GENETIQUE DE LA DMLA      Atrophique                       Eric H. SOUIED,            Nicolas LEVEZIEL, Jennyfer ZERBIB,Na...
ABCA4 ET DMLA
STRATEGIE GENE CANDIDAT               ABCR• Septembre 1997, Allikmets:Mutations faux-sens hétérozygotes dans 20% des  form...
ABCR ET DMLA1. The International Consortium
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Patient #701: First Symptoms, LE, at 76 years old
Patient #701: The ABCR genotype                              Souied, IOVS 1999
CFH et DMLA
Activation et rôles du complément       Formation du complexe                            Activation spontanée        Antig...
CFH/C5b-9 co-localization in drusen  Localisation of factor H in the retina
Identification of complement          factor H gene on chromosome 1qScience, April 2005
CFH et AMD : 2005Risque relatif de DMLA pour les heterozygotes ou les       porteurs du polymorphisme Tyr402His
Le locus LOC387715       ARMS2
LOC387715 vs HTRA1 Increased risk of AMD for heterozygous and homozygous individuals at locus LOC387715 (fragment Chr 10q2...
Alleles frequencies PLEKHA1-LOC387715-HTRA1
Corrélations génotype-phénotype• 1241 patients atteints de DMLA  –   Recrutés dans 4 centres d’Ophtalmologie  –   Examen c...
Corrélations génotype-phénotype                   MLArs10611710             (CFH)    TT (ww)       CT (wp)       CC (pp)rs...
Corrélations génotype-phénotype              MLA         CFH          ARMS2 p < 0.0001          p < 0.006                 ...
Association de la DMLA atrophique avec les gènes CFH, ARMS2, et C3                                        Scholl HP et col...
ARMS2/HTRA1 Locus Confers DifferentialSusceptibility to Choroidal Neovascularization and Geographic Atrophy, and CFH, C2/C...
Exsudative vs Atrophique         CFH
Exsudative vs Atrophique          C3
Exsudative vs Atrophique         LIPC
Exsudative vs Atrophique        ARMS2
GENETIQUE DE LA DMLA       Atrophique               Eric H. SOUIED,        Nicolas LEVEZIEL, Jennyfer ZERBIB,Nathalie PUCH...
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[Jeudi de la Retine] Genetique de la DMLA atrophique (E. Souied)

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[Jeudi de la Retine] Genetique de la DMLA atrophique (E. Souied)

  1. 1. GENETIQUE DE LA DMLA Atrophique Eric H. SOUIED, Nicolas LEVEZIEL, Jennyfer ZERBIB,Nathalie PUCHE, Julien TILLEUL, Pascale BENLIAN, Veronique FREMEAUX BACCHI, Josseline KAPLAN Créteil
  2. 2. ABCA4 ET DMLA
  3. 3. STRATEGIE GENE CANDIDAT ABCR• Septembre 1997, Allikmets:Mutations faux-sens hétérozygotes dans 20% des formes atrophiques de DMLA.• Stone, 1998; De La Paz, 1999:Controverse sur la fréquence des mutations dans la DMLA versus contrôles
  4. 4. ABCR ET DMLA1. The International Consortium
  5. 5. ABCR ET DMLA 1. The International Consortium Objectif:Analyser une large population DMLA pour 3 particularitésgénétiques spécifiques Consortium International:15 groupes, 1385 patients et 1478 contrôles3 changements de Codons analysés: G1961E, D2177N, R943Q Methodes:Séquencage direct des exons 19, 42 et 49
  6. 6. ABCR ET DMLA 1. The International Consortium G1961E D2177N R943Q AMD Controls AMD Controls AMD ControlsTotal 0.8% 0.27% 2.1% 0.61% 7.9% 8.5% P <0.0001 = 0.00072 = 0.5866 --> Facteurs de prédisposition pour la DMLA ?The International ABCR Screening consortium. Am J Hum Genet. 2000; 67: 487-491
  7. 7. ABCR ET DMLA Réponse au Consortium International Guymer 2001 (Arch Ophthalmol)- Analyse des allèles G1961E et D2177- 544 patients; Pas de résultats statistiquement significatif- G1961E : ancêtre Somalien : 100 x plus fréquent
  8. 8. Patient #701: First Symptoms, LE, at 76 years old
  9. 9. Patient #701: The ABCR genotype Souied, IOVS 1999
  10. 10. CFH et DMLA
  11. 11. Activation et rôles du complément Formation du complexe Activation spontanée Antigène-Anticorps à la surface du pathogène Voie classique Voie alterne Facteur H du complément Activation du complémentRecrutement des cellules Opsonisation Lyse des pathogènes de l’inflammation des pathogènes
  12. 12. CFH/C5b-9 co-localization in drusen Localisation of factor H in the retina
  13. 13. Identification of complement factor H gene on chromosome 1qScience, April 2005
  14. 14. CFH et AMD : 2005Risque relatif de DMLA pour les heterozygotes ou les porteurs du polymorphisme Tyr402His
  15. 15. Le locus LOC387715 ARMS2
  16. 16. LOC387715 vs HTRA1 Increased risk of AMD for heterozygous and homozygous individuals at locus LOC387715 (fragment Chr 10q26) LOC387715 Schaumberg 2007 LOC387715Gene HTRA1: Regulation of degradation of proteoglycanes within extracellular matrix OR = 1.9 pour heterozygotes OR = 7.5 pour homozygotes Yang, 2007
  17. 17. Alleles frequencies PLEKHA1-LOC387715-HTRA1
  18. 18. Corrélations génotype-phénotype• 1241 patients atteints de DMLA – Recrutés dans 4 centres d’Ophtalmologie – Examen clinique complet, Imagerie – ATCD médicaux et familiaux – Questionnaire d’hygiène de vie – Prélèvement sanguin pour extraction ADN• 297 contrôles de plus de 55 ans
  19. 19. Corrélations génotype-phénotype MLArs10611710 (CFH) TT (ww) CT (wp) CC (pp)rs10490924 (LOC387715) group 1 group 3 GG (ww) 211 (17.3%) 49 (4.0%) 106 (8.7%) 134 (11.0%) 289 (23.8%) 170 (14%) GT (wp) group 2 group 4 140 (11.5%) TT (pp) 57 (4.6%) 52 (4.2%)
  20. 20. Corrélations génotype-phénotype MLA CFH ARMS2 p < 0.0001 p < 0.006 Leveziel, IOVS 2009
  21. 21. Association de la DMLA atrophique avec les gènes CFH, ARMS2, et C3 Scholl HP et coll. PLoS One. 2009
  22. 22. ARMS2/HTRA1 Locus Confers DifferentialSusceptibility to Choroidal Neovascularization and Geographic Atrophy, and CFH, C2/CFB, C3, CFI, LIPC and TIMP3 have Similar Effects on Advanced Age-Related Macular Degeneration Lucia Sobrin, Robyn Reynolds, Yi Yu, Jesen Fagerness,Nicolas Leveziel, Paul S. Bernstein, Eric H. Souied, Mark J. Daly, Johanna M. Seddon ARVO 2010
  23. 23. Exsudative vs Atrophique CFH
  24. 24. Exsudative vs Atrophique C3
  25. 25. Exsudative vs Atrophique LIPC
  26. 26. Exsudative vs Atrophique ARMS2
  27. 27. GENETIQUE DE LA DMLA Atrophique Eric H. SOUIED, Nicolas LEVEZIEL, Jennyfer ZERBIB,Nathalie PUCHE, Julien TILLEUL, Pascale BENLIAN,Veronique FREMEAUX BACCHI, Josseline KAPLAN Créteil

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