M Nathan, MD
Editor Adjunto
Jean E Mulder, MD
Revelaciones
Todos los temas se actualizan en la medida que aparezca nueva evidencia disponible y nuestro
proceso de revisión se ha completado.
Revisión de la literatura actual a través de: febrero 2012. | Este tema fue actualizada el 20 de
octubre 2011.
INTRODUCCIÓN - diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por hiperglucemia, resistencia a la
insulina, y la deficiencia relativa en la secreción de insulina. Es un trastorno frecuente con una
prevalencia que aumenta marcadamente con grados crecientes de la obesidad (figura 1) [1]. La
prevalencia de diabetes tipo 2 ha aumentado de manera alarmante en la última década [2], en gran
parte vinculada a las tendencias de la obesidad y el sedentarismo [3].
FISIOPATOLOGÍA - Comprender la patogenia de la diabetes tipo 2 es complicado por varios
factores [4]. Los pacientes se presentan con una combinación de diversos grados de resistencia a
la insulina y la deficiencia relativa de insulina, y es probable que tanto contribuyen a la diabetes tipo
2 [5-7]. Además, cada una de las características clínicas pueden surgir a través de las influencias
genéticas o ambientales, lo que hace difícil determinar la causa exacta de un paciente
individual. Por otra parte, la hiperglucemia en sí mismo puede afectar la función de las células beta
del páncreas y exacerban la resistencia a la insulina, que conduce a un círculo vicioso de la
hiperglucemia provoca un estado metabólico empeora [8].
La diabetes tipo 2 suele ir acompañada de otras afecciones como la hipertensión, alta de suero
lipoproteína de baja densidad (LDL), las concentraciones de colesterol y bajas concentraciones
séricas de alta densidad (HDL) las concentraciones de colesterol que, al igual que la diabetes tipo
2, aumentan el riesgo cardiovascular. Esta constelación de condiciones clínicas se conoce como el
síndrome metabólico [9]. La hiperinsulinemia se producen en respuesta a la resistencia a la
insulina puede jugar un papel importante en la génesis de estas anormalidades. El aumento de los
niveles de ácidos grasos libres, citoquinas inflamatorias de la grasa y los factores oxidativos, han
sido implicados en la patogénesis del síndrome metabólico, diabetes tipo 2 y sus complicaciones
cardiovasculares. (Ver "El síndrome metabólico (síndrome de resistencia a la insulina o síndrome
X)".)
La secreción de insulina y resistencia a la insulina - La importancia relativa de la liberación de
insulina y resistencia a la insulina en la patogénesis de la diabetes tipo 2 ha sido evaluada en
varios estudios [10-12]. A modo de ejemplo, en un estudio prospectivo de más de 6.500
funcionarios públicos británicos sin diabetes al inicio del estudio, 505 sujetos fueron diagnosticados

con diabetes durante 9,7 años (mediana) de seguimiento [13]. En aquellos que desarrollaron
diabetes en comparación con quienes no lo hicieron, hubo una marcada disminución en la
sensibilidad a la insulina durante los cinco años anteriores al diagnóstico. Función de las células
beta (la secreción de insulina) se incrementó de tres a cuatro años antes del diagnóstico, y luego
descendió hasta el diagnóstico. Además, un estudio prospectivo de siete años de 714 no
diabéticos estadounidenses de origen mexicano sugiere que disminución de la secreción de
insulina y resistencia a la insulina fueron factores independientes de riesgo para diabetes tipo 2
[11]. Entre los indios Pima, en el cual la frecuencia de la diabetes es muy alta, la transición de la
tolerancia a la glucosa normal a la intolerancia a la glucosa a la diabetes se caracteriza por una
disminución concomitante de la insulina estimula la eliminación de la glucosa y la glucosa
estimulada por la secreción de insulina [12].
La secreción de insulina - La secreción de insulina por las células beta requiere el transporte de
glucosa en la célula, que es al menos en parte mediada por el transportador de glucosa 2 (GLUT-
2). Un modelo de ratón con una alteración genética que afecta a la expresión de GLUT-2 los
ratones producidos con intolerancia a la glucosa, cambios similares en GLUT-2 puede ser inducida
en ratones normales alimentados con una dieta alta en grasas [14], y sugiere un posible
mecanismo para la relación entre el alto dieta rica en grasas y el desarrollo de la diabetes [15].
Alteración de la secreción de insulina también se ha demostrado que ocurre en los ratones que
carecen de ABCA1, un transportador del colesterol celular [16]. Los ratones con inactivación de
ABCA1 en las células beta tienen defectuosa la secreción de insulina, intolerancia a la glucosa,
pero la sensibilidad a la insulina normal.
Resistencia a la insulina - resistencia a la insulina puede ser el mejor predictor de diabetes tipo 2
[5,6]. La gran mayoría de los pacientes parecen tener un riesgo genético de diabetes tipo 2. (Véase
"Genética susceptibilidad" a continuación.) Es posible, por ejemplo, que la resistencia a la insulina
se vuelve más grave con aumento de la edad y peso, con lo que desenmascarar un defecto
concurrente en la secreción de insulina en sujetos susceptibles de causar intolerancia a la glucosa
y la hiperglucemia eventualmente abierta. En peso normal los sujetos no diabéticos con alto riesgo
de diabetes tipo 2, tanto la hiperinsulinemia en ayunas y después de la glucosa de predecir el
aumento de peso, que a su vez predispone a la hiperglucemia [17,18]. La hiperglucemia puede
contribuir a una mayor progresión por un efecto tóxico sobre las células beta, posiblemente por
disminución de la expresión génica a la insulina [19].
Resistencia a la insulina puede, al menos en parte, estar relacionada con sustancias secretadas
por los adipocitos ("adipoquinas" como la adiponectina leptina, factor de necrosis tumoral alfa y la
resistina) (ver "Factores liberados del tejido adiposo" más adelante).
La importancia de los factores genéticos en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es sugerida por la
observación de que los hijos lean, normoglucémicos de los padres con diabetes tipo 2 han
reducido metabolismo de la glucosa no oxidativo asociado a la síntesis de glucógeno muscular
reducida [20]. Por lo tanto, resistencia a la insulina está presente años antes de la aparición de la
hiperglucemia. Un aumento en el contenido intracelular de lípidos en el músculo se ha identificado
en estas crías resistentes a la insulina, lo que sugiere que la desregulación del metabolismo del
ácido graso puede mediar en la resistencia a la insulina en estos individuos. En un estudio, esta
desregulación parece ser debido a un defecto hereditario en la función mitocondrial [21].
La importancia de la combinación de factores genéticos y ambientales que se sugiere en otro
estudio de la descendencia de dos padres no diabéticos con diabetes tipo 2 [6].Su sensibilidad a la
insulina era similar a la de sujetos normales que no tienen familiares de primer grado con diabetes
tipo 2 con un peso cerca del cuerpo ideal, con grados crecientes de obesidad, sin embargo, la
disminución progresiva de la sensibilidad a la insulina fue mucho más pronunciada en aquellos con
antecedentes familiares de diabetes tipo 2 (figura 2) [6].
Deterioro de procesamiento insulina - La producción de insulina en sujetos normales implica la

escisión de la insulina a partir de proinsulina, 10 a 15 por ciento de la insulina segregada es
proinsulina y sus intermedios de conversión. En contraste, la proporción de insulina
inmunorreactiva que es proinsulina en diabetes de tipo 2 se incrementa considerablemente en el
estado basal (> 40 por ciento) [22]. La diferencia entre sujetos normales y diabéticos llega a ser
aún más pronunciada después de la estimulación con arginina o de glucagón [23]. El aumento en
la secreción de proinsulina persiste después de las coincidencias en los grados de obesidad, lo
que sugiere que representa la disfunción de las células beta, y no sólo la respuesta a la demanda
de secreción mayor impuesta por la resistencia a la insulina de la obesidad [23]. Estos hallazgos
sugieren que el procesamiento de la proinsulina a la insulina en las células beta se encuentra
alterada en la diabetes tipo 2, o que no hay tiempo suficiente para los gránulos de madurar
adecuadamente para que liberen más proinsulina.
El papel de amiloide polipéptido islote - amiloide polipéptido (amilina) se almacena en los gránulos
secretores de insulina en las células beta pancreáticas. Se cosecreted con insulina, resultando en
concentraciones séricas aproximadamente un décimo los de la insulina, y está presente en
cantidades mayores en el páncreas de muchos pacientes con diabetes de tipo 2 [24]. Primera fase
de la insulina en suero y las concentraciones de amilina son más bajos en pacientes con
intolerancia a la glucosa en comparación con los pacientes con tolerancia normal a la glucosa y las
concentraciones son muy bajas en pacientes con diabetes tipo 2 [25].
Las altas concentraciones de glucosa en la absorción de la amilina disminución e inhiben la
secreción de insulina endógena, lo que sugiere que la amilina podrán estar directamente
implicados en la patogénesis de la diabetes tipo 2 [26]. Sin embargo, la administración de
cantidades fisiológicas de la amilina no tiene ningún efecto agudo sobre la secreción de insulina o
la acción de la insulina en los seres humanos [27]. Por otro lado, la administración de un
antagonista de la amilina a las ratas en una caída de la glucosa en sangre y un aumento en la
secreción de insulina, lo que sugiere que la amilina tónicamente puede inhibir la secreción de
insulina [28].
Por lo tanto, no queda claro si la amilina tiene un papel causativo en la diabetes tipo 2 o es
meramente presente en cantidades mayores, como consecuencia del defecto en la secreción de
insulina [29]. No existe una relación aparente entre el gen de la amilina y la diabetes tipo 2 [30].
Pramlintida es un análogo sintético de la amilina humana que retrasa el vaciado gástrico, reduce
subidas postprandiales en las concentraciones de glucosa en la sangre, y mejora las
concentraciones de HbA1c en pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 cuando se administra por vía
subcutánea. (Véase "análogos de amilina en el tratamiento de la diabetes mellitus".)
Susceptibilidad genética - La diabetes tipo 2 representa probablemente una compleja interacción
entre varios genes y factores ambientales. Causas monogénicas de diabetes tipo 2 representan
sólo una pequeña fracción de los casos y los polimorfismos comunes heredados de forma
individual contribuyen grados sólo pequeñas de riesgo o protección contra la diabetes (figura 3). La
mayor parte del riesgo genético de diabetes tipo 2, los resultados de los complejos factores de
riesgo poligénicos.
Las observaciones que muestran una influencia genética en el desarrollo de diabetes tipo 2
incluyen:
• La prevalencia de la diabetes tipo 2 varía notablemente entre los grupos étnicos que viven en el
mismo ambiente [31]. La diabetes tipo 2 es de dos a seis veces más frecuente en los
afroamericanos, los nativos americanos, los indios Pima y los hispanos en los Estados Unidos que
en los blancos [32,33].
• Treinta y nueve por ciento de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen por lo menos un progenitor
con la enfermedad [34].
• Entre las parejas de gemelos monocigóticos con uno de los gemelos afectados,
aproximadamente el 90 por ciento de los gemelos no afectados con el tiempo desarrollan la

enfermedad [35].
• Los parientes en primer grado de pacientes con diabetes tipo 2 con frecuencia han deteriorado
metabolismo de la glucosa no oxidativo (indicativo de resistencia a la insulina) de largo antes de
que desarrollen diabetes tipo 2 [36]. Además, pueden tener disfunción de las células beta, como lo
demuestra la disminución de la insulina y la liberación de amilina en respuesta a la estimulación de
la glucosa [37].
• El riesgo de por vida por un familiar de primer grado de un paciente con diabetes tipo 2 es de 5 a
10 veces mayor que el de la edad y el peso de los sujetos de sin antecedentes familiares de
diabetes [31].
Incluso entre los grupos con mayor riesgo genético de diabetes, sin embargo, los factores
ambientales juegan un papel importante en el desarrollo de la diabetes. A modo de ejemplo, la
prevalencia de diabetes entre los indios Pima en México es menos de una quinta parte que en
EE.UU. los indios Pima (6,9 frente al 38 por ciento) [38].
La búsqueda de genes candidatos plausibles se ha centrado en los genes que codifican para las
proteínas que podrían estar involucradas en el desarrollo de páncreas, la síntesis de insulina, la
secreción o acción (tabla 1) [6].
El desarrollo del páncreas y la función de células beta - el análisis de asociación amplia del
genoma ha jugado un papel importante en la identificación de varios loci nuevos susceptibilidad a
la diabetes. Algunos de estos loci están en genes implicados en el desarrollo de páncreas y la
síntesis de la insulina. A modo de ejemplo, un estudio de asociación amplia del genoma para
encontrar loci genéticos asociados con la diabetes tipo 2 en una población francesa confirmó la
conocida relación con el factor de transcripción 7-al igual que dos genes (TCF7L2) (ver 'los genes
del factor de transcripción de abajo) y se identificaron cuatro nuevos loci asociados con un mayor
riesgo de diabetes tipo 2 [39]. Estos loci (SLC30A8, HHEX / IDE, y KCNJ11) están involucrados en
el desarrollo de las células beta y la síntesis de la insulina y parece contribuir sustancialmente al
riesgo de tipo 2 diabetes. El riesgo atribuible poblacional para los cuatro nuevos loci más TCF7L2
fue del 70 por ciento. Los resultados del genoma original de estudio de asociación amplia se han
confirmado rápidamente por cuatro estudios independientes en diversas poblaciones [40-43].
Un meta-análisis de tres estudios de asociación amplia del genoma encontraron seis nuevos loci
asociados con la diabetes [44]. Algunos de los loci (muesca 2, JAZF1) puede estar implicada en el
crecimiento de células beta pancreáticas y el desarrollo.
En posteriores estudios de asociación amplia del genoma, los siguientes hallazgos se observaron:
• Un nuevo locus de susceptibilidad en el gen KCNQ1 se observó en individuos japoneses [45]. La
asociación fue confirmada posteriormente en las muestras de Singapur y las poblaciones danesas
[46]. El gen KCNQ1 codifica la subunidad alfa del componente que actúa lentamente hacia afuera
del canal rectificador de potasio (KvLQT1). Las mutaciones en KCNQ1 son responsables de un
subconjunto de los síndromes de intervalo QT largo. (Ver "La genética del síndrome de largo QT
congénita o adquirida", sección "LQT tipo 1".) KCNQ1 se expresa también en células de los islotes
pancreáticos y KCNQ1 alelos de riesgo alteran la función celular beta. Doce nuevos loci se
observaron en las personas de ascendencia europea, incluyendo una segunda señal
independiente en el lugar KCNQ1 [47]. Los loci identificados afectado tanto a la función celular beta
y acción de la insulina.
• Las variantes comunes en WFS1, un gen implicado en la supervivencia de las células beta, se
asocia con la susceptibilidad a la diabetes tipo 2. Las mutaciones en este gen también pueden
causar un síndrome poco frecuente, llamada síndrome de Wolfram, que se caracteriza por la
diabetes insípida, no autoinmunes diabetes mellitus, atrofia óptica y sordera. (Véase "Clasificación
de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección "síndrome de Wolfram '.)
La liberación de insulina
Los genes del factor de transcripción - Una variante del gen, lo que representa polimorfismos de

nucleótido único en uno de los dos loci (rs7903146 y rs12255372) en el factor de transcripción 7-al
igual que dos genes (TCF7L2), se encontró a aumentar significativamente el riesgo de diabetes
tipo 2 en un estudio de casos y controles de una población de Islandia [48]. También se demostró
aumentar el riesgo de diabetes en dos poblaciones, incluyendo en los Estados Unidos (EE.UU.),
donde la variante del gen está muy extendido: el 38 por ciento de la cohorte de EE.UU. estudiadas
fueron heterocigotos y homocigotos 7 por ciento para el alelo variante. En comparación con los no
portadores, el riesgo relativo de diabetes tipo 2 fue de 1,45 para los heterocigotos y homocigotos
para 2.41. El riesgo atribuible poblacional de la diabetes para este gen se estima en un 21 por
ciento.
Tras el análisis de esta variante del gen en las muestras de los participantes (n = 3548) en el
Programa de Prevención de la Diabetes (DPP juicio) encontraron que los homocigotos para la
variante del gen TCF7L2 tenían más probabilidades de pasar de la tolerancia a la glucosa a la
diabetes en tres años que aquellos sin el variante del gen (HR 1,55, IC 1,2 a 2) [49]. El impacto fue
mayor en el grupo placebo, DPP, donde la incidencia de la diabetes por cada 100 personas-año
para el genotipo homocigoto variante rs7903146 en el, en comparación con los genotipos
heterocigotos y no variable, fue de 18,5, 10,7 y 10,8, respectivamente. Este genotipo variante que
predispone a la diabetes tipo 2 se asocia con disminución de la secreción de insulina de la célula
beta en respuesta a la glucosa oral e intravenosa [50].
MODY2 y MODY4 - MODY es una causa poco frecuente de la diabetes tipo 2 que cuenta con
transmisión autosómica dominante y las características de la secreción de insulina y resistencia a
la insulina. Una forma, MODY2, parece ser debido a mutaciones en el gen en el cromosoma 7
glucoquinasa [51]. Los marcadores de esta región se han vinculado a la diabetes tipo 2 en los
negros americanos [52] y algunos otros grupos étnicos, pero no en los blancos [53]. Glucoquinasa,
que fosforila la glucosa en glucosa-6-fosfato, probablemente actúa como el sensor de glucosa
dentro de las células beta pancreáticas, y el resultado por lo tanto, la glucoquinasa defectos
probable en la secreción de insulina disminuye. (Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y
síndromes genéticos diabéticos", sección sobre "diabetes Madurez inicio de los jóvenes".)
Otra forma de MODY (MODY4) se asocia con mutaciones en el promotor de la insulina factor-1
(IPF-1/PDX-1), una versión beta de células pancreáticas factor de transcripción [54]. Estas
mutaciones dan lugar a la secreción de insulina disminuye en respuesta a la glucosa debido a la
reducción de la unión de la proteína al promotor del gen de la insulina [54,55] y quizás por el factor
de alteración de crecimiento de fibroblastos de señalización en las células beta [56]. Mutaciones
menos severas en IPF-1/PDX-1 puede predisponer a la aparición tardía de tipo 2 diabetes
[55,57]. (Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección
sobre "diabetes Madurez inicio de los jóvenes".)
Otros genes - Varios otros genes que podrían afectar a la secreción de insulina, incluyendo el gen
de la insulina y los genes de la amilina y los transportadores de glucosa, no se ha encontrado que
tienen alguna relación con la diabetes tipo 2 [6,30].Por otro lado, un polimorfismo en el gen del
receptor alfa adrenérgico humano (ADRA2A) se asoció con la secreción de insulina reducida
[58,59]. Además, una mutación en el ADN mitocondrial se ha asociado con un raro subtipo de
diabetes tipo 2 que ha sido conocida como diabetes de herencia materna y sordera; la secreción
de insulina se ve afectada a través de un mecanismo de seguro en este trastorno. (Véase
"Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos", sección "Los defectos
genéticos en el ADN mitocondrial".)
Acción de la insulina - La insulina ejerce sus efectos al unirse primero a un receptor de la insulina
específica que está presente en muchas células del cuerpo. El receptor de la insulina es una
proteína transmembrana grande compuesta de dos subunidades alfa extracelulares y
transmembrana dos y subunidades beta intracelulares que tienen actividad intrínseca de tirosina
quinasa. Cuando la insulina se une a la porción extracelular del receptor, la tirosina quinasa se

activa, iniciando una secuencia de respuestas intracelulares mediada en parte por sustratos del
receptor de insulina [60,61].
Varios síndromes genéticos de resistencia grave a la insulina han sido identificados, muchos de los
cuales están asociados a mutaciones puntuales del gen de la insulina-receptor [60]. Estos
pacientes han marcado la hiperinsulinemia y, a veces otras anormalidades, como acantosis
nigricans e hiperandrogenismo. Sin embargo, como se señaló anteriormente, la tolerancia alterada
a la glucosa o diabetes manifiesta sólo se produce en los seres humanos o en animales, si los
aumentos compensatorios en la secreción de insulina son inadecuados [60,62,63].
Ninguno de los síndromes asociados con un defecto del receptor de la insulina juega un papel
importante en las formas comunes de la diabetes tipo 2 [6]. Así, la disminución de la capacidad de
respuesta a la insulina en la diabetes tipo 2 es probablemente debido a un defecto posreceptor,
presumiblemente afectando una de las enzimas intracelulares implicadas en el metabolismo de la
glucosa. En los animales, por ejemplo, el gen de la sintetasa del glicógeno (que promueve la
conversión de glucosa-6-fosfato en glucógeno) (figura 4) está implicado en la susceptibilidad a la
inducida por la dieta hiperglucemia [64].
Esta observación puede ser relevante para los humanos, porque la síntesis de glucógeno
alteración es responsable de la resistencia a la insulina temprana en no diabéticos de primer grado
de pacientes con diabetes tipo 2 [5,36], y una asociación se ha observado entre un polimorfismo de
la glucógeno sintasa gen y la presencia de diabetes en un subgrupo de pacientes con un fuerte
historial familiar de diabetes tipo 2, hipertensión y resistencia a la insulina marcada [65]. Sin
embargo, una relación entre la diabetes tipo 2 y el promotor o regiones codificantes del gen de la
sintasa de glucógeno no se ha confirmado [6,66]. Además, no hay evidencia de que deteriorada
transporte de glucosa estimulada por insulina es responsable de la síntesis de glucógeno muscular
reducida en pacientes con esta enfermedad [67].
Otros genes que pueden afectar a la susceptibilidad a la diabetes tipo 2 son los genes de los
sustratos del receptor de la insulina, la de los receptores beta-3-adrenérgicos, y peroxisoma-
proliferador activado del receptor gamma-2.
• Los receptores de insulina sustratos son un sustrato común para las quinasas de tirosina del
receptor de insulina. La interrupción del gen IRS-2 en ratones resulta en resistencia a la insulina en
el hígado y el músculo esquelético y la hiperglucemia, debido a un aumento compensatorio en la
inadecuada secreción de insulina [68]. En otro estudio realizado con ratones, la regulación positiva
de IRS-2 en las células beta del páncreas podría prevenir la aparición de la diabetes causada por
la interrupción del IRS-2 o la obesidad inducida por la dieta [69]. Otros tejidos específicos del IRS-2
knockout modelos de ratones sugieren que el IRS-2 de señalización puede jugar un papel
importante en la regulación hipotalámica de la sensibilidad a la leptina, la insulina periférica, y,
posiblemente, la regeneración de las células beta [70,71]. (Véase "Fisiología de la leptina" y
"Estructura y función del receptor de insulina".)

En contraste, la interrupción de la IRS-1 gen no da lugar a la diabetes ya que la resistencia a la
insulina es suave, y por tanto menos de un aumento en la secreción de insulina se necesita para
superar.
• El receptor beta-3-adrenérgico regula la lipólisis en grasa visceral (el componente humano posible
de grasa marrón en los animales) y aumenta la termogénesis en este tejido. Las primeras
observaciones en humanos sugieren que una mutación en el gen del receptor beta-3-adrenérgico
se asocia con una baja tasa metabólica, con alto riesgo de la obesidad y la aparición temprana de
la diabetes tipo 2 [72,73].
• peroxisoma-receptor activado por proliferadores (PPAR) gamma 2 es un factor de transcripción
que tiene un papel clave en la diferenciación de los adipocitos. Los polimorfismos en este gen
puede contribuir a la variabilidad en el índice de masa corporal y la sensibilidad a la insulina en la

población general [74]. El polimorfismo común Pro12Ala de los PPAR gamma se ha asociado con
un riesgo ligeramente menor de diabetes tipo 2 [75]. PPAR gamma es también el receptor de las
tiazolidinedionas, que baje la glucosa en sangre en la diabetes tipo 2 mediante el aumento de
sensibilidad a la insulina. (Véase "tiazolidindionas en el tratamiento de la diabetes mellitus".)
• Es posible que la acción de alteración de la secreción de insulina en la diabetes tipo 2 comparten
una patogenia común. En ratones, una ganancia de función de la mutación en el gen FoxO1 (que
codifica un factor de transcripción) dirigido hacia el hígado y las células beta pancreáticas resultó
en la diabetes (debido a un aumento en la producción de glucosa hepática y la compensación
deterioro de las células beta) [76].
• La calpaína-10 locus en el cromosoma 2A (llamado NIDDM1) puede conferir mayor
susceptibilidad a la diabetes tipo 2 en los mexicano-americanos [77]. También puede jugar un
papel en otras poblaciones [78,79], pero su contribución parece ser menor que en los mexicano-
americanos [78,80]. El gen implicado codifica la calpaína-10, una proteasa cisteína [78].

Al menos tres polimorfismos en este gen puede actuar en concierto con un gen en el cromosoma
15 para aumentar la predisposición al desarrollo de diabetes de tipo 2 [78].¿Cómo ocurre esto, no
está claro, pero la sensibilidad disminuida a la insulina juega al menos un papel de aportación
[80]. Inhibidores de la proteasa del VIH también están asociados con el desarrollo de la diabetes, lo
que sugiere que otras proteasas pueden estar implicados en susceptibilidad a la diabetes. (Véase
"Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos diabéticos".)
Hepatocitos factores nucleares, tres de las formas reconocidas de lo que antes se llamaba
diabetes de la madurez inicio de los jóvenes (MODY1, MODY3 y MODY5) se deben a mutaciones
en los genes de los factores nucleares del hepatocito 4-alfa, alfa-1, y 1 - beta, respectivamente, lo
que indica que los genes que no están directamente relacionadas con la insulina puede ser
responsable del desarrollo de la diabetes [81,82]. Los genes de la región del cromosoma 20
MODY1, y la región del cromosoma 12 MODY3 también contribuyen al desarrollo de diabetes tipo
2 en los blancos [83,84].(Véase "Clasificación de la diabetes mellitus y síndromes genéticos
diabéticos", sección sobre "diabetes Madurez inicio de los jóvenes".)
Los modelos animales - nueva comprensión de las influencias genéticas en el desarrollo de
diabetes tipo 2 y en el requisito de resistencia a la insulina y una disminución relativa en la
secreción de insulina son proporcionados por los fenotipos de los animales transgénicos dobles
[85,86]:
• Los ratones doble knockout homocigotos para los alelos nulos de los genes de las células beta
glucoquinasa (que puedan menoscabar la secreción de insulina) y el IRS-1 (que puedan
menoscabar la capacidad de respuesta a la insulina) tienen diabetes manifiesta [85]. En
comparación, los ratones knock-out individuales que carecen de cualquiera de estos genes no
tienen diabetes.
• En otro modelo, el 40 por ciento de los ratones doble heterocigotos para los alelos nulos de los
receptores de insulina y el receptor de insulina sustrato 1-genes de desarrollar diabetes (con
hiperinsulinemia marcada e hiperplasia de las células beta) a la edad de cuatro a seis meses
[86]. En contraste, los ratones heterocigotos para sólo uno de estos alelos nulos no desarrollan
diabetes.
Estos hallazgos y los animales y estudios en humanos indican que la citada anteriormente
resistencia a la insulina por sí sola es insuficiente para causar la diabetes en los seres humanos
[60,62,63]. Este requisito de múltiples anomalías en la expresión y la interacción de los genes que
controlan la secreción de insulina y la acción puede explicar la herencia no mendeliana y la
penetrancia variable de diabetes tipo 2.
PAPEL DE LA dieta, la obesidad y la inflamación - La prevalencia de intolerancia a la glucosa y
diabetes tipo 2 ha aumentado dramáticamente en la población de EE.UU. en las últimas dos

décadas [2]. Las características más notables de estos grupos y de la mayoría de los pacientes
que desarrollan diabetes tipo 2 se incrementa la ganancia de peso y disminución de la actividad
física, cada uno de ellos aumenta el riesgo de la diabetes (figura 5) [3]. (Consulte la sección
"Riesgos para la salud asociados con la obesidad en los adultos", la sección sobre "Diabetes
Mellitus".)
La obesidad, por ejemplo, hace que la resistencia periférica a la insulina mediada por la captación
de glucosa [9,87,88], y también puede disminuir la sensibilidad de las células beta a la glucosa
[88]. Estos defectos se invierte en gran medida por la pérdida de peso, que conduce a una caída
en las concentraciones de glucosa en sangre a lo normal. (Consulte la sección "Consideraciones
nutricionales en la diabetes mellitus tipo 2".) Aunque no es tan efectiva como la pérdida de peso,
un régimen de ejercicio también puede mejorar la tolerancia a la glucosa y prevenir el desarrollo de
diabetes manifiesta. (Consulte la sección "Predicción y prevención de la diabetes mellitus tipo 2", la
sección de "ejercicio".)
El mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina es poco conocida.El patrón de
distribución de la grasa y quizás una anormalidad genética en el receptor beta-3-adrenérgico, como
se ha descrito anteriormente, parecen contribuir. El c-Jun amino-terminal quinasa (JNK) y la vía
puede ser un mediador importante de la relación entre la obesidad y resistencia a la insulina como
la actividad de JNK es mayor en la obesidad, un efecto que puede interferir con la acción de la
insulina. En modelos animales de obesidad, la falta de JNK1 resultados en la adiposidad y
disminución de sensibilidad a la insulina mejora [89].
Muchos estudios se han centrado en el papel de la inflamación como un mediador común que une
a la obesidad tanto en la patogénesis de la diabetes y la aterosclerosis [90,91]. La incidencia de la
diabetes de tipo 2 se ha correlacionado con niveles aumentados de marcadores de la inflamación,
incluyendo la proteína C reactiva, IL-6, el activador del plasminógeno inhibidor-1 (PAI-1), factor de
necrosis tumoral (TNF)-alfa, y el recuento de glóbulos blancos [92-95]. Adipoquinas, los factores
liberados por el tejido adiposo, estimulan la actividad inflamatoria, que se correlaciona con la
resistencia a la insulina como se ha demostrado en modelos de ratón (ver más abajo). Las
intervenciones intensivas de estilo de vida han demostrado que disminuye los marcadores de
inflamación [96]. Propiedades anti-inflamatorias de los medicamentos incluyendo tiazolidinedionas
y las estatinas [97] puede contribuir beneficio terapéutico más allá de su actividad para bajar la
glucosa y los niveles de colesterol, respectivamente. Entre los pacientes con artritis reumatoide o la
psoriasis, el uso de anti-inflamatorios modifican la enfermedad, los fármacos antirreumáticos, como
inhibidores del TNF andhydroxychloroquine, se asocia con una menor incidencia de diabetes que
los otros agentes [98].
Los ácidos grasos libres - Las concentraciones plasmáticas de AGL son altos en los pacientes
obesos. Una alta concentración plasmática de ácidos grasos libres es un factor de riesgo para
diabetes tipo 2 (riesgo relativo: 2,3) [99], puede inhibir la secreción de insulina y puede inhibir la
insulina estimula la captación de glucosa en pacientes con diabetes tipo 2 [100].
Patrón de distribución de la grasa - Parte superior del cuerpo o la obesidad de tipo masculino tiene
una relación mucho mayor con la resistencia a la insulina y la tolerancia alterada a la glucosa que
la parte inferior del cuerpo o de la obesidad de tipo femenino (figura 6). (Consulte la sección
"Predicción y prevención de la diabetes mellitus tipo 2" y "Riesgos para la salud asociados con la
obesidad en los adultos", la sección sobre "Diabetes Mellitus".)
Factores liberados a partir de tejido adiposo
La leptina - La leptina es producida por los adipocitos y es secretada en proporción a la masa de
adipocitos. Se le indica al hipotálamo sobre la cantidad de grasa almacenada.Estudios en humanos
y animales han demostrado que la deficiencia de leptina y la resistencia a la leptina están
asociados con la obesidad y la resistencia a la insulina.(Consulte la sección "Fisiología de la
leptina".)

Además de sus acciones del hipotálamo, la leptina también tiene acciones biológicas en los tejidos
periféricos, tales como el páncreas [101.102]. En un estudio preliminar de un páncreas-específica
del receptor de la leptina knock out (KO), modelo de ratón, la ausencia de señalización de la leptina
se asocia con tolerancia a la glucosa en los ratones KO en comparación con los ratones de control,
cuando los ratones fueron alimentados con una dieta estándar [102]. La administración de una
dieta alta en grasas dio lugar a aumento de peso y resistencia a la insulina tanto en KO y los
ratones de control. Los ratones de control desarrollaron hiperplasia de las células de islotes para
compensar la resistencia a la insulina. Sin embargo, el deterioro de la respuesta aguda de insulina
a la glucosa y el crecimiento pobre células de los islotes se observaron en los ratones KO. Estos
resultados sugieren roles conflictivos de la leptina, dependiendo de la dieta y la presencia de
resistencia a la insulina. Se requieren estudios adicionales para determinar si la leptina es
importante para la regulación de la masa de células beta / función, y si la leptina receptor anormal
de señalización en las células de los islotes tiene un papel en la patogénesis de la obesidad
relacionada con la diabetes tipo 2.
La adiponectina - La adiponectina, una citoquina derivada de los adipocitos, reduce los niveles
sanguíneos de ácidos grasos libres y se ha asociado con la mejora de los perfiles de lípidos, un
mejor control glucémico y reduce la inflamación en los pacientes diabéticos [103]. La adiponectina
también se ha asociado inversamente con el riesgo de diabetes en la población no diabética [104].
Una serie de observaciones sugieren que la deficiencia de la adiponectina, una hormona derivada
de los adipocitos, juega un papel en el desarrollo de resistencia a la insulina y el tipo 2 de diabetes
posterior [105]:
• Reducción de los niveles de adiponectina están más estrechamente relacionados con el grado de
resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia que con el grado de intolerancia a la adiposidad y la
glucosa [106].
• En un estudio de los sujetos con resistencia a la insulina, la administración de las
tiazolidinedionas, que se ha demostrado para disminuir el desarrollo de la diabetes, el aumento de
las concentraciones séricas de adiponectina, sin afectar el peso corporal [107].
• La adiponectina es el regulado en la obesidad [108]. En los ratones obesos o lipoatrófico, la
administración de la adiponectina disminuye el grado de resistencia a la insulina asociada a estas
condiciones [109].
• En ratones knock-out adiponectina, de plasma y las concentraciones de TNF-adipocitos aumenta,
dando lugar a una fuerte resistencia a la insulina inducida por la dieta [110].
• Dos receptores de adiponectina se han clonado: AdipoR1 y AdipoR2, que se expresan
principalmente en el músculo esquelético y el hígado, respectivamente [111].
Los receptores de adiponectina, y la adiponectina, pueden ser un objetivo importante en el manejo
de la diabetes. Dos estudios han sugerido que la fibra dietética de cereales y la carga glucémica
reducida puede aumentar la adiponectina en hombres diabéticos [112] y mujeres [113].

Los receptores de adiponectina, y la adiponectina, pueden ser un objetivo importante en el manejo
de la diabetes. Dos estudios han sugerido que la fibra dietética de cereales y la carga glucémica
reducida puede aumentar la adiponectina en hombres diabéticos [112] y mujeres [113].
Además de su fuerte asociación con el riesgo de diabetes tipo 2, los datos preliminares sugieren
que la adiponectina puede ser moderadamente asociada con una morbilidad y mortalidad
cardiovascular. Las altas concentraciones de adiponectina se asocian con un perfil de riesgo
cardiovascular favorable [114-116]. Sin embargo, la relación es más compleja. Las altas
concentraciones de adiponectina también se han asociado con un aumento de todas las causas y
mortalidad cardiovascular [117.118]. La discrepancia puede estar relacionada con la población de
pacientes estudiados (hombres contra las mujeres, los mayores en comparación con los más
jóvenes, la enfermedad cardiovascular prevalente). Además, la adiponectina puede no afectar

directamente el riesgo cardiovascular, pero puede ser un marcador de otros riesgos. Se necesitan
estudios adicionales para aclarar la relación entre la adiponectina y la enfermedad cardiovascular.
Factor de necrosis tumoral-alfa - Los estudios en animales genéticamente obesos sugieren que el
aumento de la liberación de TNF-alfa (TNF-a) del tejido adiposo puede jugar un papel importante
en el deterioro de la acción de la insulina [119-122]. Esta sugerencia se basa en las observaciones
siguientes: la administración de anticuerpos anti-TNFa condujo a una marcada mejoría en la
utilización de la glucosa en las ratas obesas [119], y los ratones obesos genéticamente que
carecen de TNFa tienen sensibilidad a la insulina más normal [120]. En otro estudio, la reducción
de peso en los animales obesos se asoció con la actividad de la insulina y la disminución de la
expresión del gen TNF-[121].
Un ácido graso de la proteína de unión en los adipocitos, AP2, pueden proporcionar el vínculo por
el cual la FFA en la obesidad conduce a una mayor expresión de TNFa en la obesidad. Mutaciones
puntuales en el gen de esta proteína se asocian con la obesidad, resistencia a la insulina, pero no,
o el aumento de expresión de TNFa [122]. Además, la activación de los receptores Toll-like 4
(TLR4) por ácidos grasos nutricionales se ha informado a aumentar TNFa e IL-6 [123]. Por lo tanto,
puede haber más de un mecanismo por el cual la obesidad induce resistencia a la insulina.
La aplicabilidad de estos hallazgos en humanos es incierta. Un estudio preliminar encontró una
fuerte correlación entre el grado de obesidad, hiperinsulinemia, y mRNA de TNFa en el tejido
adiposo. Además, en un estudio de una población homogénea canadiense nativo, las
concentraciones plasmáticas de TNFa se correlacionaron positivamente con la resistencia a la
insulina [124].
Moléculas de quimiocinas - quimioquinas (citoquinas proinflamatorias chemotactic) son una familia
de proteínas de bajo peso molecular que son potentes quimiotácticos de los leucocitos y pueden
modular la formación de especies reactivas de oxígeno y citoquinas. Quimiocinas específicos para
los neutrófilos, llamadas quimiocinas CXC, se distinguen de otras quimiocinas por un motivo
proteína en la que las dos primeras cisteínas están separadas por un aminoácido. CXC
quimiocinas son producidas por diferentes tipos de células, incluyendo las células endoteliales,
plaquetas, neutrófilos, linfocitos T y monocitos. (Consulte la sección "Factores determinantes del
movimiento de los neutrófilos", sección 'Quimioatrayentes.)
La molécula de quimioquinas CXCL5 (CXC ligando 5) se expresa en altos niveles en la fracción de
los macrófagos del tejido adiposo blanco [125]. Cuando se une al receptor de quimioquinas
CXCR2, se reduce la insulina estimula la captación de glucosa en el músculo, lo que sugiere un
posible papel de CXCL5 en la mediación de resistencia a la insulina. En apoyo de esta hipótesis
son las observaciones que los niveles séricos de CXCL5 son más altos en los obesos en
comparación con individuos de peso normal y en obesos resistentes a la insulina en comparación
con los individuos no-insulino-resistente a la obesidad [125]. CXCL5 concentraciones disminuyen
con la pérdida de peso.
Además, la inhibición de CXCL5 través de la administración de un anticuerpo neutralizante o un
antagonista selectivo CXCR2 en dos modelos de ratones de resistencia a la insulina dio como
resultado una mejora en la sensibilidad a la insulina [125]. Por lo tanto, CXCL5 puede ser otro
vínculo entre la obesidad, la inflamación y resistencia a la insulina.
Activador del plasminógeno inhibidor - 1 inhibidor del activador del plasminógeno, un inhibidor de la
fibrinólisis, es otra proteína relacionada con los adipocitos. También es secretada por las células
endoteliales, las células mononucleares, hepatocitos, fibroblastos y se ha asociado con un mayor
riesgo de enfermedad cardiovascular. Un estudio prospectivo de cinco años de 2356 adultos de 70
a 79 años identificaron 143 nuevos casos de diabetes [126]. Los niveles elevados de inhibidor del
activador del plasminógeno 1 fueron un predictor independiente de aparición de la diabetes (odds
ratio [OR] 1,35, IC 95% 1.01-1.81) después de controlar por los componentes del síndrome
metabólico (índice de masa corporal, la grasa visceral, lípidos, hipertensión, y glucosa en ayunas);

adipocitoquinas, incluyendo la adiponectina, factor de necrosis tumoral alfa, y la leptina, no predijo
independientemente la diabetes.
Resistina - En la obesidad inducida por la dieta o genética en ratones, los adipocitos secretan una
molécula de señalización llamada resistina. La administración de resistina disminuye, mientras que
la neutralización de la resistina aumenta la insulina mediada por la captación de glucosa por los
adipocitos [127]. Hipotálamo administración de resistina también aumenta la producción de
glucosa, independientemente de los cambios en las hormonas glucoregulatory [128]. Así, la
resistina puede ser una hormona que enlaza la obesidad a la diabetes.
Proteína fijadora de retinol 4 - proteína fijadora de retinol 4 (RBP4), otra proteína liberada por los
adipocitos, se correlaciona con el grado de resistencia a la insulina en pacientes con obesidad,
intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, así como en los no obesos con [129] o sin [130] un
fuerte historial familiar de diabetes tipo 2. El ejercicio físico reduce los niveles de RBP4 en los
pacientes cuya resistencia a la insulina mejora con el ejercicio. En un modelo de ratón, los ratones
que carecen del transportador de glucosa del adipocito 4 (GLUT4) ha aumentado los niveles de
RBP4 y de RBP4 se demostró que causaba resistencia a la insulina en el músculo y el hígado del
ratón [131].Una relación inversa entre el GLUT4 en los adipocitos y de RBP4 en suero se demostró
en el estudio en seres humanos, así como [129]. Ya sea en RBP4 causas seres humanos, o se
correlaciona con, resistencia a la insulina no ha sido determinada.
Otros factores
La interleucina-1 beta - Otra citocina, la interleucina-1 beta, un inhibidor reconocido de glucosa
inducida por la secreción de insulina, se ha informado de someterse a aumento de la síntesis por el
islote (presumiblemente la célula beta sí mismo) bajo condiciones de altas concentraciones de
glucosa [132]. Esto aumenta la posibilidad de una espiral descendente negativo: la exposición
crónica a la hiperglucemia que conduce a altas concentraciones de interleucina-1-beta en los
islotes, que a su vez beta empeora la función celular. Interleucina -1 antagonistas de los
receptores, los cuales disminuyen la actividad de la interleucina-1 beta, por lo tanto, puede mejorar
la función celular beta y control de la glucemia. (Consulte la sección "Manejo de la hiperglucemia
persistente en la diabetes mellitus tipo 2".)
Proteína desacoplante 2 - proteína desacoplante 2 (UCP2) es un inhibidor de la secreción de
insulina [133]. Ratones ob / ob son extremadamente obesos, resistentes a la insulina y la diabetes,
con mayores niveles de UCP2 en las células de los islotes pancreáticos. Cuando los ratones
knockout UCP2 se cruzaron con ratones ob / ob para producir ratones ob / ob, la obesidad y la
resistencia a la insulina no cambió, pero el grado de hiperglucemia disminuye como resultado de
aumento de la secreción de insulina [134].
Los estudios en animales sugieren una posible asociación adicional genética entre la obesidad y la
diabetes. La leptina, una hormona liberada por los adipocitos, modula el peso corporal mediante la
regulación de la ingesta de alimentos y el gasto energético.(Ver "Patogenia de la obesidad".)
Obestatina - obestatina, una hormona que se aisló del estómago de la rata, está codificada por el
gen de la grelina, y se opone a los efectos de la grelina en la ingesta de alimentos. (Consulte la
sección "La grelina".) El tratamiento de ratas con obestatina suprime la ingesta de alimentos, inhibe
la contracción del yeyuno, y disminuye la ganancia de peso [135]. Concentraciones circulantes de
obestatina están disminuidos en las personas con diabetes y tolerancia a la glucosa en
comparación con tolerancia normal a la glucosa [136]. Además, la expresión del receptor de
obestatina en el tejido adiposo es el regulado en la obesidad asociada con la diabetes tipo 2, pero
no en normoglucémicos sujetos obesos, lo que sugiere que obestatina puede jugar un papel en la
regulación de la glucosa y el desarrollo de diabetes de tipo 2, independientemente de la
obesidad [137].
PAPEL DE LOS desarrollo intrauterino
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