"PubEpoc número 1"

Director
Marc Miravitlles
Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS)
Hospital Clínic de Barcelona

Comité editorial
Pere Almagro Mena Carles Llor Vila
Hospital Mútua de Terrassa (Barcelona) Centre de Salut Jaume I. Tarragona
Adolfo Baloira Villar José Luis López-Campos
Complexo Hospitalario de Pontevedra Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla
Myriam Calle Rubio Jesús Molina París
Hospital Clínico San Carlos. Madrid Centro de Salud Francia I. Fuenlabrada (Madrid)
Ciro Casanova Macario José Antonio Quintano Jiménez
Hospital Universitario Nuestra Señora Centro de Salud I. Lucena (Córdoba)
de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife
Juan Antonio Riesco Miranda
Juan Enrique Cimas Hernando Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres
Centro de Salud de Contrueces. Gijón (Asturias)
Miguel Román Rodríguez
Cristóbal Esteban González Centre de Salut Son Pisà. Palma (Illes Balears)
Hospital Galdakao (Bizkaia)
Juan José Soler-Cataluña
Cayo García Polo Hospital General de Requena (Valencia)
Hospital Universitario Puerta del Mar. Cádiz
Joan B. Soriano Ortiz
Cruz González Villaescusa Fundación Caubet-Cimera. Bunyola (Illes Balears)
Hospital Clínico Universitario de Valencia
Juan Pablo de Torres Tajes
José Luis Izquierdo Alonso Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
Hospital Universitario de Guadalajara (Navarra)

Editorial Glosa, S.L.
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Teléfono: 932684946 / 932683605 - Telefax: 932684923 - www.editorialglosa.es
Periodicidad cuatrimestral
ISSN: 2014-3796
Depósito legal: B-33.330-2011
Soporte válido
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EDITORIAL

Nace una nueva revista dedicada a la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica
MARC MIRAVITLLES
Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Hospital Clínic de Barcelona.

No cabe duda de que la atención a las enfermedades crónicas ocupa la mayor parte del tiempo de los pro-
fesionales y del presupuesto que dedica la Administración a la sanidad. Entre estas enfermedades, la enfer-
medad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una de las más prevalentes. Los últimos estudios epide-
miológicos realizados en España nos han revelado que hasta un 10% de los adultos entre 40 y 80 años
pueden estar afectados de una EPOC, y la mayoría de ellos, un 70%, no están diagnosticados1. Además,
la tendencia es que la EPOC siga aumentando en el futuro debido a la persistencia en el hábito de fumar
entre la gente joven. De hecho, la Organización Mundial de la Salud estima que la EPOC será la tercera
causa de muerte a nivel mundial en el 2020, ya que es la única causa de fallecimiento potencialmente evi-
table que sigue creciendo2.
Estos datos nos obligan a una serie de reflexiones. En primer lugar tenemos que mejorar la prevención
primaria luchando contra el tabaquismo, y en este sentido la nueva ley española del tabaco es un gran
paso adelante. En segundo lugar tenemos que seguir difundiendo el conocimiento de la enfermedad entre
los médicos y el público en general para reducir el gran infradiagnóstico. Y en tercer lugar debemos elabo-
rar y diseminar guías de práctica clínica destinadas a los profesionales que están en contacto diario con los
pacientes con EPOC. Estas guías deben incorporar los avances en el tratamiento farmacológico y no far-
macológico y, sobre todo, deben establecer los procesos asistenciales de atención a los pacientes afectados
de EPOC3.
En este contexto nace una nueva publicación periódica sobre EPOC: PubEPOC. Esta revista que tie-
nes en tus manos surge con el deseo de ser un instrumento útil de difusión e intercambio de conocimien-
to sobre la EPOC a todos los niveles. El Comité Editorial está compuesto por profesionales que dedican
una gran parte de su tiempo a la atención a pacientes con EPOC y al estudio e investigación sobre esta enfer-
medad. Hemos intentado que exista una representación amplia de todos los estamentos médicos dedicados
a la EPOC, ya que sólo trabajando juntos podremos avanzar en la mejor atención a nuestros pacientes.

3

PUBEPOC - NACE UNA NUEVA REVISTA DEDICADA A LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA

En nombre del Comité quiero agradecer a Grupo Ferrer la iniciativa de poner en marcha esta publica-
ción, que se enmarca en las nuevas coordenadas de colaboración entre la industria farmacéutica y la medi-
cina clínica, en la que todos tenemos un objetivo común: trabajar en la mejora de la atención médica a tra-
vés de la formación continuada de los profesionales.
PubEPOC se publicará inicialmente cada trimestre y se difundirá entre médicos de atención primaria,
internistas y neumólogos. Queremos que sea un referente que aporte lo más relevante que se está investi-
gando en el campo de la EPOC, pero siempre teniendo en cuenta que va dirigida a médicos clínicos que
necesitan una actualización de tipo práctico en el abordaje diario de sus pacientes. Estamos abiertos a
recibir las sugerencias de los lectores, ya que esto nos permitirá ser una herramienta eficaz que se adapte
a las necesidades de todos.
Con esta novedad queremos aportar nuestro grano de arena en la difusión de la información referente a
la EPOC. Por fortuna, esta enfermedad ha entrado en una fase de gran interés. Se están desarrollando nue-
vos fármacos, se conocen mecanismos nuevos de la enfermedad, se distinguen diversos tipos clínicos o feno-
tipos, se reconoce el papel de las comorbilidades en su evolución, se discute la importancia de la inflama-
ción pulmonar y sistémica en los síntomas y curso clínico, y un largo etcétera de nuevas aportaciones que
proceden de centros de investigación de todo el mundo y también de nuestro país, que es uno de los nodos
importantes en la investigación en EPOC a nivel internacional.
En este primer número hemos querido dedicar nuestro artículo de revisión a la detección de casos en
atención primaria. Éste es un punto clave para mejorar la atención a la EPOC a nivel global, ya que la detec-
ción precoz permite la adopción de medidas eficaces, como la cesación tabáquica, el ejercicio físico y el tra-
tamiento regular con broncodilatadores para mejorar la calidad de vida de los pacientes4. Por desgracia,
en la mayoría de ocasiones el diagnóstico de la EPOC se realiza en fases muy avanzadas, cuando el benefi-
cio esperable es menor.
Éste es el primero de una serie de artículos de revisión que aparecerán en números sucesivos y que
abordarán los aspectos más relevantes de la atención a la EPOC. En nombre del Comité de Redacción deseo
que esta publicación te resulte útil en tu práctica diaria y que dé respuesta al menos a alguno de los interro-
gantes que nos trae el día a día de la atención a los pacientes con EPOC.

Bibliografía
1. Miravitlles M, Soriano JB, García-Río F, Muñoz L, Duran-Taulería E, Sánchez G, et al. Prevalence of COPD in Spain:
Impact of undiagnosed COPD on quality of life and daily life activities. Thorax. 2009;64:863-8.
2. Jemal A, Ward E, Hao Y, Thun M. Trends in the leading causes of death in the United States, 1970-2002. JAMA.
2005;294:1255-9.
3. Grupo de Trabajo de GESEPOC. Hacia un nuevo enfoque en el tratamiento de la EPOC. La Guía Española de la EPOC
(GESEPOC). Arch Bronconeumol. 2011;47:379-81.
4. Decramer M, Miravitlles M, Price D, Román-Rodríguez M, Llor C, Welte T, et al. New horizons in early stage COPD –
Improving knowledge, detection and treatment. Respir Med. 2011 (en prensa).

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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Métodos de detección de casos de enfermedad
pulmonar obstructiva crónica en atención primaria
EDUARDO CALVO CORBELLA
Centro de Salud Universitario Pozuelo Estación. Universidad Autónoma de Madrid.
Unidad Docente de Medicina Familiar y Comunitaria. Área Noroeste. Madrid.

Diagnóstico precoz y tipos de los casos, y hasta un 25% de éstos tienen afecta-
de prevención en la enfermedad ción pulmonar grave4,5.
La prevalencia de EPOC en España en individuos
pulmonar obstructiva crónica.
de 40 a 80 años es del 10,2%, y aumenta con la edad,
La búsqueda de casos el consumo de tabaco y niveles educativos bajos6.
y el diagnóstico habitual Como toda enfermedad, la EPOC puede tener
en la consulta un abordaje preventivo en sus tres vertientes: a) pre-
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica vención primaria, antes de aparecer la enfermedad,
(EPOC) es una enfermedad crónica que el médi- promoviendo el abandono del tabaco7; b) preven-
co de familia atiende en su consulta junto a otras ción secundaria, cuando la enfermedad ya ha ini-
dolencias (diabetes, cardiopatía isquémica, depre- ciado su proceso, con la detección precoz de pacien-
sión, asma, osteoporosis, etc.). Su importancia es tes con síntomas o sin ellos, y c) prevención terciaria,
relevante, pues, además de ser causa de morbili- en fase avanzada y de secuelas, cuando la curación
dad e incapacidad, actualmente es la cuarta causa sólo es parcial o incompleta.
de mortalidad a nivel mundial y se estima que en Si aceptamos que la exposición al tabaco es el
2030 será la tercera después de la cardiopatía isqué- principal factor de riesgo de la EPOC, y que ésta
mica y la enfermedad cerebrovascular1. Aunque es afecta al 20% de los fumadores, el consejo y la tera-
muy variable, se acepta que el 1% de la población pia antitabaco podrían evitar la aparición de la
general padece EPOC, cifra que aumenta en mues- enfermedad. Pero, en el caso de que el paciente
tras de pacientes mayores de 40 años hasta un 10 siguiera fumando, sería deseable detectarla en sus
a 20%2,3. El porcentaje de pacientes conocedores primeras manifestaciones, bien funcionales (alte-
de su padecimiento es inferior al 50% en el mejor ración en el porcentaje del volumen total espirado

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PUBEPOC - MÉTODOS DE DETECCIÓN DE CASOS DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA
EN ATENCIÓN PRIMARIA

en el primer segundo [índice FEV1/FVC], dismi- detectar a los pacientes con alto riesgo de pade-
nución del volumen espiratorio forzado en el pri- cer la enfermedad. Éstos serían sometidos poste-
mer segundo [FEV1], atrapamiento aéreo y tras- riormente a confirmación diagnóstica mediante
torno de la difusión, en ocasiones) o clínicas la realización de una espirometría, considerada el
(principalmente tos, expectoración, disnea o exa- patrón de referencia para el diagnóstico de la
cerbaciones). Al final, en fases avanzadas, la EPOC EPOC11.
afectaría de una manera más manifiesta que al prin- 2. Intervenciones de cribado «no oportunista» en
cipio a la calidad de vida del paciente, con grave la comunidad: dirigidas a pacientes de uno o
limitación de la actividad física, aparición de depre-
varios médicos de familia que pueden ser capta-
sión o incapacidad.
dos fuera de las consultas, bien remitiendo cartas
Las intervenciones farmacológicas pueden mejo-
a sus domicilios o mediante campañas de capta-
rar la calidad de vida o aminorar la frecuencia y retra-
ción en la prensa local. Se pueden dirigir a todos
sar la aparición de exacerbaciones, principalmente
en estadios III y IV de la GOLD (Global Initiative los pacientes, aunque posteriormente se limitaría
for Chronic Obstructive Lung Disease), aunque tam- el espectro de respondedores basándose en crite-
bién hay indicios de una mejora en la caída del FEV1 rios preestablecidos como la edad, ser fumador o
en fases más precoces8. ex fumador, presencia de síntomas, etc. También
Cada médico de atención primaria en España se pueden realizar en otros ámbitos, como en las
tiene responsabilidad sobre poblaciones que osci- oficinas de farmacia12.
lan entre 1.000 y 2.500 pacientes. Es aconsejable
En general, se considera más eficiente el cribado
disponer de un registro de los pacientes con EPOC
en pacientes con síntomas. Así, se necesitaría reali-
que acuden habitualmente a la consulta, general-
mente en fases III y IV de la GOLD, muchos de zar espirometrías en 5 pacientes fumadores asinto-
ellos con limitación psicológica y física grave. El máticos para detectar un solo caso de EPOC; en
problema aparece cuando interesa conocer cuán- cambio, la relación es de 1:2 o 1:3 si se realizan a
tos pacientes con EPOC hay en una comunidad o pacientes seleccionados tras aplicarles cuestiona-
en un cupo de medicina de familia, principalmen- rios de síntomas.
te debido al escaso diagnóstico y registro de casos. Por consenso, se establece la conveniencia de hacer
En otros países, como en Holanda, un médico de una espirometría a todo paciente mayor de 35 años
familia puede registrar 8 nuevos casos de asma y con antecedentes de tabaquismo y la presencia de
7 de EPOC al año, con una cifra total de 50 pacien- algún síntoma respiratorio11,13, aunque otros exper-
tes con asma y 70 con EPOC a su cargo por térmi- tos establecen el límite en 45 años14. Sin embargo,
no medio9. dada la dificultad para realizar espirometría en todos
En prevención secundaria, en atención prima- los casos, suelen utilizarse cuestionarios con pregun-
ria, se podrían realizar dos tipos de intervencio- tas de tipo clínico —entre otras cuestiones, se valo-
nes para la detección de casos de EPOC (case fin- ra la exposición al tabaco— que sirven de «filtro» al
ding)10: posible paciente (fig. 1 y tabla 1). También se han
1. Detección de cribado «oportunista» en consul- utilizado aparatos sencillos que miden de manera
ta: es la situación en la que el paciente acude a fiable y rápida alguna variable relacionada con la fun-
la consulta por otros motivos y se aprovecha la ción respiratoria, como el FEV1 y el FEV6. De este
ocasión para, utilizando cuestionarios y/o medi- modo, se realizaría espirometría confirmatoria sólo
das objetivas sencillas de la función pulmonar, a los casos positivos.

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En esta encuesta se le hacen preguntas sobre usted, su respiración y su capacidad para realizar algunas
actividades. Para contestar la encuesta, marque con una X la casilla que describa mejor su respuesta a cada una
de las preguntas a continuación.

1. Durante las últimas 4 semanas, ¿cuántas veces sintió que le faltaba el aliento?

Nunca Pocas veces Algunas veces La mayoría de las veces Todo el tiempo
0 0 1 2 2

2. ¿Alguna vez expulsa algo al toser, como mucosidad o flema?

Sólo con resfriados
o infecciones Sí, algunos días Sí, casi todos
No, nunca del pecho ocasionales del mes los días de la semana Sí, todos los días
0 0 1 1 2

3. Durante el último año, ¿ha reducido sus actividades cotidianas debido a sus problemas respiratorios?

No, en absoluto Casi nada No estoy seguro/a Sí Sí, mucho
0 0 0 1 2

4. ¿Ha fumado al menos 100 cigarrillos en TODA SU VIDA?

No Sí No sé
0 2 0

5. ¿Cuántos años tiene?

De 35 a 49 años De 50 a 59 años De 60 a 69 años De 70 en adelante
0 1 2 2

Sume la puntuación de cada una de sus respuestas (anotando, a continuación, el número que figura al lado de cada
una de ellas) y anote el resultado total.

+ + + + =
Respuesta 1 Respuesta 2 Respuesta 3 Respuesta 4 Respuesta 5 RESULTADO TOTAL

Si el resultado es igual o mayor de 4, es probable que tenga enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
Consulte con su médico.
Si el resultado está entre 0 y 3 pero tiene problemas respiratorios, consulte con su médico.

FIGURA 1. Cuestionario COPD-PS adaptado al castellano.

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TABLA 1. Validez de los principales cuestionarios de cribado diagnóstico de EPOC

Autor Punto S E VPP VPN Clasificación AUC N.° de
y año de corte (%) (%) (%) (%) correcta ítems
(%)
Mullerova (Personal 92 72,4 92 79,5 88,5 0,66 8
screener for COPD),
2004
Calverley, 2005 85 45 38 88
Freeman, 2005 Respuesta 77,4 76,2 39,7 94,4 0,859 6
Múltiple
Freeman, 2005 Opción B 87,1 71,3 38 96,5 0,85 6
Price, 2006 16,5 58,7 77 37 89 8
Price, 2006 19,5 80,4 57,5 30,3 92,7 8
Martínez 5 84,4 60,7 56,8 86,4 69,7 0,73 5
(COPD-PS), 2008
Martínez 6 73,4 73,6 63 81,5 73,5 0,74 5
(COPD-PS), 2008
Miravitlles 4 93,59 64,8 69,5 92,2 78,11 0,77 5
(COPD-PS en
castellano), 2011
AUC: área bajo la curva; E: especificidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo positivo.

El problema del diagnóstico ambos como «obstrucción de vías respiratorias» sin
de la enfermedad pulmonar discriminar (en ocasiones, sin realizar espirometría).
Esto dificulta en ocasiones la comparación entre los
obstructiva crónica
diferentes estudios. El uso del índice menor de 0,70
Actualmente se ha establecido que el diagnóstico de también tiene detractores15, pues favorece el sobre-
la EPOC viene definido por una alteración funcio- diagnóstico de pacientes ancianos o de baja estatu-
nal respiratoria expresada como un índice FEV1/FVC
ra y el infradiagnóstico de los jóvenes. Por eso se ha
menor de 0,7 posbroncodilatación, con una obstruc-
propuesto el uso del límite inferior de la normalidad
ción bronquial poco reversible11. La espirometría
(LIN), que correspondería al percentil 5 de la pobla-
es el patrón de referencia establecido para el diagnós-
tico. Anteriormente se han usado otros criterios, por ción de referencia para el valor del índice, si bien esta
ejemplo un índice de 0,8, o los mismos criterios pero medida puede aumentar la complejidad a la hora de
sin la obligatoriedad de usar la prueba broncodilata- comparar resultados entre poblaciones16.
dora. Por eso es frecuente que estudios de prevalen- El diagnóstico de la EPOC se asemeja a un ice-
cia realizados hace años incluyan muchos pacientes berg, con los casos diagnosticados en la punta y el
asmáticos como EPOC —o viceversa—, o integren resto, oculto en la base. Por desgracia, es habitual

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que muchos pacientes acudan a nuestras consultas co, sino también el manejo y seguimiento de la
con clínica respiratoria que no es detectada en la EPOC por el médico de familia20, aunque no hay
anamnesis o no se considera relevante en el con- evidencias de que afecte a los resultados en salud21.
texto clínico del paciente. Naberan et al. informaron de una encuesta rea-
En el estudio DIMCA17, con una prevalencia de lizada a médicos de atención primaria en la que sólo
EPOC del 4,7%, el 86,5% de los afectados desco- el 59,2% de los centros realizaban espirometrías, y
nocían el diagnóstico. Además, el 74% de los final- más del 30% del personal de enfermería no había
mente diagnosticados de asma o EPOC nunca ha- recibido formación técnica, con un escaso seguimien-
bían consultado por síntomas respiratorios. Esta to de las normativas (calibración, limpieza o infor-
situación se reproduce en la mayoría de los estudios mación al paciente). Además, sólo un 57,2% cono-
de cribado sobre poblaciones. cía los patrones espirométricos y un 57,7% clasificaba
Las causas se reparten entre médico y paciente. correctamente la gravedad de la EPOC. El primer
Generalmente éste no asocia los síntomas, leves al dato contrasta con datos previos del mismo autor,
inicio, con una enfermedad cuya existencia muchas donde sólo usaban espirometría el 36,4% de los
veces desconoce. El médico, por otra parte, no sue- encuestados en un área de salud de Barcelona ¡en
le reconocer en su paciente, a veces joven, los sínto- 1994!22.
mas de la EPOC. Tampoco los sabe reconocer cuan- En el estudio IDENTEPOC23, sólo un 29,9% de
do aquél consulta por infecciones respiratorias los centros tenía un responsable para realizar la espi-
repetidas. Otras veces se debe a una banalización del rometría, frente al 97,8% de los servicios de neumo-
efecto pernicioso del tabaco (sólo un 20% de los logía, y sólo se hacía control de calidad en el 22%
fumadores padecerán EPOC), aunque es un hecho frente al 88,6%, respectivamente.
conocido que se puede desarrollar cáncer o cardio- Este panorama puede modificarse de dos mane-
patía isquémica. ras: a) formando a los profesionales, si bien se nece-
sitan sistemas de refuerzo para mantener la compe-
tencia24,25 y b) utilizando los sistemas de cribado ya
Algunas limitaciones mencionados, con un «filtro» (cuestionario o medi-
para el diagnóstico de enfermedad ción sencilla de la función respiratoria) que permi-
pulmonar obstructiva crónica tan seleccionar aquellos casos con más posibilidades
en atención primaria de padecer EPOC, confirmada posteriormente
mediante espirometría.
Las principales objeciones al uso de la espirometría
en atención primaria se relacionan con la calidad téc-
nica de la maniobra. Miravitlles et al. detectaron una Controversias acerca
aceptable correlación entre la espirometría realizada del diagnóstico precoz y oportunista
en atención primaria y en neumología en lo relati-
de la enfermedad pulmonar
vo al FEV1. En cambio, la FVC solía ser inferior a
la real, con el resultado de hallazgo de falsos casos
obstructiva crónica
de pacientes con restricción pulmonar y errores en Aunque se reconoce el interés por estimular la
el cálculo del índice FEV1/FVC18. implantación de la espirometría en atención prima-
Actualmente hay un consenso unánime para que ria, no hay unanimidad en recomendar su uso para
la espirometría sea una prueba accesible en la aten- el diagnóstico de cribado dentro o fuera de la con-
ción primaria11,19. Ello facilita no sólo el diagnósti- sulta del médico de familia11,19,26.

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Boushey et al.27 analizan las condiciones necesa- EPOC. Actualmente se postula la hipótesis que con-
rias para aceptar los métodos de cribado para una sidera a la EPOC como una enfermedad sistémica
enfermedad crónica como es la EPOC: a) que sea inflamatoria en la que interactuarían diferentes pro-
una enfermedad prevalente, b) que el resultado de cesos. La asociación de tabaco y obesidad, por ejem-
la espirometría modifique el hábito tabáquico y plo, conllevaría un aumento del estrés oxidativo, de
c) que el tratamiento en fases precoces modifique el la resistencia a la insulina y la disfunción endotelial.
pronóstico de la EPOC. Una exacerbación produciría mayor estrés oxidati-
Aunque existe algún ensayo clínico favorable, no vo, inactivación de antiproteasas y aumento de los
se analizó la presencia de la espirometría como fac- niveles de citocinas proinflamatorias junto a otros
tor independiente para incentivar la retirada del taba- marcadores de la inflamación, lo que podría contri-
co28,29. Dos revisiones recientes, del US Task Force buir al daño pulmonar precoz. El tratamiento de
y de la Cochrane30,31, desaconsejan utilizar la espi- las exacerbaciones y la inmunización antigripal po-
rometría con este fin. Sin embargo, aunque las evi- drían realizarse en fases precoces si la enfermedad del
dencias a favor son muy débiles, podría ser útil en paciente fuera conocida35,36.
pacientes con afectación grave.
La mayoría de los estudios con fármacos se han
enfocado a estadios correspondientes a las fases III Métodos de detección precoz
y IV de la GOLD. Actualmente, hay datos que sugie- de la enfermedad pulmonar
ren que el tratamiento en las fases I y II también obstructiva crónica en atención
podría mejorar algunos parámetros clínicos de la primaria: cuestionarios como
EPOC (calidad de vida, exacerbaciones) y funcio-
métodos de cribado
nales (caída del FEV1)32.
El estudio Uplift sugiere, en un subanálisis realiza- La historia clínica y la exploración física no diagnos-
do ad hoc, que en el subgrupo GOLD II se observa tican por sí solas la EPOC, pero hay algunas carac-
una mejoría en la caída del FEV1. Así, pasaríamos de terísticas clínicas que se asocian con más fuerza al
un tratamiento sintomático en fase inicial con bron- diagnóstico, como son la exposición al tabaco —la
codilatadores de acción rápida, a terapias con bronco- principal— y la edad avanzada37. Otras, como
dilatadores de acción prolongada con anticolinérgi- la expectoración o la disnea, también predicen la pre-
cos como el tiotropio8. sencia de EPOC en pacientes fumadores de más de
Miravitlles y Figueras aportan un argumento eco- 40 años. Por esta razón, se han planteado diferentes
nómico que podría favorecer el tratamiento en fases cuestionarios que pudieran servir para reclutar a
precoces, una vez el paciente ha sido diagnostica- aquellos pacientes con más posibilidades de padecer
do33. Sin embargo, otros han señalado que un sobre- EPOC antes de realizar la espirometría. Podrían uti-
diagnóstico de EPOC en fases iniciales podría lizarse antes de entrar en la consulta médica, para
aumentar el índice de falsos positivos de enferme- autoseleccionar pacientes, o en la población gene-
dad con el consiguiente aumento en el uso inade- ral, como cuestionarios de acceso libre (tabla 1).
cuado de recursos34. Antes de utilizarlos debemos saber si las poblacio-
Un último argumento a favor del diagnóstico pre- nes de referencia son comparables con la población
coz sería la incidencia de comorbilidades (diabetes, que necesitamos estudiar. Así, Mullerova et al.38 uti-
enfermedad cardiovascular, depresión, osteoporosis, lizaban pacientes de una clínica de enfermedades res-
etc.) presentes en estadios precoces de la EPOC. piratorias, y Miravitlles et al., pacientes procedentes
Se ha sugerido un nexo de unión entre ellas y la de atención primaria39.

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El punto de corte es el resultado del cuestionario en pacientes con alto riesgo de padecer EPOC. Éstos
que ofrece el mejor rendimiento para clasificar correc- son:
tamente a los verdaderos positivos y negativos some-
1. Espirometría de 1 segundo: determina el FEV1
tidos al test. Esto supone un equilibrio entre sensi-
y el flujo espiratorio máximo (PEF). Se ha usado
bilidad y especificidad; entre valor predictivo positivo
el FEV1 como correlato funcional de la obstruc-
y negativo. El cribado de enfermedades de elevada
ción en algún estudio de cribado41. Puede ser útil
prevalencia, como la EPOC, precisa de pruebas de
para monitorización domiciliaria de un paciente
alta sensibilidad (pocos falsos negativos) y gran valor
ya diagnosticado.
predictivo negativo. En España sólo está validado en
2. Espirometría de 2 segundos: mediante el espiró-
castellano el COPD-PS por Miravitlles et al.39, a metro Multifev. Utiliza la capacidad vital no for-
partir del original de Martínez et al.40 (1) (fig. 1). zada (VC) en lugar de la capacidad vital forzada
Incluye 5 preguntas relativas a la disnea, la expecto- (FVC), evitando así la aparición de un falso patrón
ración, la limitación de actividades, el hábito de restrictivo por atrapamiento aéreo42.
fumar y la edad. La puntuación total máxima es 3. Espirometría de 6 segundos: determina el flujo
de 10 puntos, y de 0 la mínima, siendo de fácil auto- espiratorio en los primeros 6 segundos de la
cumplimentación, incluso por medio de Internet. maniobra espiratoria forzada (FEV6), en lugar de
El punto de corte más ventajoso es de 5 (tabla 1). la FVC. El PIKO-6 y el Vitalograph COPD-6 son
los más utilizados. En la tabla 2 se enumeran los
principales estudios de validación utilizando el
Otros métodos de detección precoz índice FEV1/FEV6, tomando como referencia
de la enfermedad pulmonar el metaanálisis de Ji-Yong et al.43 y añadiendo los
obstructiva crónica en atención estudios de Represas et al.44 y Miravitlles et al. en
primaria: alternativas España39, ambos realizados con Vitalograph
COPD-645. El primero, en pacientes atendidos
a la espirometría convencional
en neumología; el segundo en atención primaria.
Dada la dificultad para realizar regularmente espi- Miravitlles et al. proponen usar 0,75 como pun-
rometrías de calidad en atención primaria, se han to de corte, lo que permitiría clasificar correcta-
planteado sistemas portátiles, económicos y senci- mente como EPOC al 82,4% de los individuos
llos que midan algunos parámetros respiratorios esco- estudiados. El fabricante, sin embargo, recomien-
gidos para ser utilizados como método de «cribado» da utilizar 0,70.

(1) Puede accederse a la versión on line inglesa en: http://www.copdscreener.com/

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TABLA 2. Resumen de estudios de validación de dispositivos que utilizan el índice FEV1/FEV6. Elaborado a partir de
Jing et al.43
Autor Prevalencia Punto VPP VPN S E
y año de EPOC (%) de corte (%) (%) (%) (%)
Swanney, 2000 65,6 LIN 87,5 91,1 95 97,4
Demir, 2005 37,7 70 100 54,2 86,1 100
Vandervoode, 2006 45,9 73 92,2 95,1 94,4 93,3
Akpinar-Elci, 2006 14,5 LIN 90,4 98,6 90,5 98
Gleeson, 2006 52,4 LIN 87,5 93,3 97 70
Hansen, 2006 14,9 LIN 90,2 95,2 76,8 98,2
Jensen, 2006 15,5 76 89,2 95,7 76 98,3
Melbye, 2006 25 73 90,8 96,3 89 97
Lamprecht, 2007 15,8 LIN 91,7 95 72,9 98,8
Lundgren, 2007 16 70 91,6 98,4 92 99
Rosa, 2007 15,7 75 85,8 97,7 88,2 97,4
Toda, 2009 35,4 75 75,8 88,4 79 86
Duong-Quy, 2009 13,5 70 71 99,6 97,8 93,8
Represas, 2010 47 75 97 96 87 100
Represas, 2010 47 80 78,6 96 96 76
Miravitlles, 2011 45,6 70 90 78,38 69,23 93,55
Miravitlles, 2011 45,6 75 82,5 86,81 84,62 84,95
E: especificidad; LIN: límite inferior de la normalidad; S: sensibilidad; VPN: valor predictivo negativo; VPP: valor predictivo
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14

PUBEPOC - INDACATEROL: CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Y PERFIL CLÍNICO

LA OPINIÓN DE…
ADOLFO BALOIRA VILLAR
Servicio de Neumología. Complexo Hospitalario de Pontevedra.

Indacaterol: características farmacológicas
y perfil clínico

El tratamiento de mantenimiento de la enfermedad dos tipos fundamentales de broncodilatadores: betaa-
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se basa en drenérgicos y anticolinérgicos. Si se trata de una
broncodilatadores y antiinflamatorios. Los corticoi- enfermedad leve se utilizan los de acción corta, como
des inhalados han sido la base de la terapéutica el salbutamol o el ipratropio. En casos de síntomas
antiinflamatoria durante los últimos años debido a más importantes se recurre a broncodilatadores de
los datos de algunos estudios que parecían mos- acción larga, como el salmeterol o el formoterol,
trar una eficacia notable en la disminución de agu- que mantienen sus efectos durante unas 12 horas,
dizaciones y en la mejoría de la calidad de vida, y o el tiotropio, el único anticolinérgico comerciali-
a sus limitados efectos secundarios. Los resultados zado que permite una dosificación una vez al día
del estudio TORCH1 redujeron las expectativas cre- debido a su prolongada acción broncodilatadora.
adas al no demostrar un impacto significativo de los Diversos estudios han mostrado un efecto aditivo
corticoides inhalados en la mortalidad a largo pla- al combinar betaadrenérgicos y anticolinérgicos, y
zo. La llegada de los inhibidores de la fosfodieste- posiblemente en un futuro cercano el tratamiento
rasa 4 está poniendo en revisión el papel de los dife- broncodilatador de elección será la suma de dos de
rentes fármacos antiinflamatorios en el manejo de estos fármacos de acción prolongada en un solo dis-
la EPOC. Por otra parte, los broncodilatadores inha- positivo. El indacaterol es el primer betaadrenér-
lados continúan siendo el principal tratamiento sin- gico de acción ultralarga, es decir, con efecto duran-
tomático en esta enfermedad. La propia inflama- te al menos 24 horas, que se ha incorporado al
ción favorece la broncoconstricción, y una arsenal terapéutico de la EPOC. En esta revisión
disminución de la contracción del músculo liso haremos un repaso de sus principales características
bronquial puede aliviar de forma rápida la disnea farmacológicas y de la eficacia clínica observada en
que frecuentemente padecen los pacientes. Existen algunos de los ensayos clínicos realizados.

15


Indacaterol: propiedades el ser un muy débil agonista β1 y prácticamente un
farmacológicas agonista completo β23. Otra peculiaridad del inda-
caterol es el rápido inicio de acción, que se ha demos-
El indacaterol (fig. 1) es un agonista adrenérgico β2 trado tanto in vitro como en animal de experimen-
de acción ultralarga que actúa estimulando la ade- tación4 y se debe a la elevada afinidad por los
nilciclasa para transformar el adenosín trifosfato microdominios raft de la membrana celular que
en adenosín monofosfato cíclico, lo que da lugar a acompañan a los receptores β2. Esto puede ser impor-
relajación del músculo liso bronquial. Tiene tam- tante para favorecer la adherencia al tratamiento. Un
bién algunos efectos antiinflamatorios, como la inhi- problema frecuente en los betaadrenérgicos que redu-
bición de la secreción de histamina por los mastoci- ce su eficacia es la presencia de taquifilaxia. En estu-
tos tras un estímulo con inmunoglobulina E. Una dios in vitro se ha visto que tras 5 días de tratamien-
característica destacable es la elevada eficacia intrín- to con indacaterol el efecto relajante sobre el músculo
seca que posee, que alcanza un 73% en compara- liso no sólo no disminuye, sino que aumenta5. La
ción con la isoprenalina, el comparador habitual. El acción broncodilatadora del salbutamol no se alte-
salmeterol llega al 38%, el salbutamol al 47% y el ra si previamente se ha tomado indacaterol.
formoterol al 90%2. Comparte con el formoterol La biodisponibilidad del fármaco tras inhalación
es de un 43%5 y se alcanza al cabo de unos 15 minu-
tos. La concentración sérica se estabiliza tras 14 días.
La unión a proteínas plasmáticas llega al 95%. La
vida media es algo superior a 40 horas, eliminándo-
se más de la mitad del indacaterol sin metabolizar
por vía digestiva. No parece verse afectado por varia-
bles como la edad o el sexo, la insuficiencia renal o
la insuficiencia hepática, al menos moderada (tabla 1).
Lo que define al indacaterol es la duración de sus
efectos broncodilatadores. Con diferentes dosis, que
FIGURA 1. Estructura molecular del indacaterol. han variado desde 50 hasta 800 μg, se observa una
significativa mejoría del volumen espiratorio forza-
do en el primer segundo (FEV1) hasta 24 horas des-
TABLA 1. Características del indacaterol pués de la inhalación del fármaco. En general, este
Características incremento es superior al obtenido con salmeterol
y formoterol y muy similar al alcanzado con tio-
Inicio de acción 3 ± 0,2 min
tropio.
Máxima concentración plasmática A los 15 min
Duración de acción > 24 h
Tiempo hasta concentración estable 12-14 días
Estudios clínicos
Dosis recomendada 150-300 μg El desarrollo clínico del indacaterol se ha llevado a
(máxima) cabo realizando estudios en comparación con place-
bo para conocer la dosis adecuada y frente a otros
Efectos secundarios más frecuentes Tos,
nasofaringitis broncodilatadores o incluso asociaciones de bron-
codilatadores y corticoides. Vamos a ver algunos
Alargamiento del QTc > 60 ms < 1%
de los más importantes.

16


Inicio de acción: estudio INSURE tras que en la semana 26 sólo lo fue la de 300 μg. Se
observó un incremento significativo del porcentaje
Este trabajo fue diseñado para conocer el FEV1 a
de días sin necesidad de medicación de rescate con
los 5 minutos de la inhalación de indacaterol 150 o
ambas dosis de indacaterol (p < 0,001 respecto a pla-
300 μg comparado con placebo, salbutamol y sal-
cebo y tiotropio). También mejoraron los síntomas,
meterol-fluticasona6. Se incluyeron 89 pacientes, de
tanto diurnos como nocturnos, en comparación con
los que 86 completaron el estudio (FEV1: 53%
placebo. La calidad de vida medida mediante el St.
del teórico). Comparado con placebo, el incremen-
George´s Respiratory Questionnaire (SGRQ) mejo-
to del FEV1 fue de 100 y 120 ml para las dos dosis
ró igualmente de forma más intensa con ambas dosis
de indacaterol, ambas significativas estadísticamen-
de indacaterol durante todo el período de estudio res-
te. Respecto al salbutamol, la diferencia fue de 10
pecto a placebo (p < 0,01 en todos los casos) y en la
y 30 ml (no significativa), y en comparación con sal-
mayor parte de las mediciones respecto a tiotropio.
meterol-fluticasona, 50 y 70 ml (p < 0,001 en ambos
casos). Ello confirma la rapidez de acción del inda-
caterol, que se comporta en este aspecto de forma Comparación con formoterol:
similar a un broncodilatador de acción corta. estudio INVOLVE
En este estudio se compararon dosis de 300 y
Selección de dosis: estudio INHANCE 600 μg de indacaterol una vez al día con formote-
rol 12 μg dos veces al día y placebo durante un año,
El estudio INHANCE presentó un elegante dise- lo que ya permitió extraer más conclusiones a lar-
ño para seleccionar las dosis más adecuadas de inda- go plazo, tanto en eficacia como en seguridad8. Se
caterol7. En una primera fase de 2 semanas de dura- incluyeron más de 1.700 pacientes en los cuatro gru-
ción se probaron cuatro dosis de indacaterol (75, pos con un FEV1 en torno al 51% del valor teórico.
150, 300 y 600 μg), tiotropio, formoterol y place- A las 12 semanas, el FEV1 predosis fue en los dos
bo. Se estableció como referencia un valor mínimo grupos con indacaterol 170 ml mayor que con pla-
de incremento del FEV1 valle respecto a placebo de cebo y 100 ml mayor que con formoterol, cantida-
140 ml (el que alcanzó el tiotropio) y de 220 ml des estadísticamente significativas. Estas diferencias
en el área bajo la curva (AUC1-4h) (la alcanzada por se mantuvieron a lo largo del estudio. Un dato des-
el formoterol). Todas las dosis de indacaterol tacable fue que hacia el final, los valores obtenidos
incrementaron el FEV1 por encima del valor de re- con placebo y formoterol se aproximaron (110 ml
ferencia (150-210 ml), mientras que en el caso del el día 1, 70 ml la semana 24 y 50 ml la semana 52).
AUC1-4h sucedió a partir de la dosis de 150 μg. Las El FEV1 5 minutos tras la dosis matutina se com-
dosis de 150 y 300 μg fueron seleccionadas para la portó de forma similar, tanto con indacaterol como
segunda fase de 26 semanas de duración. En esta fase con formoterol, en comparación con placebo.
participaron 1.683 pacientes con EPOC de grado En cuanto a otros datos, se observó una mejoría
moderado-grave (FEV1 medio: 56% del teórico) que en el índice de transición de disnea (TDI) a las 12 se-
se asignaron a cuatro grupos: indacaterol 150 o manas con las dos dosis de indacaterol (+1,17 y
300 μg, tiotropio 18 μg o placebo. La diferencia con +1,13), que fue significativamente superior a formo-
placebo para ambas dosis de indacaterol en el FEV1 terol (+0,72). Esta diferencia con formoterol se per-
valle en la semana 12 fue de 110 y 140 ml, y en la dió al final del estudio, aunque se mantuvo con rela-
semana 26 de 160 y 180 ml (diferencias significa- ción al placebo. Algo similar sucedió con la calidad
tivas). En relación con el tiotropio, ambas dosis fue- de vida medida por el SGRQ, que en todo momen-
ron superiores en la semana 12 (50 y 40 ml), mien- to mostró diferencias con el placebo pero fue simi-

17


lar al formoterol. Debido al escaso número de exa- EPOC. Se ha demostrado que algunos broncodila-
cerbaciones, los datos al respecto tienen un valor tadores como el tiotropio pueden mejorar este pará-
escaso. Un dato importante fue la reducción de un metro. El estudio INABLE se diseñó para compro-
23 y un 26% en relación con placebo en el núme- bar si el indacaterol conseguía el mismo resultado10.
ro de días que fue necesario usar medicación de res- Se incluyeron 90 pacientes, de los que 74 concluye-
cate (17% en el caso del formoterol). ron el protocolo con una enfermedad de grado mode-
rado (FEV1 posbroncodilatador: 61%). Con un dise-
Comparación con salmeterol: ño cruzado, el paciente recibía de forma aleatoria
estudio INLIGHT 2 durante 3 semanas indacaterol 300 μg o placebo y
tras otras 3 semanas de lavado se invertía el trata-
En este estudio se comparó la eficacia de indacate- miento. El objetivo primario fue el tiempo de resis-
rol 150 μg una vez al día con salmeterol 50 μg dos
tencia en un protocolo cicloergométrico. Con inda-
veces al día y placebo durante 26 semanas9. El obje-
caterol se observó un incremento de 111 segundos.
tivo primario fue también el FEV1 predosis a las
Al analizar los resultados en función del FEV1 en los
12 semanas. Se incluyeron 1.002 pacientes, de los
pacientes más graves (< 50%), la diferencia a favor
que 838 completaron el protocolo (FEV1: 53% del
del indacaterol fue de 229 segundos (p = 0,024),
valor teórico). En la semana 12, el indacaterol incre-
pero en los más leves no alcanzó significación esta-
mentó el FEV1 170 ml en comparación con place-
dística (85 segundos, p = 0,078). La capacidad ins-
bo y 60 ml respecto a salmeterol (p < 0,001 en ambos
piratoria al final del período de estudio fue clara-
casos). Estas diferencias fueron ligeramente superio-
mente superior con indacaterol, tanto tras la prueba
res en la semana 26. A lo largo de todo el estudio,
de esfuerzo como en reposo (en todos los casos
tanto en el FEV1 predosis como 5 minutos posdo-
p < 0,005).
sis, el indacaterol mostró unos valores entre 50 y
100 ml superiores al salmeterol. La calidad de vida
medida por SGRQ mostró una disminución respec- Datos clínicos de múltiples estudios
to a placebo de 6,3 y 5 puntos, ambas superiores al
Actualmente existe un importante número de estu-
umbral de significación clínica de 4 puntos. En el
caso del salmeterol, la diferencia fue de 4,2 y 4,1 dios realizados con indacaterol. Ello ha permitido
puntos. Sólo en la semana 12 existió significación sumar pacientes de algunos de ellos con diseños rela-
estadística entre indacaterol y salmeterol. El porcen- tivamente parecidos para extraer conclusiones con
taje de días con mal control sintomático fue similar mayor nivel de evidencia. Uno de ellos ha engloba-
en los tres grupos; sin embargo, el indacaterol se do los tres grandes ensayos (INLIGHT, INVOLVE
comportó mejor en cuanto al porcentaje de días sin e INHANCE) para conocer el efecto sobre la cali-
precisar medicación de rescate comparado con pla- dad de vida y el grado de disnea11. Los criterios de
cebo y con salmeterol (59, 42 y 54%, respectivamen- inclusión fueron similares en los tres estudios. En
te, p < 0,05 en todos los casos). todos ellos se incluyó el índice de transición de dis-
nea y el SGRQ. En total fueron más de 4.000 pacien-
tes analizados. El TDI mostró diferencias significa-
Eficacia del indacaterol sobre la
tivas en todos los grupos respecto a placebo,
resistencia al esfuerzo e hiperinsuflación: alcanzando el umbral de significación clínica tanto
estudio INABLE con 150 μg como con 300 μg. Existió también dife-
La capacidad inspiratoria guarda una relación impor- rencia significativa entre esta última dosis y formo-
tante con la tolerancia al esfuerzo en pacientes con terol. Interesante, la probabilidad de alcanzar la míni-

18


ma diferencia clínicamente significativa favoreció a El indacaterol permite una dosificación
indacaterol 300 μg (odds ratio [OR] 1,5 frente a sal-
meterol, 1,8 frente a tiotropio y 1,41 frente a inda- cada 24 horas, lo que favorece el
caterol 150 μg, p < 0,05 en todos los casos). En cuan- cumplimiento terapéutico, y además
to a calidad de vida, las dos dosis alcanzaron el
umbral de 4 puntos en el SGRQ comparado con presenta un rápido inicio de acción que
placebo, comportándose mejor la de 150 μg, que posiblemente también facilite la
además mostró diferencias significativas con el tio-
tropio (OR: 1,51). adherencia al tratamiento al percibir un
Mediante un metaanálisis se ha comparado la efi- más rápido alivio de los síntomas
cacia del indacaterol frente a las combinaciones más
frecuentemente utilizadas de corticoide + agonista
adrenérgico β212. Se incluyeron 15 ensayos clínicos,
5 de ellos con budesonida-formoterol y otros 5 con
fluticasona-salmeterol. Respecto al FEV1, indacate-
rol 150 y 300 μg se comportó mejor que budesoni- y que la dosis de 300 μg consigue el efecto máximo.
da-formoterol (entre 90 y 110 ml más) y similar a El análisis basado en los pacientes mostró que los que
fluticasona-salmeterol. Las mejorías observadas en tienen una enfermedad más grave precisan dosis más
la calidad de vida medida por el SGRQ fueron simi- elevadas para alcanzar la máxima broncodilatación.
lares y en el TDI también. Las conclusiones del
metaanálisis fueron que el indacaterol en términos
de función pulmonar y calidad de vida es espera- Seguridad del indacaterol
ble que sea similar a las dos combinaciones anali- El perfil de seguridad de cualquier fármaco es un
zadas. punto clave para su utilización clínica. En general,
No es fácil realizar un estudio dosis-respuesta con el indacaterol se comportó en este aspecto de forma
broncodilatadores. Las amplias variaciones indivi- muy parecida al placebo en los diferentes ensayos
duales dificultan notablemente llegar a establecer clínicos. Sólo entre el 8 y el 9% de los pacientes refi-
una curva correcta para conocer la dosis que en la rieron efectos adversos graves, y el porcentaje de
mayoría de los pacientes se comporta mejor que el pacientes que abandonaron los estudios antes
placebo y, a su vez, cuál es la dosis máxima que sigue de su conclusión fue bajo (entre el 5 y el 8%), infe-
aportando beneficios. Se ha publicado una aproxi- rior a los del grupo placebo. Sólo un caso de muer-
mación metodológica diferente para conocer el com- te fue sospechoso de tener alguna relación con el
portamiento del indacaterol en sus diferentes dosis indacaterol a dosis de 300 μg. Uno de los efectos
con mayor precisión13. Un complejo análisis mate- secundarios más frecuentemente referidos es la tos
mático en el que se tuvieron en cuenta característi- (hasta un 21%) que aparece tras la inhalación del
cas que pudieran influir en la respuesta broncodi- fármaco, en general en los primeros 15 segundos,
latadora, tanto de los pacientes como de los propios y suele disminuir en días sucesivos, no se asocia con
estudios, permitió concluir, tras analizar 11 ensayos broncoespasmo y en los ensayos clínicos tampoco se
con más de 7.000 pacientes: que la dosis mínima efi- asoció con el abandono de la medicación. Algunos
caz es de 75 μg, que alcanza un 74% del máximo efectos típicos de los agonistas adrenérgicos β2, como
efecto en el FEV1 predosis; que la dosis de 150 μg el temblor, tampoco tuvieron más incidencia que en
llega al 85% y es superior a todos los comparadores, los grupos placebo (0,2-0,5%).

19


Quizá uno de los problemas más importantes eficacia intrínseca, no presenta taquifilaxia, con lo
que podría presentar el indacaterol, igual que otros que no pierde eficacia con el tiempo de uso. En estu-
broncodilatadores de su mismo grupo, es el alarga- dios comparados con otros broncodilatadores en
miento del intervalo QT. Recientemente se ha general se comporta un poco mejor, con mayor incre-
publicado un ensayo dirigido específicamente a este mento del FEV1. También se ha comprobado un
objetivo14. La población de estudio estaba forma- efecto beneficioso sobre la calidad de vida, disnea
da por 404 individuos sanos sin anormalidades en y capacidad de esfuerzo medida por cicloergometría.
el electrocardiograma (ECG). Se probaron dosis Otro aspecto importante es la buena tolerancia, con
entre 150 y 600 μg de indacaterol. Durante 2 sema- escasos efectos secundarios de relevancia, específica-
nas de tratamiento se realizó ECG seriado hasta las mente sobre el ECG.
24 horas posdosis. Se utilizó moxifloxacino como Todo lo anteriormente expuesto posiciona al inda-
comparador activo, fármaco que ha mostrado un caterol como un fármaco de primera línea en el
incremento del QTc de 5 milisegundos en compa- manejo de la EPOC. Su indicación sería en pacien-
ración con placebo. Ninguna de las dosis llegó a tes con enfermedad moderada-grave en asociación
esta cifra (con 600 μg la máxima fue 3,34 ms) muy con un anticolinérgico como el tiotropio o, en esta-
inferior a moxifloxacino (13,9 ms). No se apreció dios más graves, con corticoides inhalados o inhibi-
una relación con la dosis. Sólo 2 sujetos superaron dores de la fosfodiesterasa 4. Desde su comercializa-
los 450 ms. ción, con un número ya muy importante de pacientes
Acaban de publicarse los resultados del estudio tratados, no se han comentado en general proble-
INDORSE, la extensión del estudio INHANCE, mas importantes, lo que confirma la seguridad de
con el objetivo de conocer el perfil de seguridad del este fármaco.
indacaterol a dosis de 150 y 300 μg15. Completaron
el período de estudio de un año 415 pacientes. No
se observaron efectos apreciables en el intervalo QTc Bibliografía
(sólo un paciente en cada uno de los grupos de inda- 1. Calverley P, Anderson J, Celli B, Ferguson GT, Jenkins
caterol y otro en el grupo placebo lo prologaron más C, Jones PW, et al. Salmeterol and fluticasone propio-
nate and survival in chronic obstructive pulmonary
de 60 ms), concentración de glucosa o potasio séri-
disease. N Eng J Med. 2007;356:775-89.
co. Este estudio también confirmó la ausencia de
2. Sturton RG, Trifilieff A, Nicholson AG, Barnes PJ.
tolerancia en las acciones broncodilatadoras del fár- Pharmacological characterization of indacaterol, a novel
maco. once daily inhaled β2-adrenoceptor agonist, on small
En resumen, el indacaterol en general es bien tole- airways in human and rat precision-cut lung slices.
rado y tiene un elevado perfil de seguridad. J Pharmacol Exp Ther. 2008;324:270-5.
3. Naline E, Trifilieff A, Fairhurst RA, Advenier C, Mo-
limar M. Effects of indacaterol, a novel long-acting β2-
agonist, on isolated human bronchi. Eur Respir J.
Conclusiones 2007;29:575-81.
El indacaterol es el último broncodilatador de acción 4. Lombardi D, Cuenoud B, Krämer SD. Lipid membra-
ultralarga comercializado para el tratamiento de la ne interactions of indacaterol and salmeterol: do they
EPOC. Permite una dosificación cada 24 horas, lo influence their pharmacological properties? Eur L
Pharm Sci. 2009;38:533-47.
que favorece el cumplimiento terapéutico y además
5. Battram C, Charlton SJ, Cuenoud B, Dowling MR,
presenta un rápido inicio de acción que posiblemen- Fairhurst RA, Farr D, et al. In vitro and in vivo phar-
te también facilite la adherencia al percibir un más macological characterization of 5-[(R)-2-(5,6-Diethyl-
rápido alivio de los síntomas. Debido a su elevada indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-

20


quinolin-2-one (Indacaterol), a novel inhaled β2-adre- 11. Jones PW, Mahler DA, Gale R, Owen R, Kramer B.
noceptor agonist with a 24-h duration of action. J Phar- Profiling the effects of indacaterol, on dyspnoea and
macol Exp Ther. 2006;317:762-70. health status in patients with COPD. Respir Med.
6. Balint B, Watz H, Amos C, Owen R, Higgins M, 2011;105:892-9.
Kramer B. Onset of action of indacaterol in patients 12. Cope S, Capkun-Nigli G, Gale R, Jardim JR, Jansen JP.
with COPD: comparison with salbutamol and salmete- Comparative efficacy of indacaterol 150 μg y 300 μg
rol-fluticasone. Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2010; versus fixed-dose combinations of formoterol-budeso-
5:311-8. nide or salmeterol-fluticasone for the treatment of chro-
nic obstructive pulmonary disease-a network metaa-
7. Donohue JF, Fogarty C, Lötvall J, Mahler DA, Worth
nalysis. Int J Chron Obstruct Pulm Dis. 2011;6:
H, Yorgancioglu A, et al. Once-daily bronchodilators
329-44.
for chronic obstructive pulmonary disease: indacaterol
versus tiotropium. Am J Respir Crit Care Dis. 2010; 13. Renard D, Looby M, Hramer B, Lawrence D, Morris
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tory dose response to indacaterol in patients with chro-
8. Dahl R, Chung KF, Buhl R, Magnussen H, Nonikov V, nic obstructive pulmonary disease using model-based
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9. Kornmann O, Dahl R, Centanni S, Dogra A, Owen R, subjects: a randomized, multidose, placebo-and positi-
Lassen C, et al. Once-daily indacaterol verus twice-daily ve-controlled, parallel-group thorough QT study. BMC
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son. Eur Respir J. 2011;37:273-9. 15. Chapman KR, Rennard SI, Dogra A, Owen R, Lassen
10. O´Donnell DE, Casaburi R, Vincken W, Puente- C, Kramer B. Long-term safety and efficacy of indaca-
Maestu L, Swales J, Lawrence D, et al. Effect of indacaterol, a long-acting β2-agonist in subjects with COPD.
terol on exercise endurance and lung hyperinflation in A randomized, placebo-controlled study. Chest. 2011;
COPD. Respir Med. 2011;105:1030-6. 140:68-75.

21

CASO CLÍNICO res (combinación fija de agonista β2 y corticoide, y
anticolinérgico de larga duración). Su funcionalis-
Enfermedad pulmonar mo pulmonar en el momento del diagnóstico fue:
volumen espiratorio forzado en el primer segundo
obstructiva crónica (FEV1), 1,31 l (57%) con prueba broncodilatadora
positiva; capacidad vital forzada (FVC), 2,28 l (79%);
y depresión FEV1/FVC, 58%, y capacidad pulmonar total (TLC),
87%. Su gasometría arterial basal mostraba leve hipo-
EDMUNDO ROSALES-MAYOR 1, xemia sin hipercapnia (pH, 7,43; PaO2, 77,5 mmHg;
NÉSTOR SOLER PORCAR 1,2 PaCO2, 30,9 mmHg). La paciente, desde su diag-
Y ARTURO HUERTA GARCÍA 1,2 nóstico de EPOC, había presentado cinco episodios
1 Servicio de Neumología. Institut Clínic de agudizaciones, que fueron tratadas de forma ambu-
del Tòrax. Hospital Clínic de Barcelona. latoria sin requerir ingreso hospitalario. Se buscaron
2 CIBER de Respiratorio 06/06/0028. y descartaron otras causas de agudización (bronquiec-
tasias, incumplimiento del tratamiento, tabaquismo
activo, mala técnica inhalatoria, colonización por
bacterias patógenas, insuficiencia cardíaca, reflujo
gastroesofágico, etc.). Se sospechó entonces la pre-
sencia de ansiedad/depresión, por lo que fue remiti-
da al psiquiatra. Una vez realizado el diagnóstico
Introducción de depresión, la paciente recibió inicialmente trata-
miento con fluoxetina, que no toleró. Se cambió el
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica tratamiento a citalopram, con el que se obtuvo mejo-
(EPOC) es una enfermedad multidimensional y sis- ría clínica y aumento en la actividad física. Desde el
témica1. Frecuentemente está asociada a una o varias inicio de tratamiento, la paciente sólo ha presenta-
comorbilidades, siendo la depresión una de ellas2. do un episodio de agudización.

Caso clínico Discusión
Mujer de 50 años de edad, fumadora activa con dosis Se ha descrito una elevada prevalencia de síntomas
acumulada de 100 paquetes/año. Sus antecedentes y trastornos depresivos en pacientes con EPOC, que
patológicos incluían hipertensión arterial en trata- oscila entre el 8 y el 80%3-6. La presencia de depre-
miento farmacológico con un inhibidor de la enzi- sión en un paciente con EPOC se ha relacionado
ma convertidora de la angiotensina, diabetes melli- con una evolución negativa de la enfermedad respi-
tus de tipo 2 en tratamiento con insulina subcutánea ratoria, que incluye: aumento de la mortalidad, la
y EPOC GOLD II de reciente diagnóstico —hace percepción de síntomas y el número de hospitaliza-
casi un año— debido a un ingreso por descompen- ciones; disminución en el estado funcional; cali-
sación aguda y en tratamiento con broncodilatado- dad de vida, y actividades de la vida diaria4,6,7. Es

22

PUBEPOC - ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y DEPRESIÓN

ampliamente aceptado que la presencia de depresión presente su elevada prevalencia y realizar un diag-
y ansiedad tiene un impacto en la percepción de sín- nóstico oportuno podría influir en una mejoría en
tomas, y esto puede contribuir a la baja tolerancia al la evolución de la enfermedad y en la calidad de vida.
ejercicio8. Un estudio realizado por Hanania et al.5
en la cohorte de pacientes del estudio ECLIPSE sobre
posibles determinantes de la presencia de depresión Bibliografía
en pacientes con EPOC mostró que una mayor fati- 1. Cosio BG, Fiorentino F, Scrimini S. Chronic obstructi-
ve pulmonary disease and asthma. Arch Bronconeumol.
ga, una peor calidad de vida, el sexo femenino, una
2010;46(Suppl 8):2-7.
edad más joven, el tabaquismo activo y los antece-
2. von Leupoldt A, Taube K, Lehmann K, Fritzsche A,
dentes de enfermedad cardiovascular se asociaban Magnussen H. The impact of anxiety and depression on
significativamente con la presencia de depresión, que outcomes of pulmonary rehabilitation in patients with
no se relacionaba con el aumento de citocinas ni con COPD. Chest. 2011;Mar 31.
la función pulmonar. A pesar del aumento de la evi- 3. Schane RE, Walter LC, Dinno A, Covinsky KE,
dencia que sugiere que ciertas intervenciones (como Woodruff PG. Prevalence and risk factors for depressive
symptoms in persons with chronic obstructive pulmo-
la rehabilitación pulmonar, el uso de antidepresivos nary disease. J Gen Intern Med. 2008;23(11):1757-62.
y el asesoramiento) pueden mejorar los desenlaces 4. Hynninen KM, Breitve MH, Wiborg AB, Pallesen S,
en aspectos de salud, el diagnóstico de depresión en Nordhus IH. Psychological characteristics of patients
la EPOC continúa pasando desapercibido y la enfer- with chronic obstructive pulmonary disease: a review.
medad infratratada8. Se ha observado que iniciar J Psychosom Res. 2005;59(6):429-43.
la administración de fármacos antidepresivos (tricí- 5. Hanania NA, Mullerova H, Locantore NW, Vestbo J,
Watkins ML, Wouters EF, et al. Determinants of
clicos o inhibidores selectivos de la recaptación de depression in the ECLIPSE chronic obstructive pulmo-
serotonina) y medidas como la terapia cognitivo- nary disease cohort. Am J Respir Crit Care Med.
conductual reducen los síntomas depresivos. Además, 2011;183(5):604-11.
mejoran marcadores subjetivos (como síntomas res- 6. Quint JK, Baghai-Ravary R, Donaldson GC, Wedzicha
piratorios, confort físico o las actividades de la vida JA. Relationship between depression and exacerbations
in COPD. Eur Respir J. 2008;32(1):53-60.
diaria) y objetivos (como el test de la marcha de 6
7. Maurer J, Rebbapragada V, Borson S, Goldstein R, Kunik
minutos o el número de agudizaciones o ingresos ME, Yohannes AM, et al. Anxiety and depression in
hospitalarios) del curso de la EPOC2,8. COPD: current understanding, unanswered questions,
and research needs. Chest. 2008;134(4 Suppl):43S-56S.
8. Nici L, Donner C, Wouters E, Zuwallack R, Ambro-
Conclusión sino N, Bourbeau J, et al. American Thoracic Society/
European Respiratory Society statement on pulmonary
La depresión constituye una comorbilidad frecuen- rehabilitation. Am J Respir Crit Care Med. 2006;
te en el paciente con EPOC. La importancia de tener 173(12):1390-413.

23

CASO CLÍNICO mostraban una alteración ventilatoria obstructiva de
severa intensidad (volumen espiratorio forzado en
Enfermedad pulmonar el primer segundo [FEV1] de 0,78 l [35%], capaci-
dad vital forzada [FVC] de 2,57 l [81%], FEV1/FVC
obstructiva crónica de 0,30 y una capacidad de difusión de monóxido
de carbono [DLCO] de 107%). Presentaba coloni-
y Aspergillus spp. zación crónica por Pseudomonas aeruginosa y múlti-
ples agudizaciones en el último año (en total cinco,
MIREIA MARTÍNEZ ABELLO 1 , tres tratadas ambulatoriamente y dos hospitalizado)
NÉSTOR SOLER PORCAR 1,2 que precisaron tratamiento con antibióticos y cor-
Y ARTURO HUERTA GARCÍA 1,2 ticoides orales. Actualmente recibía tratamiento bron-
1 Servicio de Neumología. Institut Clínic codilatador con una combinación fija (formoterol y
del Tòrax. Hospital Clínic de Barcelona. budesonida) y bromuro de ipratropio y oxigenote-
2 CIBER de Respiratorio 06/06/0028. rapia crónica domiciliaria. Durante su último ingre-
so hospitalario se realizó una tomografía computa-
rizada torácica que mostraba tractos fibrocicatriciales
biapicales y paquipleuritis calcificada derecha. Se
volvieron a solicitar cultivos de esputo en los que se
aisló Aspergillus fumigatus en dos ocasiones. Debido
a que el paciente no mejoraba clínicamente con el
Introducción tratamiento convencional (antibióticos, broncodi-
Aspergillus fumigatus es un hongo ubicuo, causante latadores y nueva tanda de corticoides), se inició tra-
de un amplio espectro de enfermedades respirato- tamiento con voriconazol con el que presentó una
rias y el más frecuente en pacientes con enfermedad mejoría clínica que permitió el alta hospitalaria. El
pulmonar obstructiva crónica (EPOC)1. Presentamos paciente completó 3 meses de tratamiento con vori-
un caso de colonización crónica por Aspergillus spp. conazol. Con posterioridad al inicio del tratamien-
to antifúngico, el paciente presentó menor núme-
ro de consultas por agudización.
Caso clínico
Varón de 76 años de edad, ex fumador (con una dosis
acumulada de 40 paquetes/año) y ex alcohólico de
Discusión
40 g/día, con una enfermedad pulmonar mixta (pos- En el caso de la EPOC se ha descrito una serie de
tuberculosis y EPOC GOLD IV) que presentaba factores de riesgo para colonización o infección por
una limitación del flujo aéreo de severa intensidad. dicho hongo, como son: un estadio avanzado de la
Como otro antecedente relevante destacaba una dia- enfermedad, el tratamiento previo con varios anti-
betes mellitus de tipo 2 en tratamiento con insuli- bióticos de amplio espectro y el uso crónico de cor-
na. Sus últimas pruebas funcionales respiratorias ticoides, ya sea por vía oral o inhalatoria2. El diag-

24

PUBEPOC - ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA Y ASPERGILLUS SPP.

nóstico de la aspergilosis se basa en el cultivo de sin mejoría completa con los tratamientos antibió-
muestras respiratorias, la presencia de anticuerpos ticos convencionales4,9. Además, debería considerar-
frente a Aspergillus spp. o la positividad del antíge- se como causa de agudización en pacientes con
no de galactomanano. El aislamiento de Aspergillus EPOC grave2 que habitualmente requieren varios
spp. en secreciones respiratorias no discrimina entre períodos de tratamiento con corticoides orales o cor-
la colonización y la infección, sobre todo en pacien- ticoides inhalados de manera crónica y en aquellos
tes inmunocompetentes o levemente inmunodepri- con comorbilidades que favorezcan la inmunosupre-
midos3, como es el caso de los enfermos con EPOC4, sión, como la diabetes mellitus, el alcoholismo cró-
lo que obliga a la valoración clínica en el momento nico o la desnutrición.
del hallazgo, que en la mayoría de los casos suele ser
inespecífica e indistinguible de la de una agudiza-
ción por otro agente causal. Esto trae como conse-
Bibliografía
cuencia la dificultad de la decisión sobre iniciar o no 1. Zmeili OS, Soubani AO. Pulmonary aspergillosis: a cli-
nical update. Q J Med. 2007;100:317-34.
tratamiento antifúngico. En estos pacientes, aparte
2. Soler N, Huerta A, Torres A. The importance of As-
de una agudización de su enfermedad de base,
pergillus species infection in Chronic Obstructive Pul-
Aspergillus puede producir distintos cuadros clíni- monary Disease (COPD) exacerbations. Clin Pulm
cos, como el aspergiloma, la aspergilosis semiinva- Med. 2011;18:161-8.
siva o la aspergilosis necrotizante crónica, la aspergi- 3. Uffredi ML, Mangiapan G, Cadranel J, Kae G. Sig-
losis pleural o la traqueobronquitis por Aspergillus2,5. nificance of Aspergillus fumigatus isolation from respira-
tory specimens of nongranulocytopenic patients. Eur J
Se ha propuesto la detección de anticuerpos frente
Clin Microbiol Infect Dis. 2003;22:457-62.
a Aspergillus para el diagnóstico de la aspergilosis cró-
4. Ader F, Nseir S, Guery I, Tillie-Leblond I. Acute inva-
nica necrotizante, sugiriendo que títulos altos de sive pulmonary aspergillosis in chronic disease: a review.
dichos anticuerpos podrían significar mayor grado Rev Mal Respir. 2006;23:6S11-20.
de severidad y de ahí que puedan ser útiles para detec- 5. Saraceno JL, Phelps DT, Ferro TJ, Futerfas R, Schwartz
tar agudizaciones2,6. El uso de la determinación del DB. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: ap-
proach to management. Chest 1997;112:541-8.
antígeno de galactomanano en pacientes severamen-
6. Denning DW, Rionitis K, Dobrashian R, Sambatakou
te inmunodeprimidos actualmente está bien estable-
H. Chronic cavitar and fibrosing pulmonary aspergillo-
cido en la práctica clínica diaria, sobre todo para el sis: case series, proposed nomenclature change, and
diagnóstico precoz7; sin embargo, en pacientes leve- review. Clin Infect Dis. 2003;37(S3):S265-80.
mente inmunodeprimidos o con enfermedades res- 7. Maertens J, Verhaegen J, Lagrou K, Van Eldere J, Boo-
piratorias de base su uso no está extendido. El vori- gaerts M. Screening for circulating galactomannan as a
non-invasive diagnostic tool for invasive aspergillosis in
conazol ha demostrado ser efectivo en el tratamiento
prolonged neutropenic patients and stem cell transplan-
de la aspergilosis pulmonar crónica con un grado tation recipients: a prospective validation. Blood. 2001;
aceptable de efectos secundarios8. A pesar de que, 97:1604-10.
en la mayoría de los casos, el aislamiento de Asper- 8. Camuset J, Nunes H, Dombret MC, Bergeron A,
gillus spp. en una muestra respiratoria de un pacien- Henno P, Philippe B, et al. Treatment of chronic pul-
monary aspergillosis by voriconazole in non-immuno-
te con EPOC signifique la colonización y no la infec-
compromissed patients. Chest. 2007;131:1435-41.
ción por dicho hongo, creemos que es un germen
9. Bulpa P, Dive A, Sibille Y. Invasive pulmonary aspergi-
que debe considerarse relevante, sobre todo en llosis in patients with chronic obstructive pulmonary
pacientes con una historia reciente de agudizaciones disease. Eur Respir J. 2007;30:782-800.

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