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IVABRADINA utilidad clínica
Aurícula izquierda Haz de  His Fibras de Purkinje Auricula derecha Ventrículo izquierdo Nodo auriculo ventricular Nodo sinusal (marcapasos) Ventrículo derecho El marcapasos inicia y distribuye el impulso eléctrico. Mecanismo de acción
Edgardo Kaplinsky  Células marcapasos – Nodo sinusal Potencial de acción – Canales iónicos The intrinsic rhythmicity of the sinoatrial node is thought to be controlled by three time- and voltage-dependent membrane currents:  inward L-type Ca 2+  current (I Ca ),  outward K +  current (I K ), and nonspecific cation “funny” current (I f ). Adv Physiol Educ  2011 ; 35 (1 ): 22-27
Nodo Sinusal: Potencial de Acción. Corriente I f  – Despolarización diastólica Edgardo Kaplinsky  “ I f  determina la pendiente de despolarización diastólica y la frecuencia del potencial de acción” 0 mV -40 mV -70 mV I f
Ivabradina: Inhibici ó n  especifica I f  en las células marcapasos – Nodo sinusal Edgardo Kaplinsky  Cerrado Abierto Inhibido Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002;120:1-13. Ivabradina Medio extracelular Na + K + Medio intracelular 
Inhibidor selectivo  de la corriente I f Edgardo Kaplinsky  0 mV -40 mV -70 mV “ Reducción de la pendiente de despolarización diastólica en las células marcapasos del nodo sinusal” ivabradina RR Reducción exclusiva  de la Frecuencia Cardiaca
Edgardo Kaplinsky  Preserva la conducción auriculo-ventricular 2 Inhibición I f  selectiva y específica Preserva la  contractilidad  miocárdica 1 1. Simon L et al. J Pharmacol  Exp Ther. 1995. 2.  Vilaine JP et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:688-696. Preserva el flujo y la presión sanguinea Inhibición I f : reducción  exclusiva  de la frecuencia cardiaca (actividad sinusal)
Edgardo Kaplinsky   -20 Re poso Pico del ejercicio Ivabradin a Placebo placebo n = 68 ivabradina 2.5 mg bid n= 64 ivabradina 5 mg bid n= 59 ivabradina 10 mg bid n = 65 * * * -30 -10 0 10 * * * placebo n= 68 ivabradina 2.5 mg bid n= 64 ivabradina 5 mg bid n = 59 ivabradina 10 mg bid n = 65 -30 -20 -10 0 10    (D14 - D0) ( l pm) P < 0.001 P< 0.001 Borer et al, Circulation. 2003 Ivabradina vs placebo Eficacia dosis dependiente   Reducción de la Frecuencia Cardiaca
Edgardo Kaplinsky   Eficacia dosis dependiente Cambios en la prueba de esfuerzo Duración total del ejercicio Tiempo: 1-mm ST Angina limitante ∆   (D14 – D0) (s) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P=0.055 P=0.016 P=0.049 * * * pl 2.5 5 10 pl 2.5 2.5 pl 5 5 10 10 Placebo ivabradina (mg bid) Borer et al. Circulation. 2003 Ivabradina vs placebo
Reducción FC a largo plazo Edgardo Kaplinsky  55 60 65 70 75 M0 M1 M3 M6 M9 M12 5 mg 7.5 mg FC (lpm) (n=386) Data on file. Presented at ESC 2004. Lopez-Bescos L, Filipova S., Martos R. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 876. IVABRADINA
Ivabradina: áreas de utilidad clínica Edgardo Kaplinsky   CARDIOPATIA ISQUEMICA Evidencia   INSUFICIENCIA CARDIACA Emergente TAQUICARDIA INAPROPIADAS Evidencia
[object Object],Heberden. Medical Transaction, Royal College of Physicians  of London. 1772;2:59-67. “ Angina Pectoris”
Angina de esfuerzo ,[object Object],Un desequilibrio entre demanda y aporte lleva a la Isquemia Miocárdica Aporte al  miocardio Demanda del miocardio
Angina: clasificación funcional (CCS)   ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Angina solo c/ esfuerzo  extremo   (deporte ) Angina a esfuerzo  moderado (caminar 1-2 calles / subir escaleras) Angina a  pequeño  esfuerzo (caminar < 1 calle)  Angina con  minima  actividad  (ducharse)
Epidemiologia de la angina crónica  ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],1. Management of stable angina pectoris. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.
27,9 29,9 60,9 78,6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Nitratos de acción prolongada Antagonista del calcio β-bloqueantes > 1 antianginoso Pacientes % La mayoría de los pacientes requirieron más de un antianginoso Persistencia de la angina a pesar del intervencionismo percutáneo  Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833.   Epidemiologia de la angina crónica
Epidemiologia de la angina crónica  26%  es la prevalencia global de angina a 1 año post ACTP 1 . 1. Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833.   10% al 20%  de los pacientes (by-pass vs ACTP/ stent )  continuaron con angina al año post-revascularización  óptima en enfermedad de 3 vasos 2 2. Serruys PW, et al. for the ARTS Study Group. N Engl J Med. 2001;344:1117-1124 .
[object Object],[object Object],[object Object],Epidemiologia de la angina crónica  Montorsi, et al. European Heart Journal; online publication, July 19, 2006. Rumsfeld JS et al.  Am Heart J 2003;145:493-9. Pocock SJ et al. Circulation. 1996;94:135–142. La presencia de síntomas de angina afecta a todos los dominios de la calidad de vida Angina estable:
Tratamiento Médico Revascularización   -  Intervencionismo - Quirúrgico ,[object Object],[object Object],[object Object],Epidemiologia de la angina crónica
Andrews TC et al. Circulation.1993 ;88: 90-100. 0 4 8 12 16 20 % Probabilidad de desarrollar isquemia < 60 60-69   70-79  80-89  > 89 FC en reposo, bpm n= 50 pacientes con enfermedad coronaria estable La FC basal predice el riesgo de isquemia en pacientes con enfermedad coronaria
Ref : Palatini P. Eur Heart J supplements 1999 (Suppl B):B3-B9 EFICACIA ANTIANGINOSA   Angina de pecho:  Objetivo  terapéutico    Demanda de oxígeno    Duración diástole    Perfusión coronaria    Aporte de oxígeno    Aporte/demanda oxígeno    Frecuencia Cardiaca
Angina de pecho:  Objetivo  terapéutico Doble producto = FC  x TAS  DEMANDA MIOCÁRDICA de OXIGENO Frecuencia cardiaca Presión arterial
Tratamiento Anti-isquémico ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Los betabloqueantes son antagonistas competitivos y específicos de los efectos betadrenérgicos de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) Betabloqueantes: mecanismo de acción
Betabloqueantes: selectividad
Drugs for the Heart © 2007 Elsevier Betabloqueantes: efectos anti-isquémicos
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Beta-Bloqueantes: evidencia clínica
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Betabloqueantes: efectos secundarios
Causas de menor dosis del betabloqueante Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 Betabloqueantes: efectos secundarios Bradicardia 13% - 17% Fatiga 20% - 21% Hipotensión 20 - 23% Descompensación cardiaca 6 - 7% Mareos y vértigos 6% Disfunción sexual 4 – 7%
Abandono de betabloqueantes Los BB se abandonan con mayor frecuencia que otros fármacos Gislason GH, et al. Eur Heart J. 2006 n= 55.315 Betabloqueantes IECAS Estatinas
Antagonístas Cálcicos: principales agentes  ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object]
Antagonistas cálcicos: efectos antiisquémicos Drugs for the Heart © 2007 Elsevier
Calcioantagonistas: mecanismo de acción Dihidropiridínicos  Disminuyen la demanda de   O 2 ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Aumento de aporte de  O 2 ,[object Object]
Limitaciones de los antianginosos tradicionales ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Antagonistas del Calcio: Limitaciones  No-  dihidropiridínicos  dihidropiridínicos
Escasa evidencia de eficacia anti-isquémica con Diltiazem
Diltiazem no controla bien la FC ni la isquemia 0 Placebo Propranolol Diltiazem 4 3 2 1 Stone PH, Circulation. 1990;82:1962-1972. Frecuencia cardíaca media (lpm) Frecuencia diaria de episodios de isquemia (n) 50 60 70 80 90 x x x x x x x x x x (Time) Medianoche Mediodía Medianoche
Pocos beneficios de la asociación BB + ACA Resultados Combinaciones Estudio Sin beneficio adicional de la terapia combinada Atenolol Nifedipina SR Combinación 608 pacientes TIBET Fox KM Eur Heart J. 1996;17:96-103. El beneficio de 2 fármacos es solo  cuando un paciente no mejora con el primero Metoprolol Nifedipina SR Combinación 249 pacientes IMAGE Savonitto S J Am Coll Cardiol. 1996;27:311-316.  Los parámetros de la prueba de esfuerzo  no mejoran  al sumar un segundo fármaco Amlodipina + Atenolol vs Diltiazem + Atenolol CESAR Knight C and Fox KM Am J Cardiol. 1998;81:133-136.  Modesta mejoría de los parámetros de la prueba de esfuerzo (solo en el pico de actividad farmacológico)  sin diferencia a las 6 horas β -bloqueantes Combinación Calcio antagonistas Klein W, Jackson G, and Tavazzi L Coron Artery Dis. 2002; 13:427-436.  Meta-análisis   (22 estudios)
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Antagonístas Cálcicos
Nitratos  ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Acción prolongada (vo) Nitroglicerina DNI Nitroglicerina (formas retard) MNI Acción aguda (sl-iv) Precursores de Óxido Nítrico (Factor  de Relaj. Endotelial)
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],NITRATOS: limitaciones  Tipo de empleo  Contraindicación  Ef. adverso
Guías europeas de angina estable 2006 NITRATOS: “No beneficios pronósticos”
Pharmacotherapy for Chronic Stable Angina (class I) ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],ACC/AHA Guidelines
M0 PE 25 mg od Placebo Atenolol 50 mg od (n=307) ivabradina 5 mg bid (n=315) ivabradina 5 mg bid (n=317) ivabradina 50 mg od Atenolol 100 mg od ivabradina 7.5 mg bid ivabradina 10 mg bid M1 PE M4 PE Lavado 2-7 d í as Selecci ó n 7 d í as Run-out 14 d í as 1 mes 3 meses Preselecci ó n Prueba de esfuerzo PE: ivabradina Tardif JC, et al.   Eur Heart J.   2005;26:2529-2536 Estudio INITIATIVE (n=939) Ivabradina vs atenolol
Efectiva  reducción de la frecuencia cardiaca Edgardo Kaplinsky  0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Ivabradina 5 mg Ivabradina 7.5 mg  atenolol 100 mg BASAL BASAL BASAL Frecuencia cardiaca (lpm) Reducción de la frecuencia cardiaca en el valle de actividad del fármaco -20% -18% -13% Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
Significativo aumento de la capacidad de esfuerzo Edgardo Kaplinsky     DTE (seg.) Incremento en la duración total del ejercicio (DTE)     en el valle de actividad del fármaco 30 60 90 Ivabradina 5 mg Tiempo (mes) +64 seg. +87 seg. 0 atenolol 50 mg Ivabradina 7.5 mg atenolol 100 mg 1 2 3 4 Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
0 2 4 6 8 10 12 Atenolol 100 mg 7,5 mg Incremento en la DTE por cada latido de reducción de la frecuencia cardiaca   (después de 4 meses de tratamiento) 5.6 10.1 Cambios en DTE (seg.) Ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
Eficacia anti-anginosa Edgardo Kaplinsky  0 1 2 3 4 a tenolol 100 mg 7.5 mg Reducción de la frecuencia de crisis de angina (Después de 4 meses de tratamiento) Bas a l Bas a l Crisis de Angina (nº/semana) Ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
Eficacia anti-isquémica vs beta-bloqueantes Edgardo Kaplinsky  Límites Equivalencia -  35 sec + 35 sec 0 atenolol 100 mg  P <0.0001 P de no inferioridad P< 0.0001 P <0.0001 Tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST Duración Total del ejercicio Tiempo hasta angina limitante 7.5 mg Estudio  INITIATIVE Ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
Placebo Amlodipino 10 mg od  (n=404) ivabradina 7.5 mg bid  (n=400) ivabradina 10 mg bid (n=391) 3 meses  Run-out  14 d í as Selecci ó n   7 d í as  lavado  2-7 d í as M0 PE M1 PE M2 PE M3 PE Prueba de esfuerzo PE: Ruzyllo W, et al. Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract). (n=1195) Ivabradina vs amlodipino
Eficacia anti-isquémica vs antagonistas del calcio Edgardo Kaplinsky  Data on file. Presented at ESC. 2004. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 878. Ivabradina vs amlodipino 425 430 435 440 445 450 Ivabradina 7.5mg Amlodipino 10mg P<0.001  de no inferioridad Incremento de la duración total  del ejercicio (3 meses de tratamiento)   n=1195 (s) DTE (s)
aumenta la capacidad de esfuerzo Edgardo Kaplinsky  Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25:Abstract 878. Cambio en el tiempo hasta la depresión de 1-mm del segmento ST 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 amlodipino 10 mg 7.5 mg P<0.001 P  de no inferioridad 44.9 39.7 Seg. Ivabradina Ivabradina vs amlodipino
Edgardo Kaplinsky   Aumento en la duración total del ejercicio (3 meses de tratamiento) 390 410 430 450 Amlodipino 10 mg  od s Basal  1 mes  2 mes  3  mes  ivabradina 10 mg bid ivabradina 7.5 mg bid n=1195 Ruzyllo W, et al.   Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract). Ivabradina vs amlodipino
Si FC > 50 lpm Se aumentó la dosis en el 90% de los casos Solo 1,1% de los pacientes abandonó por bradicardia Ivabradina en asociación a betabloqueantes Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548
Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548 Procoralan + atenolol Placebo + atenolol 0 10 20 30 40 50 60 Duración total del ejercicio Tiempo hasta angina limitante T hasta inicio de la angina Tiempo hasta 1 mm depresión del ST Cambio en los parámetros de la prueba de esfuerzo,  (s) P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001 Mejora todos los parámetros de la PE durante 24hs Ivabradina en asociación a betabloqueantes
Ivabradina: Beneficios Pronósticos ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.
Sub-análisis de pacientes con Angina 1.507 aleatorizados con angina 734 Procoralan 773 placebo  773 analizados 734 analizados 12.138 monitorizados 10.917 aleatorizados Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45
Reducción de eventos CV en  pacientes con angina Conjunto de mortalidad CV e infarto de miocardio o fallo cardiaco fatal y no fatal   Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 N:734 N:773
Reducción de infarto no fatal en pacientes con angina Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 Reducción de eventos CV en  pacientes con angina N:773 N:734
SEGURIDAD CLÍNICA Edgardo Kaplinsky   ® ®
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Bradicardia sinusal Edgardo Kaplinsky   Relación entre la reducción de la FC y la FC basal FC  ( l pm) in bas al 30 45 60 75 0 Bas al D7 10 mg D14 15 mg D21 20 mg FC ( l pm) Efecto p lateau  0 10 --20 --30 40 FC    desde basal (lpm)  50 60 70 90 80 100 110 120 -10 -40 IVA 5 mg IVA 7.5 mg
Edgardo Kaplinsky   Isoformas  HCN   Actividad farmacológica Bloqueo selectivo de los canales HCN   Reducción exclusiva FC (100%) Inhibición corriente I f Canales I f Canales I h Retina Células nodo sinusal Síntomas visuales (10-15%) Síntomas visuales   Inhibición corriente I h
[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Síntomas visuales   Edgardo Kaplinsky
Seguridad Cardiaca   Efectos adversos graves Edgardo Kaplinsky  0.7 0.5 0.6 I.M.  (%) 1.7 5.5 5 Brad i cardia (%) 1.2 0.5 1.7 Angina  inestable  (%) 1.5 1.8 2 A gravamiento de la a ngina (%) Amlodipino N = 404 Atenolol N = 435 ivabradina N = 2907
Edgardo Kaplinsky   INDICACION ,[object Object]
Edgardo Kaplinsky   Guías Angina Estable ESC 2006
Conclusión Edgardo Kaplinsky  Nueva alternativa para el tratamiento de los pacientes con angina estable ,[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],[object Object],Un futuro por delante. Gran programa de desarrollo en curso ®

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Ivabradina, utilidad clínica de la reducción de la frecuencia cardiaca

  • 2. Aurícula izquierda Haz de His Fibras de Purkinje Auricula derecha Ventrículo izquierdo Nodo auriculo ventricular Nodo sinusal (marcapasos) Ventrículo derecho El marcapasos inicia y distribuye el impulso eléctrico. Mecanismo de acción
  • 3. Edgardo Kaplinsky Células marcapasos – Nodo sinusal Potencial de acción – Canales iónicos The intrinsic rhythmicity of the sinoatrial node is thought to be controlled by three time- and voltage-dependent membrane currents: inward L-type Ca 2+  current (I Ca ), outward K +  current (I K ), and nonspecific cation “funny” current (I f ). Adv Physiol Educ  2011 ; 35 (1 ): 22-27
  • 4. Nodo Sinusal: Potencial de Acción. Corriente I f – Despolarización diastólica Edgardo Kaplinsky “ I f determina la pendiente de despolarización diastólica y la frecuencia del potencial de acción” 0 mV -40 mV -70 mV I f
  • 5. Ivabradina: Inhibici ó n especifica I f en las células marcapasos – Nodo sinusal Edgardo Kaplinsky Cerrado Abierto Inhibido Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002;120:1-13. Ivabradina Medio extracelular Na + K + Medio intracelular 
  • 6. Inhibidor selectivo de la corriente I f Edgardo Kaplinsky 0 mV -40 mV -70 mV “ Reducción de la pendiente de despolarización diastólica en las células marcapasos del nodo sinusal” ivabradina RR Reducción exclusiva de la Frecuencia Cardiaca
  • 7. Edgardo Kaplinsky Preserva la conducción auriculo-ventricular 2 Inhibición I f selectiva y específica Preserva la contractilidad miocárdica 1 1. Simon L et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995. 2. Vilaine JP et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:688-696. Preserva el flujo y la presión sanguinea Inhibición I f : reducción exclusiva de la frecuencia cardiaca (actividad sinusal)
  • 8. Edgardo Kaplinsky -20 Re poso Pico del ejercicio Ivabradin a Placebo placebo n = 68 ivabradina 2.5 mg bid n= 64 ivabradina 5 mg bid n= 59 ivabradina 10 mg bid n = 65 * * * -30 -10 0 10 * * * placebo n= 68 ivabradina 2.5 mg bid n= 64 ivabradina 5 mg bid n = 59 ivabradina 10 mg bid n = 65 -30 -20 -10 0 10  (D14 - D0) ( l pm) P < 0.001 P< 0.001 Borer et al, Circulation. 2003 Ivabradina vs placebo Eficacia dosis dependiente Reducción de la Frecuencia Cardiaca
  • 9. Edgardo Kaplinsky Eficacia dosis dependiente Cambios en la prueba de esfuerzo Duración total del ejercicio Tiempo: 1-mm ST Angina limitante ∆ (D14 – D0) (s) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 P=0.055 P=0.016 P=0.049 * * * pl 2.5 5 10 pl 2.5 2.5 pl 5 5 10 10 Placebo ivabradina (mg bid) Borer et al. Circulation. 2003 Ivabradina vs placebo
  • 10. Reducción FC a largo plazo Edgardo Kaplinsky 55 60 65 70 75 M0 M1 M3 M6 M9 M12 5 mg 7.5 mg FC (lpm) (n=386) Data on file. Presented at ESC 2004. Lopez-Bescos L, Filipova S., Martos R. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 876. IVABRADINA
  • 11. Ivabradina: áreas de utilidad clínica Edgardo Kaplinsky  CARDIOPATIA ISQUEMICA Evidencia   INSUFICIENCIA CARDIACA Emergente TAQUICARDIA INAPROPIADAS Evidencia
  • 12.
  • 13.
  • 14.
  • 15.
  • 16. 27,9 29,9 60,9 78,6 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Nitratos de acción prolongada Antagonista del calcio β-bloqueantes > 1 antianginoso Pacientes % La mayoría de los pacientes requirieron más de un antianginoso Persistencia de la angina a pesar del intervencionismo percutáneo Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833. Epidemiologia de la angina crónica
  • 17. Epidemiologia de la angina crónica 26% es la prevalencia global de angina a 1 año post ACTP 1 . 1. Holubkov R, et al. NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833. 10% al 20% de los pacientes (by-pass vs ACTP/ stent ) continuaron con angina al año post-revascularización óptima en enfermedad de 3 vasos 2 2. Serruys PW, et al. for the ARTS Study Group. N Engl J Med. 2001;344:1117-1124 .
  • 18.
  • 19.
  • 20. Andrews TC et al. Circulation.1993 ;88: 90-100. 0 4 8 12 16 20 % Probabilidad de desarrollar isquemia < 60 60-69 70-79 80-89 > 89 FC en reposo, bpm n= 50 pacientes con enfermedad coronaria estable La FC basal predice el riesgo de isquemia en pacientes con enfermedad coronaria
  • 21. Ref : Palatini P. Eur Heart J supplements 1999 (Suppl B):B3-B9 EFICACIA ANTIANGINOSA Angina de pecho: Objetivo terapéutico  Demanda de oxígeno  Duración diástole  Perfusión coronaria  Aporte de oxígeno  Aporte/demanda oxígeno  Frecuencia Cardiaca
  • 22. Angina de pecho: Objetivo terapéutico Doble producto = FC x TAS DEMANDA MIOCÁRDICA de OXIGENO Frecuencia cardiaca Presión arterial
  • 23.
  • 24. Los betabloqueantes son antagonistas competitivos y específicos de los efectos betadrenérgicos de las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) Betabloqueantes: mecanismo de acción
  • 26. Drugs for the Heart © 2007 Elsevier Betabloqueantes: efectos anti-isquémicos
  • 27.
  • 28.
  • 29. Causas de menor dosis del betabloqueante Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 Betabloqueantes: efectos secundarios Bradicardia 13% - 17% Fatiga 20% - 21% Hipotensión 20 - 23% Descompensación cardiaca 6 - 7% Mareos y vértigos 6% Disfunción sexual 4 – 7%
  • 30. Abandono de betabloqueantes Los BB se abandonan con mayor frecuencia que otros fármacos Gislason GH, et al. Eur Heart J. 2006 n= 55.315 Betabloqueantes IECAS Estatinas
  • 31.
  • 32. Antagonistas cálcicos: efectos antiisquémicos Drugs for the Heart © 2007 Elsevier
  • 33.
  • 34.
  • 35. Escasa evidencia de eficacia anti-isquémica con Diltiazem
  • 36. Diltiazem no controla bien la FC ni la isquemia 0 Placebo Propranolol Diltiazem 4 3 2 1 Stone PH, Circulation. 1990;82:1962-1972. Frecuencia cardíaca media (lpm) Frecuencia diaria de episodios de isquemia (n) 50 60 70 80 90 x x x x x x x x x x (Time) Medianoche Mediodía Medianoche
  • 37. Pocos beneficios de la asociación BB + ACA Resultados Combinaciones Estudio Sin beneficio adicional de la terapia combinada Atenolol Nifedipina SR Combinación 608 pacientes TIBET Fox KM Eur Heart J. 1996;17:96-103. El beneficio de 2 fármacos es solo cuando un paciente no mejora con el primero Metoprolol Nifedipina SR Combinación 249 pacientes IMAGE Savonitto S J Am Coll Cardiol. 1996;27:311-316. Los parámetros de la prueba de esfuerzo no mejoran al sumar un segundo fármaco Amlodipina + Atenolol vs Diltiazem + Atenolol CESAR Knight C and Fox KM Am J Cardiol. 1998;81:133-136. Modesta mejoría de los parámetros de la prueba de esfuerzo (solo en el pico de actividad farmacológico) sin diferencia a las 6 horas β -bloqueantes Combinación Calcio antagonistas Klein W, Jackson G, and Tavazzi L Coron Artery Dis. 2002; 13:427-436. Meta-análisis (22 estudios)
  • 38.
  • 39.
  • 40.
  • 41. Guías europeas de angina estable 2006 NITRATOS: “No beneficios pronósticos”
  • 42.
  • 43. M0 PE 25 mg od Placebo Atenolol 50 mg od (n=307) ivabradina 5 mg bid (n=315) ivabradina 5 mg bid (n=317) ivabradina 50 mg od Atenolol 100 mg od ivabradina 7.5 mg bid ivabradina 10 mg bid M1 PE M4 PE Lavado 2-7 d í as Selecci ó n 7 d í as Run-out 14 d í as 1 mes 3 meses Preselecci ó n Prueba de esfuerzo PE: ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Estudio INITIATIVE (n=939) Ivabradina vs atenolol
  • 44. Efectiva reducción de la frecuencia cardiaca Edgardo Kaplinsky 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Ivabradina 5 mg Ivabradina 7.5 mg atenolol 100 mg BASAL BASAL BASAL Frecuencia cardiaca (lpm) Reducción de la frecuencia cardiaca en el valle de actividad del fármaco -20% -18% -13% Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
  • 45. Significativo aumento de la capacidad de esfuerzo Edgardo Kaplinsky  DTE (seg.) Incremento en la duración total del ejercicio (DTE) en el valle de actividad del fármaco 30 60 90 Ivabradina 5 mg Tiempo (mes) +64 seg. +87 seg. 0 atenolol 50 mg Ivabradina 7.5 mg atenolol 100 mg 1 2 3 4 Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
  • 46. 0 2 4 6 8 10 12 Atenolol 100 mg 7,5 mg Incremento en la DTE por cada latido de reducción de la frecuencia cardiaca (después de 4 meses de tratamiento) 5.6 10.1 Cambios en DTE (seg.) Ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
  • 47. Eficacia anti-anginosa Edgardo Kaplinsky 0 1 2 3 4 a tenolol 100 mg 7.5 mg Reducción de la frecuencia de crisis de angina (Después de 4 meses de tratamiento) Bas a l Bas a l Crisis de Angina (nº/semana) Ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
  • 48. Eficacia anti-isquémica vs beta-bloqueantes Edgardo Kaplinsky Límites Equivalencia - 35 sec + 35 sec 0 atenolol 100 mg P <0.0001 P de no inferioridad P< 0.0001 P <0.0001 Tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST Duración Total del ejercicio Tiempo hasta angina limitante 7.5 mg Estudio INITIATIVE Ivabradina Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536 Ivabradina vs atenolol
  • 49. Placebo Amlodipino 10 mg od (n=404) ivabradina 7.5 mg bid (n=400) ivabradina 10 mg bid (n=391) 3 meses Run-out 14 d í as Selecci ó n 7 d í as lavado 2-7 d í as M0 PE M1 PE M2 PE M3 PE Prueba de esfuerzo PE: Ruzyllo W, et al. Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract). (n=1195) Ivabradina vs amlodipino
  • 50. Eficacia anti-isquémica vs antagonistas del calcio Edgardo Kaplinsky Data on file. Presented at ESC. 2004. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25(suppl):Abstract 878. Ivabradina vs amlodipino 425 430 435 440 445 450 Ivabradina 7.5mg Amlodipino 10mg P<0.001 de no inferioridad Incremento de la duración total del ejercicio (3 meses de tratamiento) n=1195 (s) DTE (s)
  • 51. aumenta la capacidad de esfuerzo Edgardo Kaplinsky Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Eur Heart J. 2004;25:Abstract 878. Cambio en el tiempo hasta la depresión de 1-mm del segmento ST 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 amlodipino 10 mg 7.5 mg P<0.001 P de no inferioridad 44.9 39.7 Seg. Ivabradina Ivabradina vs amlodipino
  • 52. Edgardo Kaplinsky Aumento en la duración total del ejercicio (3 meses de tratamiento) 390 410 430 450 Amlodipino 10 mg od s Basal 1 mes 2 mes 3 mes ivabradina 10 mg bid ivabradina 7.5 mg bid n=1195 Ruzyllo W, et al. Eur Heart J. 2004;25:A878(Abstract). Ivabradina vs amlodipino
  • 53. Si FC > 50 lpm Se aumentó la dosis en el 90% de los casos Solo 1,1% de los pacientes abandonó por bradicardia Ivabradina en asociación a betabloqueantes Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548
  • 54. Tardif, et al. European Heart Journal 2009;30:540-548 Procoralan + atenolol Placebo + atenolol 0 10 20 30 40 50 60 Duración total del ejercicio Tiempo hasta angina limitante T hasta inicio de la angina Tiempo hasta 1 mm depresión del ST Cambio en los parámetros de la prueba de esfuerzo, (s) P<0.001 P<0.001 P<0.001 P<0.001 Mejora todos los parámetros de la PE durante 24hs Ivabradina en asociación a betabloqueantes
  • 55.
  • 56. Sub-análisis de pacientes con Angina 1.507 aleatorizados con angina 734 Procoralan 773 placebo 773 analizados 734 analizados 12.138 monitorizados 10.917 aleatorizados Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45
  • 57. Reducción de eventos CV en pacientes con angina Conjunto de mortalidad CV e infarto de miocardio o fallo cardiaco fatal y no fatal Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 N:734 N:773
  • 58. Reducción de infarto no fatal en pacientes con angina Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30:2337-45 Reducción de eventos CV en pacientes con angina N:773 N:734
  • 59. SEGURIDAD CLÍNICA Edgardo Kaplinsky ® ®
  • 60.
  • 61. Edgardo Kaplinsky Isoformas HCN Actividad farmacológica Bloqueo selectivo de los canales HCN Reducción exclusiva FC (100%) Inhibición corriente I f Canales I f Canales I h Retina Células nodo sinusal Síntomas visuales (10-15%) Síntomas visuales Inhibición corriente I h
  • 62.
  • 63. Seguridad Cardiaca Efectos adversos graves Edgardo Kaplinsky 0.7 0.5 0.6 I.M. (%) 1.7 5.5 5 Brad i cardia (%) 1.2 0.5 1.7 Angina inestable (%) 1.5 1.8 2 A gravamiento de la a ngina (%) Amlodipino N = 404 Atenolol N = 435 ivabradina N = 2907
  • 64.
  • 65. Edgardo Kaplinsky Guías Angina Estable ESC 2006
  • 66.

Notes de l'éditeur

  1. El cronotroprismo del corazón es controlado por el sistema nervioso autónomo mediante la inervación de una región específica llamada nodo sinusal. El nodo sinusal está situado en la aurícula derecha. Como puede ver, el potencial de acción que se genera en el nodo sinusal se transmite a los ventrículos y desencadena la contracción ventricular. El nodo sinusal es por tanto el marcapasos del corazón y cualquier acción a nivel del nodo sinusal afecta a la frecuencia cardiaca.
  2. La corriente I f es el principal determinante de la pendiente de despolarización diastólica y cualquier alteración de la corriente I f afecta directamente a la frecuencia del potencial de acción. De hecho, esto es lo que se observa cuando se administra Procoralan ® .
  3. El canal f es un canal mixto de entrada de sodio y potasio. El canal f se activa durante la despolarización diastólica, fase en la que se encuentra abierto. Por el contrario, el canal f se cierra en el pico del potencial de acción. Procoralan ® se une específicamente a los canales f. Como puede ver, Procoralan ® bloquea la entrada de Sodio en la célula inhibiendo así la corriente I f .
  4. La inhibición de la corriente I f disminuye la pendiente de despolarización diastólica. De esta forma Procoralan ® reduce la frecuencia cardiaca.
  5. La selectividad de Procoralan ® por los canales f permite reducir la frecuencia cardiaca sin alterar otros parámetros miocárdicos como la contractilidad miocárdica, el tiempo de conducción, el tiempo de repolarización y la presión sanguinea. Esto hace de Procoralan ® un fármaco muy prometedor para el tratamiento de la angina estable y otras enfermedades cardiovasculares.
  6. Se demostró una reducción de la frecuencia cardiaca dosis dependiente tanto en reposo como en ejercicio.
  7. Se observó una mejoría dosis dependiente en todos los parámetros medidos en la prueba de esfuerzo: duración total del ejercicio, tiempo hasta el descenso de 1 mm del segmento ST y tiempo hasta el inicio de la angina limitante.
  8. Procoralan ® mantiene la reducción de la frecuencia cardiaca a largo plazo. Como se muestra en este estudio realizado en 386 pacientes con angina estable, Procoralan ® disminuye rápidamente la frecuencia cardiaca y mantiene esa reducción durante doce meses. Procoralan ® está libre de cualquier efecto de taquifilaxia o tolerancia adquirida.
  9. En resumen, Procoralan ® única y exclusivamente reduce la frecuencia cardiaca, lo que significa que preserva la función cardiaca global sin afectar a: la contractilidad miocárdica el tiempo de repolarización ventricular el tiempo de conducción AV
  10. El estudio Andrews En las ordenadas se ve la probabilidad de desarrollar isquemia seg ú n la FC basal, frente a un incremento de la FC. A mayor FC basal, mayor probabilidad de desarrollar isquemia frente a un incremento de la FC. Estudio realizado con monitorizaci ó n ambulatoria en pacientes con enfermedad coronaria estable. Estudio doble ciego, aleatorizado y cruzado, con propranolol, diltiazem, nifedipina y placebo. En el estudio se analizaron las variables de predicci ó n de desarrollo de episodio de isquemia. Conclusiones: la mayor í a de los episodios de isquemia est á n asociados a un periodo previo de incremento de la FC. En la gr á fica se puede observar como existe una relaci ó n clara entre la FC basal y el porcentaje de episodios de isquemia en estos pacientes, es decir cuanto mayor es la FC basal antes se llegar á a traspasar el umbral isqu é mico y a sufrir por tanto un episodio de isquemia
  11. Mecanismo de acción Los BB son antagonistas competitivos y específicos de los efectos betaadrenérgicos de las catecolaminas y por tanto producen los efectos opuestos a los que producen la adrenalina y noradrenalina a nivel orgánico.
  12. Los Ca-antagonistas reducen la demanda miocárdica de oxígeno al reducir las resistencias vasculares periféricas. Los calcio-antagonistas no DHP (Verapamilo y Diltiazem) además de reducir la FC, poseen un efecto inotrópico negativo que también contribuye a reducir la demanda del Oxígeno. En cuanto al aporte de oxígeno, éste se ve aumentado al mejorar el flujo coronario por disminución de las resistencias también a este nivel.
  13. In a clinical study examining the effects of various heart rate-reducing drugs to treat stable angina, those agents producing more sustained heart rate reduction appeared to be more effective. When propranolol was compared with diltiazem, which has a lesser heart rate lowering effect, propranolol was more effective in relieving anginal symptoms and myocardial ischemic episodes.
  14. 4
  15. TRATAMIENTOS ANTIANGINOSOS CALCIO-ANTAGONISTAS Los Ca-antagonistas no han demostrado ningún beneficio en prevención secundaria. Las guías se basan en el aceptado beneficio que se obtiene de la reducción de la frecuencia cardiaca y en algunos estudios en postinfarto para recomendar los Ca-antagonistas no DHP (verapamilo y diltiazem) en sustitución del betabloqueante en intolerantes para la mejora del pronóstico. Los calcio-antagonistas han demostrado reducir las crisis de angina y mejorar el tiempo de ejercicio hasta la aparición de angina. Sin embargo, como hemos visto antes, gracias a sus resultados en morbimortalidad, los beta-bloqueantes son recomendados como terapia de inicio y los calcio-antagonistas (que no han demostrado disminución de morbimortalidad) se recomiendan para los pacientes que presentan contraindicación a beta-bloqueantes o cuando presentan problemas de tolerancia. Los calcio-antagonistas son también frecuentemente utilizados en asociación a beta-bloqueantes (excepto diltiazem y verapamilo, ya que existe contraindicación de uso conjunto). Se utilizan como antianginosos en segunda intención si bien su reputación en la cardiología no es igualable a los beta-bloqueantes.
  16. En el estudio INITIATIVE (IN ternat I onal T r IA l on the T reatment of angina with IV abradin E vs atenolol ) se incluyeron 939 pacientes con enfermedad arterial coronaria.
  17. Este estudio demostró que Procoralan ® 7,5 mg, dos veces al día, disminuye la Frecuencia Cardiaca, en la misma medida que atenolol 100 mg. Las medidas se tomaron en el valle de actividad del fármaco después de cuatro meses de tratamiento.
  18. Como puede ver, Procoralan ® 7,5 mg, dos veces al día, ya desde el primer mes de tratamiento, aumenta de forma significativa la capacidad total de esfuerzo en 64 segundos. Esta eficacia sigue aumentando progresivamente hasta alcanzar los 87 segundos después de cuatro meses de tratamiento, siendo siempre mayor que la de atenolol.
  19. Es interesante resaltar que Procoralan ® proporciona mayor eficacia anti-isquémica que atenolol cuando calculamos la eficacia por cada latido de frecuencia cardiaca que se disminuye. Tal y como ilustra la gráfica, mientras que la disminución de 1 latido de frecuencia cardiaca con atenolol produce un incremento del ejercicio total de 5.6 segundos, Procoralan ® lo incrementa 2 veces más, alcanzando los 10.1 segundos de aumento por latido disminuido. Esta diferencia puede explicarse por la ausencia de efecto inotropo negativo con Procoralan ® que sí que existe con los beta-bloqueantes. DTE: duraci ón total del ejercicio.
  20. Además de la eficacia en las pruebas de esfuerzo, Procoralan ® también ha demostrado eficacia anti-anginosa reduciendo el número de crisis de angina. Como puede ver, Procoralan ® es tan eficaz como atenolol 100 mg en la reducción de las crisis de angina.
  21. Esta gráfica muestra cómo Procoralan ® 7.5 mg, 2 veces al día, mejora todos los parámetros ergométricos medidos durante la prueba de esfuerzo. Procoralan ® aumenta tanto el tiempo en alcanzar 1mm de descenso del segmento ST, como la duración total del ejercicio y el tiempo de aparición de la angina limitante. Se puede observar además una tendencia a favor de Procoralan ® frente a atenolol para todos los parámetros considerados. Este estudio, fundamental en el programa de desarrollo de Procoralan ® , demuestra su eficacia anti-isquémica y anti-anginosa, comparable a la de los beta-bloqueantes.
  22. Se ha valorado también la eficacia de Procoralan ® frente a amlodipino en un estudio en el que se incluyeron 1195 pacientes con angina estable.
  23. La variable principal del estudio fue la duración total del ejercicio (DTE). Como muestra la gráfica, Procoralan ® 7,5 mg, dos veces al día, aumentó la DTE. Por lo tanto Procoralan ® ha demostrado ser tan eficaz como amlodipino en monoterapia para el tratamiento de pacientes con angina estable.
  24. Más aún, el incremento en el tiempo de aparición del descenso de 1 mm del segmento ST favorece a Procoralan ® 7.5 mg, 2 veces al día, respecto a amlodipino 10 mg, una vez al día.
  25. De la misma forma favorece a Procoralan ® el incremento en la duración total del ejercicio. Aumentando la capacidad de esfuerzo del paciente.
  26. Si la FC era igual o mayor a 50 lpm, se incrementaba la dosis a 7,5mg. Esto demuestra la importancia de un estricto control de la FC para conseguir la mayor eficacia. También se demuestra la seguridad con que puede hacerse, ya que se incrementó la dosis en el 90% de los casos con excelente tolerabilidad.
  27. Estudio internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Pacientes con angina estable en tratamiento con Atenolol 50mg u otros BB a dosis equivalentes. En estos pacientes ya tratados, cuya FC era de 67 lpm, Procoralan consigue una reducción de la FC de 9 latidos por minuto, hasta 58 lpm y mejora de forma significativa todos los parámetros de la prueba de esfuerzo.
  28. Veamos ahora el perfil de seguridad clínica de Procoralan ® y los resultados obtenidos en los más de 5.000 pacientes incluidos en el programa de desarrollo clínico.
  29. La bradicardia sinusal es el efecto farmacológico esperado de Procoralan ® ; sin embargo, ha supuesto un efecto adverso sólo en un 2-4% de los pacientes tratados con las dosis de 5 y 7,5 mg. Las bradicardias menores de 40 lpm documentadas en ECGs se vieron en el 0,5% de los pacientes tratados con Procoralan ® 7,5 mg. Y en ningún caso en aquellos tratados con Procoralan ® 5 mg. Menos del 1% abandonó el tratamiento por bradicardia. Estos bajos porcentajes se explican por el claro efecto plateau dosis respuesta observado con Procoralan ® . Puesto q ue la actividad marcapasos está regulada por varios canales iónicos , un 100% de inhibición I f produce sólo un 30% de bajada de frecuencia cardiaca. Además la bajada de la frecuencia cardiaca con Procoralan ® , depende de la FC basal. Así en un paciente con FC basal de 100 lpm, la FC baja 20 lpm, mientras que si la FC basal es de 60 lpm baja sólo 5 lpm.
  30. El único efecto secundario observado con Procoralan ® son los síntomas visuales. Se trata de un efecto secundario esperado debido a la propia actividad farmacológica del producto. Existe una corriente en la retina (corriente I h ) muy similar a la corriente I f del nodo sinusal puesto los canales f y h son isoformas de una misma familia HCN. Procoralan ® produce inhibición I f y reducción de la FC en el 100% de los pacientes y síntomas visuales (inhibición I h ) sólo en el 10-15% de los pacientes.
  31. Estos síntomas visuales que aparecen en el 10-15% de los pacientes son dosis dependientes y en la ma yor parte de los casos (9%) se manifiestan como fosfenos (puntos de mayor intensidad luminosa en el campo visual). Son bien tolerados provocando el abandono del tratamiento en menos de 1% de los pacientes. Son transitorios y reversibles: duran pocos segundos o minutos y suelen aparecen en los dos primeros meses de tratamiento, desapareciendo en ocasiones durante el tratamiento y siempre al suspender el tratamiento. Suele n desencadenarse por cambios de la luz a la oscuridad. Los resultados de los electroretinogramas realizados revelan que no hay ningún problema de seguridad.
  32. Respecto a la seguridad cardiaca global no se observan diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento estudiados (ivabradina, atenolol, amlodipino). Excepto en el caso de la bradicardia que fue lógicamente menos frecuente en el grupo amlodipino.
  33. En Octubre de 2005 la Agencia Europea del Medicamento aprobó la indicación de Procoralan ® que figura en esta diapositiva.
  34. Las gu í as de la Sociedad Europea de Cardiología publicadas en 2006 recomiendan ya el uso de Procoralan ® en esta indicación.
  35. En conclusión, - Procoralan ® es el primer inhibidor selectivo y específico de la corriente iónica I f. - Procoralan ® es el primer anti-isquémico que actúa exclusivamente reduciendo la frecuencia cardiaca. - Procoralan ® ha demostrado su eficacia anti-isquémica y anti-anginosa. - Procoralan ® ha demostrado un buen perfil de seguridad preservando la contractilidad miocárdica y el tiempo de conducción. De esta forma Procoralan ® , a la dosis inicial de 5 mg, 2 veces al día, que debe incrementarse a 7.5 mg, 2 veces al día, hasta alcanzar la FC óptima, supone una nueva alternativa en el tratamiento de pacientes con angina estable. Laboratorios Servier continúa el desarrollo de Procoralan ® en otras indicaciones con un ambicioso programa de ensayos clínicos en curso.