Qu’est-ce qu’un lymphome ?                   Comment le diagnostiquer ?                         Nicole Brousse            ...
Les lymphomes                         Objectifs                  Définition des lymphomes           Citer des organes atte...
Nicole Brousse
Lymphomes  • Ganglions  • Organes lymphoïdes       – tube digestif, rate, poumons, ORL…       – peau  • Organes non lympho...
Ganglion lymphatique                 LymphocyteNicole Brousse
Nicole Brousse
Classification des Lymphomes B                      CSL                                                                   ...
Lymphocytes T                                              Progéniteur                                                    ...
Lymphomes• Définition : prolifération clonale de cellules lymphoïdes B,  T, ou rarement NK• Groupe hétérogène de maladies ...
InitiationEnvironnement        Virus                 Promotion    Progression     ToxiquesIdiopathiques                   ...
Les lymphomes : causes ? •   (Très) rares formes familiales •   Facteurs environnementaux (pesticides, herbicides,…) •   S...
Comment fait-on le diagnostic des lymphomes ?Gros ganglion(s) inexpliqué(s)  Manifestations générales       BIOPSIE  Sympt...
L’évolution des techniques de prélèvement …                 Chirurgie : exérèse                 Endoscopie                ...
Lymphomes                       Moyens du diagnostic        Approche multidisciplinaire             – cytologie (ponction)...
Que devient le prélèvement ? des biopsies au microscope Fixation formol                     Inclusion en paraffine        ...
Analyse par le médecin pathologiste                                                                         Diagnostic    ...
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Les lymphomes # “le” lymphome • De nombreux types (>80) de lymphomes (OMS, 2008) avec   retentissement clinique, pronostiq...
Architecture             Diffus                   Nodulaire                 70%                    30%Nicole Brousse
Classification des lymphomes                            Cytologie• Petites cellules• Grandes cellules• Importance du nombr...
CytologiePetites cellules               Grandes cellules                               LymphoblastiqueNicole Brousse
Phénotype                 CD20               CD3                 85%                15%Nicole Brousse
Caractéristiques d’une classification idéale des lymphomes                       Rappaport, 1977 • reposer sur des critère...
Classification des lymphomes OMS 2008  • Lymphomes B  • Lymphomes T  • Lymphome (Maladie) de Hodgkin    10/10/12Nicole Bro...
Fréquence des différents types histologiques de lymphome en Europe                                                        ...
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Le centre germinatif / classification des lymphomes                                                                       ...
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Lymphome B à petites cellules                                         CD20+                                       L Lympho...
Lymphome B à grandes cellules Le diagnostic est le plus souvent facile :  – cytologie  – phénotype B (CD20+)Nicole Brousse
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ALK+CD30                  Lymphome anaplasique à grandes cellules : CD30+ ALK+ Nicole Brousse
Lymphome (Maladie) de Hodgkin                   (origine : cellule lymphoïde B)L. de Hodgkin à prédominance lymphocytaire,...
Lymphome de Hodgkin : Cellules de Sternberg + granulome inflammatoire   CD30Nicole Brousse                           LMP1-...
Lymphomes Etape n° 1 : y PENSER : souvent difficile                 Rôle du médecin traitant        • Maladie peu connue ...
Pièges diagnostiquesNe pas accepter un diagnostic en contradiction avec la clinique, s’en méfierPenser à un « simulateur »...
Diagnostic anapath de lymphome                              PiègesPonction sous scanner, écho : architecture et cytologie ...
Pièges diagnostiques•    Pièges proliférations diffuses à petites cellules blastiques :      – Localisations ganglionnaire...
Que renferme le compte-rendu anatomo-pathologique ?            L’exemple d’un lymphome dans l’estomac ...LymphomeLymphome ...
Plan Cancer 2009-2013Mesure 20 : soutenir la spécialité d’anatomo-pathologie, incontournable dans la qualité des  soins, l...
Comment a-t-on amélioré la prise en charge des patients                      atteints de lymphomes ?• Amélioration des mét...
Lymphome                 Rôle du pathologiste   • Diagnostic du lymphome   • Bilan d’extension du lymphome   • Définir les...
Le pathologiste idéal • Diagnostic fiable, rapide, simple • Facile à interpréter par le clinicien mais précis • Séparer ce...
Biopsie médullaire : infiltration lymphoïde tumorale de degré                            variableNicole Brousse
Traitement des lymphomes•     Traitement adapté      – au type histologique : grandes cellules vs petites cellules      – ...
Démarche utile au clinicien• Grandes cellules :    – sous-type cytologique    – phénotype B ou T    – facteurs pronostique...
Conclusion    Maladie pas si rare mais méconnue           Fait peur           On n’y pense pas           Impression de...
On ne sait pas tout                 On ne fait pas tous les diagnostics                      Le doute est nécessaireNicole...
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Nicole Brousse : Qu’est-ce qu’un lymphome ? Comment le diagnostiquer ?

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  • Nicole Brousse : Qu’est-ce qu’un lymphome ? Comment le diagnostiquer ?

    1. 1. Qu’est-ce qu’un lymphome ? Comment le diagnostiquer ? Nicole Brousse Service d’Anatomie Pathologique Hôpital Necker-Enfants Malades nicole.brousse@nck.aphp.frNicole Brousse
    2. 2. Les lymphomes Objectifs Définition des lymphomes Citer des organes atteints et pourquoi Comment arriver au diagnostic de lymphome ? Critères diagnostiques Citer quelques types de lymphomes Connaissez-vous des facteurs étiologiques ?Nicole Brousse
    3. 3. Nicole Brousse
    4. 4. Lymphomes • Ganglions • Organes lymphoïdes – tube digestif, rate, poumons, ORL… – peau • Organes non lymphoïdes – estomac, thyroïde, cerveau ...Nicole Brousse
    5. 5. Ganglion lymphatique LymphocyteNicole Brousse
    6. 6. Nicole Brousse
    7. 7. Classification des Lymphomes B CSL LB mémoire Lymphoblaste CB CC IB LB naïf LB naïf Plasmocyte M oelle osseuse Sang Ganglion Lymphopoï èse B Lymphopoï èse B indépendante de l’antigène dépendante de l’anti gèneNicole Brousse
    8. 8. Lymphocytes T Progéniteur T Leucémie aiguë MOELLE OSSEUSE lymphoblastique CORTEX Thymocyte Cellule épithéliale immature nourricière Cellule épithéliale interdigitée Cortico-thymocyte Macrophage MEDULLAIRE Cellule dendritique Lymphocyte T mature SANG Lymphome T périphérique Nicole Brousse PERIPHERIQUE
    9. 9. Lymphomes• Définition : prolifération clonale de cellules lymphoïdes B, T, ou rarement NK• Groupe hétérogène de maladies diverses – nombreuses entités histologiques – présentation clinique initiale variable, ganglionnaire ou extra- ganglionnaire – maladie localisée ou disséminée – parfois maladies associées – Évolutivité variableNicole Brousse
    10. 10. InitiationEnvironnement Virus Promotion Progression ToxiquesIdiopathiques Lésion de Activation des oncogènes l’ADN Inactivation des suppresseurs Nicole Brousse
    11. 11. Les lymphomes : causes ? • (Très) rares formes familiales • Facteurs environnementaux (pesticides, herbicides,…) • Statut immunitaire : déficits immunitaires (SIDA), pathologies auto- immunes, greffes ... • Agents infectieux : - Virus : EBV, HHV8, HTLV1, virus C, HIV - Bactéries : Helicobacter Pylori • Le plus souvent, méconnue Dérégulation des gènes de cancers (oncogènes) souvent conséquence d’un remaniement chromosomique acquis qui peut constituer un marqueur diagnostique du type de lymphomeNicole Brousse
    12. 12. Comment fait-on le diagnostic des lymphomes ?Gros ganglion(s) inexpliqué(s) Manifestations générales BIOPSIE Symptômes en rapport avec le site de la lésion Inflammation ou tumeur ? Lymphome ? Si oui, quel type ? Nicole Brousse
    13. 13. L’évolution des techniques de prélèvement … Chirurgie : exérèse Endoscopie Biopsie à l’aiguilleNicole Brousse
    14. 14. Lymphomes Moyens du diagnostic Approche multidisciplinaire – cytologie (ponction) – cyto-histologique – immunohistochimique – cytogénétique – moléculaire – microbiologiqueNicole Brousse
    15. 15. Que devient le prélèvement ? des biopsies au microscope Fixation formol Inclusion en paraffine pendant la nuit coloration coupe Autres techniques Nicole Brousse
    16. 16. Analyse par le médecin pathologiste Diagnostic Pronostic Guider le traitementLe médecin pathologiste : le médecin « de l’ombre » … qui pose le diagnostic du cancer et de son type Un bon diagnostic est indispensable pour un bon traitement Le coût d’un bon diagnostic sera toujours inférieur à celui d’un mauvais traitementNicole Brousse
    17. 17. Contexte Les diagnostics de cancers sont faits par des pathologistes Pathologiste = Médecin spécialiste (5 ans) Les outils du diagnostic : Morphologiques (Macro- et microscopie) MoléculairesNicole Brousse
    18. 18. Les lymphomes # “le” lymphome • De nombreux types (>80) de lymphomes (OMS, 2008) avec retentissement clinique, pronostique et thérapeutique • Reflet de la diversité des types de lymphocytes B et T • Le diagnostic doit être précis • Regroupent : - Lymphomes (maladie) de Hodgkin - Lymphomes non hodgkiniens B et TNicole Brousse
    19. 19. Architecture Diffus Nodulaire 70% 30%Nicole Brousse
    20. 20. Classification des lymphomes Cytologie• Petites cellules• Grandes cellules• Importance du nombre des mitoses (ex : lymphome lymphoblastique, lymphome de Burkitt)Nicole Brousse
    21. 21. CytologiePetites cellules Grandes cellules LymphoblastiqueNicole Brousse
    22. 22. Phénotype CD20 CD3 85% 15%Nicole Brousse
    23. 23. Caractéristiques d’une classification idéale des lymphomes Rappaport, 1977 • reposer sur des critères morphologiques précis • permettre la classification de la quasi totalité des cas • être facile à enseigner et à apprendre • être conforme aux connaissances les plus récentes • être reproductible d’un pathologiste à l’autre • séparer les lymphomes en sous-groupes homogènes de pronostics différentsNicole Brousse
    24. 24. Classification des lymphomes OMS 2008 • Lymphomes B • Lymphomes T • Lymphome (Maladie) de Hodgkin 10/10/12Nicole Brousse
    25. 25. Fréquence des différents types histologiques de lymphome en Europe L. folliculaire L. B à grandes 22% cellules 34% L. Burkitt 1% LLC, L. plasmocytaire 6% L. MALT L. lymphoblastique 2% 10% autres L. manteau 11% 6% L. T, L. anaplasique 8%Nicole Brousse
    26. 26. Classification des lymphomes B• Précurseurs B – Lymphome / Leucémie lymphoblastique B• Cellules B matures – Leucémie lymphoïde chronique B / lymphome lymphocytique – Lymphome lympho-plasmocytaire – Lymphome de la zone marginale (MALT, rate, ganglion) – Lymphome folliculaire – Lymphome à cellules du manteau – Lymphome diffus à grandes cellules B (médiastin, SNC, cutané, intra-vasculaire, séreuses) – Lymphome de Burkitt – Plasmocytome et myélomeNicole Brousse
    27. 27. Le centre germinatif / classification des lymphomes Lymphomes des zones marginales Lymphome du MALT Leucémie à tricholeucocytes Lymphome Zone Marginale Leucémie à prolymphocytes du manteau LLC Zone du manteau LT LBm CFD Zone sombre IB CC LDGC type cellule B activée CB Lymphome du médiastin LB M Zone claire LLC PL Lymphome lymphoplasmocytaire Lymphome Folliculaire Lymphome des séreuses Lymphome Diffus à Grandes Cellules type CG Myélome Lymphome de Burkitt d’après Kuppers R, Maladie de Hodgkin classique Nat Rev Cancer, 2005 Maladie de Hodgkin à prédominance lymphocytaireNicole Brousse
    28. 28. Lymphomes B à petites cellules • Groupe hétérogène sur les plans –clinique –morphologique –immunohistochimique –cytogénétique –et moléculaire • Nécessité d’obtenir du matériel adéquat pour un diagnostic précisNicole Brousse
    29. 29. Lymphomes B à petites cellules• Le diagnostic de lymphome B à petites cellules n’est pas suffisant• il nécessite de différencier parmi plusieurs entités qui ont une évolution et un pronostic différentsNicole Brousse
    30. 30. Lymphome B à petites cellules Diagnostic différentiel CD5 CD10 CD23 Bcl-6 Cycline anomalies D1 chromosomiquesLLC + - + - - trisomie 12 (30%)Lympho-plasmocytaire - - - - - NAmanteau + -/+ - - + t(11:14)folliculaire - +/- -/+ + - t(14;18)zonemarginale - - -/+ - - trisomie 3 Nicole Brousse
    31. 31. Lymphome B à petites cellules CD20+ L Lymphome lymphocytique ymphome lymphocytique Nodulaire Diffus CD5+ CD5- CD5+ CD5- • Cycline D1+ • Bcl 6+ • Bcl 6- • CD79a+ • Bcl 6- •CD23+ • CD23- • CD10- •CD10+ •Ig+ • CD10- • Cycline D1+ •CD23- LymphomeLymphome Lymphome Lymphome Lymphome L. lympho- lymphocytiquedu manteau folliculaire du manteau de la zone plasmocytaire marginale L. zone marginale : parfois architecture nodulaire, surtout dans formes débutantes Nicole Brousse
    32. 32. Lymphome B à grandes cellules Le diagnostic est le plus souvent facile : – cytologie – phénotype B (CD20+)Nicole Brousse
    33. 33. Prolifération à « grandes cellules » Eventuellement s’aider de MiB1/Ki67 Cytokératine-, CD20-, CD3- : Cytokératine, CD20, CD3 n’élimine pas un lymphome Autres CD30 CD79, Ig marqueurs CD20+ CD3+ T. non lymphoïde L. immunoblastique (séminome, mélanome..) à =/= plasmocytaire CD79a+, CD138, Ig?L. à grandes c. B L. T (ou NK)* CD30-/+ CD30+ (100%) Sarcome myéloïde L. T/NK EMA+/-, ALK-1 +/- (CD68+, CD34+, (intestinal, nasal, L. anaplasique myéloperoxydase+) hépatosplénique..) L. anaplasique (ALK+)* Penser à éliminer un LNH lymphoblastique 10/10/12 Nicole Broussesi monomorphe, c. petites à moy, mitoses ++, Hodgkin (ALK-)et si médiastin (CD1a, MIB1, tdt…)
    34. 34. Lymphomes B diffus à grandes cellules Support biologique à la diversité évolutive ? Guérison FatalNicole Brousse Ph. Gaulard
    35. 35. GCNon-GC Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray (C Hans et al. Blood, 2004, 103;275-82) Nicole Brousse
    36. 36. Parmi les lymphomes B à grandes cellules• Les L. B riches en cellules T et/ou histiocytes• Les L. du système nerveux central – Entité de pronostic spécifique dont le traitement doit prendre en compte 3 paramètres : la toxicité des traitements, l’accès au site du traitement (barrière hémato-encéphalique) et l’environnement sensible de la tumeur• Les L. B diffus primitivement cutanés, des membres inférieurs – Le lymphome cutané de la jambe serait de type Cellule B Activée et de plus mauvais pronostic que les lymphomes cutanés du membre supérieur ou du tronc de type Centre Germinatif.• Les L. B diffus à grandes cellules du sujet âgé associées au virus d’Epstein-Barr, Lymphome B à grandes cellules EBV+ du sujet âgé : – Entité de mauvais pronostic dont la physiopathologie n’est pas claire et pourrait être associée à un déficit immunitaire acquis non conventionnel chez le sujet âgé.• Les L. B associés à une inflammation chronique• Granulomatose lymphomatoïde• Les L. primitifs du médiastin – Il a été démontré que ce type de lymphome était dû à des cellules d’origine B thymique qui en font une entité à part entière.• Les L. intra-vasculaires• Les L. B à grandes cellules ALK+ Nicole Brousse
    37. 37. Classification des lymphomes T Précurseurs T Lymphome / Leucémie lymphoblastique T Cellules T matures / NK Leucémie à grands lymphocytes à grains Leucémie agressive à cellules NK Syndromes lymphoprolifératifs T EBV+ de l’enfant Lymphome T/NK extra-ganglionnaire, de type nasal Mycosis fongoïde et syndrome de Sézary Lymphome T angio-immunoblastique Lymphome T périphérique Leucémie / Lymphome T de l’adulte (HTLV1+) Lymphome anaplasique à grandes cellules ALK+ Syndromes lymphoprolifératifs T CD30+ primitifs cutanés Lymphome T associé à une entéropathie Lymphome T hépato-spléniqueNicole Brousse
    38. 38. Lymphome T cutané : mycosis fongoïdeNicole Brousse
    39. 39. Lymphome anaplasique à grandes cellules, ALK+ Spectre morphologique Séparer les ALK+ et les ALK- ALK : anaplastic lymphoma kinase Forme cutanée différente du lymphome systémique (à part la papulose lymphomatoïde) t(2;5)Nicole Brousse
    40. 40. ALK+CD30 Lymphome anaplasique à grandes cellules : CD30+ ALK+ Nicole Brousse
    41. 41. Lymphome (Maladie) de Hodgkin (origine : cellule lymphoïde B)L. de Hodgkin à prédominance lymphocytaire, nodulaireL. de Hodgkin classique L. de Hodgkin sclérosante nodulaire L. de Hodgkin classique, riche en lymphocytes L. de Hodgkin à cellularité mixte L. de Hodgkin en déplétion lymphocytaire (incluant certains lymphomes anaplasiques à grandes cellules) Nicole Brousse
    42. 42. Lymphome de Hodgkin : Cellules de Sternberg + granulome inflammatoire CD30Nicole Brousse LMP1-EBV CD 15
    43. 43. Lymphomes Etape n° 1 : y PENSER : souvent difficile Rôle du médecin traitant • Maladie peu connue • Signes peu spécifiques : « Grippe » prolongée – Gros ganglion Etape n° 2 : faire le DIAGNOSTIC : ABLATION totale ou partielle d’un organe atteint : ganglion, biopsie estomac …  Examen : prélèvement par spécialiste  Importance de préciser le type de lymphome  C’est l’étape la plus difficile et la plus importante : il faut faire le diagnostic le plus précis possible, car tout le traitement va en dépendre. Le prélèvement doit donc être confié à un anapath « compétent », voire aujourd’hui « expert » (réseau Lymphopath et plan Cancer) Nicole Brousse
    44. 44. Pièges diagnostiquesNe pas accepter un diagnostic en contradiction avec la clinique, s’en méfierPenser à un « simulateur » quand un « lymphome » n’est pas classableQuel autre diagnostic ?Nicole Brousse
    45. 45. Diagnostic anapath de lymphome PiègesPonction sous scanner, écho : architecture et cytologie d’interprétation difficileSiège ganglionnaire : inguinalTissus extra-ganglionnaires : médiastin, mésentère …Biopsie après corticoïdesNicole Brousse
    46. 46. Pièges diagnostiques• Pièges proliférations diffuses à petites cellules blastiques : – Localisations ganglionnaires des LAM – Lymphome du manteau blastique – Médiastin : lymphome lymphoblastique vs thymome• Pièges proliférations diffuses à grandes cellules : – L. à grandes c. avec marqueurs déroutants • Lymphome anaplasique • Lymphome B CD20 nég – Proliférations à grandes c. non lymphoïdes simulant un lymphome • Métastases • Sarcomes • Mastocytoses Nicole Brousse
    47. 47. Que renferme le compte-rendu anatomo-pathologique ? L’exemple d’un lymphome dans l’estomac ...LymphomeLymphome B : CD20+Lymphome B de la zone marginale de type MALTLymphome B de la zone marginale type MALT associé à Helicobacter Pylori Eléments de Diagnostic décision thérapeutique : - Antibiothérapie Eléments du pronostic - Rituximab ? Réunion de concertation pluri-disciplinaire : RCPNicole Brousse
    48. 48. Plan Cancer 2009-2013Mesure 20 : soutenir la spécialité d’anatomo-pathologie, incontournable dans la qualité des soins, la recherche et l’observation des cancers.Mesure 20.1 : inscrire les actes AP dans la classification communes des actes médicaux (CCAM) et actualiser la CCAM. Former de nouvelles compétences (techniciens pathologistes) (cf mesure 24) Développer l’accès aux tumorothèques sanitairesMesures 20.2 = accroitre la participation des médecins pathologistes dans l’analyse moléculaire des tumeurs et la reconnaissance de leur compétence dans ce domaineMesure 20.3= soutenir la démarche qualité et systématiser la double lecture des tumeurs malignes rares et des lymphomes indispensables à la confirmation du diagnostic Création en avril 2010 du réseau « LYMPHOPATH »organisant la validation du diagnostic de tout nouveau lymphomepar un expert reconnu dans le domaine des lymphomes Nicole Brousse
    49. 49. Comment a-t-on amélioré la prise en charge des patients atteints de lymphomes ?• Amélioration des méthodes diagnostiques : - évolution des techniques d’imagerie - le prélèvement : de la chirurgie au prélèvement à l’aiguille guidé par l’imagerie - les techniques d’investigation biologique : de la cellule à la protéine et au gène• Amélioration des connaissances: entités anatomo-cliniques, facteurs pronostiques (réponse au traitement)• Amélioration des traitements : – vers des traitements médicaux « ciblés »• Amélioration de la surveillance Diagnostic plus précoce & précis, plus fiable et moins invasif Nicole Brousse
    50. 50. Lymphome Rôle du pathologiste • Diagnostic du lymphome • Bilan d’extension du lymphome • Définir les caractéristiques biologiques du lymphome • Définir le pronostic biologique du lymphome • Définir la stratégie thérapeutiqueNicole Brousse
    51. 51. Le pathologiste idéal • Diagnostic fiable, rapide, simple • Facile à interpréter par le clinicien mais précis • Séparer ce qui est utile pour le choix thérapeutique de ce qui fait encore partie du domaine de la recherche • Définir des axes de recherche (fondamentaux et didactiques)Nicole Brousse
    52. 52. Biopsie médullaire : infiltration lymphoïde tumorale de degré variableNicole Brousse
    53. 53. Traitement des lymphomes• Traitement adapté – au type histologique : grandes cellules vs petites cellules – aux facteurs pronostiques cliniques : âge, performans status, extension, LDH – au terrain : immunodéprimé, VIH, HTLV-1, topographie, âge – aux facteurs pronostiques biologiques : • B vs T • cytogénétique et biologie moléculaire – cycline D1, ALK, apoptose (bcl2), c-myc … • virus : EBV, HCV, HHV-8, HIV, HTLV-1 • bactéries : Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni, Chlamydia psittaci… Nicole Brousse
    54. 54. Démarche utile au clinicien• Grandes cellules : – sous-type cytologique – phénotype B ou T – facteurs pronostiques : Bcl-2, CD5, p53, ALK... – virus : EBV, HIV, HHV-8, HCV, HTLV1…• Petites cellules : – classification difficile, entités multiples – confrontation cyto-immuno-cytogénétique-moléculaire – thérapeutiques multiples (ex : folliculaire vs manteau)Nicole Brousse
    55. 55. Conclusion Maladie pas si rare mais méconnue  Fait peur  On n’y pense pas  Impression de solitude des patients (Intérêt de France Lymphome Espoir) Pas de prévention ou de dépistage Cancer ou pas cancer ? Risques de confusion pour le malade Nécessite une prise en charge spécialisée Importants progrès thérapeutiques au cours des 15 dernières années, en particulier grâce à la recherche française Importance des ESSAIS THERAPEUTIQUES, seule voie de progrèsNicole Brousse
    56. 56. On ne sait pas tout On ne fait pas tous les diagnostics Le doute est nécessaireNicole Brousse

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