inmunopatogenesis de la tuberculosis pulmonar

1. INMUNOPATOGENESIS DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR
GEFFERSON STEVEN SÁNCHEZ MUÑOZ
UNIVERSIDAD SURCOLOMBIANA
FACULTAD DE SALUD
PROGRAMA DE MEDICINA
NEIVA-2015

2. Conceptos generales sobre la tuberculosis.
Para empezar a hablar de esta enfermedad infecto-contagiosa es necesario
conocer un poco sobre la el origen del agente micobacteriano que la produce,
conocido como Mycobacterium tuberculosis (MTB) o bacilo de koch, esta
micobacteria ha sido comparada con el árbol filogenético del ser humano y
presentan similitudes en sus procesos evolutivos. Esta micobacteria se originó
hace al menos 70.000 años en África. Así pues los seres humanos y las
bacterias de la tuberculosis no solo han surgido en la misma región del mundo,
sino que también han emigrado fuera de África juntos, expandiéndose por todo
el mundo. Convirtiéndose en una enfermedad cada vez más mortal, presentando
resistencia a los tratamientos y convirtiéndose en la segunda causa de muerte
por enfermedades infecciosas en todo el mundo.
INMUNOPATOGENESIS DE LA TUBERCULOSIS PULMONAR.
El proceso infeccioso comienza cuando el agente etiológico y antigénico de la
tuberculosis humana (Mycobacterium tuberculosis) ingresa al organismo a través
del tracto respiratorio, teniendo su primer contacto con la mucosidad de las vías
respiratorias altas, mecanismo favorecido por la ventilación pulmonar, al
inhalarse estas micobacterias inician procesos de desarrollo y adaptabilidad en
el sistema respiratorio, las cuales alcanzan un tamaño de 1-2 mm o menos hasta
llegar a las vías respiratorias bajas y unidad fisiológica en los alveolos
pulmonares, donde la micobacteria puede tener contacto con agentes efectores
solubles como las proteínas surfactantes A (SP-A) y D (PS-D), opsonizadoras
del bacilo. La opsonización de Mycobacterium tuberculosis por SP-A induce a
fagocitosis por el macrófago alveolar (célula de polvo), mientras que PS-D la
reduce. La expresión de CD206 (receptor de manosa) en macrófagos es
inducida por PS-A, aunque este receptor regula negativamente la producción de
intermediarios reactivos de nitrógeno (IRNs), a favor del patógeno. El
componente C3b del complemento es liberado por los neumocitos tipo II, así
como por células de polvo, contribuyentes de la opsonización y fagocitosis del
bacilo de koch, dichas células de la primera línea de defensa reconoce
moléculas extrañas a través de receptores de reconocimientos de patrón
(PRRs), por ejemplo: receptores toll like (TLRs), que se unen a motivos de
patógenos altamente conservados, conocidos como patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMPs) de la micobacteria.
La manifestación patológica depende de la anidación y proliferación de estos
bacilos virulentos, así como de la respuesta inmune del huésped. Una vez la
micobacteria gram positiva ingresa afecta a su principal órgano blanco (el
pulmón), aunque iniciado el proceso infeccioso en este órgano puede viajar a
otros por circulación sanguínea o linfática. Al momento de contacto con
Mycobacterium tuberculosis humana pueden desencadenarse cuatro eventos: 1)
una respuesta inmune inicial del anfitrión que permite matar a todos los bacilos
efectivamente, por tanto la persona no desarrollará la enfermedad tuberculosa;
2) el microorganismo empieza a multiplicarse inmediatamente transcurrida la
infección, causando una tuberculosis primaria; 3) la micobacteria llega y se

3. establece pero no manifiesta la patología, logrando un “equilibrio” con el
huésped; estos pacientes tendrán una enfermedad latente; por último 4) la
Mycobacterium tuberculosis puede salir del periodo de latencia, crecer y
desarrollar tuberculosis, rompiendo el “equilibrio” anteriormente mencionado. La
MTB puede subvertir la respuesta inmune por diferentes mecanismos, uno de
ellos es por interrupción en la maduración del fagosoma del macrófago alveolar,
evitando la acidificación por la bomba de protones vesicular y fusión con el
lisosoma (fagolisosoma).
El control de la Mycobacterium tuberculosis requiere de las células T y
macrófagos. Ósea una reacción temprana mediada por la inmunidad innata
donde van a actuar macrófagos, células NK, células dendríticas, proteínas
sanguíneas y citoquinas. La respuesta inicial innata implica la liberación de
citoquinas proinflamatorias y lípidos para reclutar y activar otras células inmunes,
la fagocitosis del patógeno y finalmente la apoptosis. Si la respuesta innata no
es favorable la micobacteria puede subvertir este proceso y sobrevivir dentro del
macrófago; en este hecho el sistema inmune innato también produce un
patógeno específico además de su respuesta primaria. Por suerte solo el 5-10%
de personas infectadas con Mycobacterium tuberculosis desarrollan la
enfermedad. Si el periodo infeccioso persiste los fagocitos estimularan el
proceso mediado por la inmunidad adaptativa como respuesta tardía, mediante
la presentación de antígenos para activar a las células mononucleares, linfocitos
B y T, que a su vez median dos proceso inmunes: 1) inmunidad humoral: donde
el linfocito B secreta anticuerpos contra la micobacteria extracelular, bloqueando
la infección y eliminando la micobacteria. Esta respuesta inmune humoral es el
principal mecanismo de defensa contra microbios extracelulares y sus toxinas. 2)
inmunidad celular: la micobacteria es fagocitada por el macrófago, el linfocito T
cooperador activa al fagocito e induce muerte a la micobacteria fagocitada.
La función de la célula T es modulada por el ambiente de citoquinas, que en
infecciones por micobacterias ocurre un equilibrio proinflamatorio mediado por
IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α); citoquinas claves
en las etapas tempranas de la infección, así como eventos inhibitorios o
antiinflamatorios mediados por IL-10 y factor de crecimiento transformante beta
(TGF-β), este último puede activar los perfiles T-reg, TH17 o TH9 en el linfocito T
CD4; en el T-reg favoreciendo la liberación de su citoquina activadora (TGF-β),
así como de IL-10, a través de su factor de transcripción Foxp3, contribuyendo a
la homeostasis inmune; estas células T-reg también expresan marcadores de
superficie celular como CD4, CD25 (actuando como cadena α para la IL-2) y
favorecer su proliferación, así como expresión de PD-1 y CTLA-4 para mantener
al linfocito T en un estado anérgico o inactivo como mecanismo de regulación
celular. En TH17 TGF-β favorece la liberación de IL-17, IL-21 por medio de su
factor de transcripción Rorγt, contribuyendo a la defensa contra hongos y
bacterias extracelulares, la IL-17 atrae y activa neutrofilos y la IL-21 cumple un
papel crucial por ser la principal citoquina que induce al cambio de isotipos de
inmunoglobulinas en el linfocito B. finalmente el perfil TH9 diferenciado también
por estimulación del linfocito T CD4 con TGF-β e IL-4 favorece la liberación de
IL-9 e IL-10, a través de su factor de transcripción Pu1(IRF4), contribuyendo a la
homeostasis de la piel en respuesta a la inflamación tisular. Sin embargo la IL-10
puede ser producida por casi todas las células del sistema inmune innato y
adaptativo, incluyendo células dendríticas, macrófagos, linfocitos B y células T

4. CD4 y CD8. Los niveles plasmáticos de IL-10 van a estar aumentados en
pacientes con tuberculosis pulmonar (PTB), como respuesta a la infección
micobacteriana, para regular la respuesta inmune y limitar la lesión tisular como
consecuencia de la inflamación excesiva, sin embargo una sobreexpresión de
esta citoquina inhibirá directamente la respuesta de las células T CD4,
induciendo incapacidad de control ante el proceso infeccioso, para evitar este
suceso actúan dos citoquinas cruciales, la IL-27 y TGF-β, como mecanismos de
regulación en la expresión de IL-10 y en menor medida CTLA-4 y PD-1.
La IL-1 y el TNF-α inician la cascada de la inflamación, la IL-8 atrae neutrófilos al
sitio de la inflamación, hay sobreexpresión del neutrófilo lo que produce una
neutrofilia, mientras que la IL-12 producida por el macrófago diferencia al
linfocito T CD4 hacia un perfil TH1, previo a la presentación del antígeno al
linfocito T CD4 a través del MHC-II, como un mecanismo de defensa contra
hongos, virus y parásitos intracelulares, estimulando la expresión del factor
transcripcional T-bet en el linfocito T para producir IL-2 e interferón gamma (IFN-
γ), esta ultima citoquina liberada también por linfocitos T CD8 y NK se une al
receptor en el macrófago mediado también por la interacción CD40-CD40L, de
esta forma se activa al macrófago por la vía clásica permitiendo la liberación de
TNF-α como respuesta inflamatoria tisular primaria e induciendo la producción
de intermediarios reactivos de nitrógeno, para favorecer la destrucción de la
bacteria fagocitada. El IFN-γ también suprime el perfil TH2 y facilita el cambio de
isotipo en el linfocito B favoreciendo la producción de IgG3 e IgG2a, catalogada
como una de las principales inmunoglobulinas en la activación del complemento
por la vía clásica, facilitando también la inmunidad adaptativa como un
mecanismo de defensa especializado, diverso y poseedor de memoria
inmunológica.
Las células T CD8 cumplen también un papel efector en la producción de IFN-γ
o respuesta citotóxica contra macrófagos infectados. Las CD8 reconocen el
antígeno peptidico micobacteriano en el contexto MHC-I (reconocimiento clásico)
y en CD1 (reconocimiento no clásico) en la célula presentadora de antígeno. La
lisis celular mediada por las células CD8 es dependiente de las vías de las
perforinas, granzimas o de Fas/FasL. La perforina forma el poro en la célula
fagocitica infectada y la granzima induce la muerte de la micobacteria. Si estos
mecanismos de defensa no son llevados a cabo efectivamente se desarrollará la
enfermedad. Un hallazgo reciente importante es atribuido al gen CMAS,
asociado con eQTL, responsable de la respuesta a infección por Mycobacterium
tuberculosis. Otros genes asociados con la susceptibilidad a desarrollar
tuberculosis son NRAMP, receptor de vitamina D y receptor de IFN-γ.
Aspectos relevantes:
 La sobreexpresión de IL-2, favorece la proliferación de células T, B, NK y
células T-Reguladoras. Y CD14, expresado en células mielomonociticas,
actuando como receptor del complejo de lipopolisacárido y proteína de
unión a lipopolisacárido (LBP) en pacientes con tuberculosis pulmonar
activa.
 IL-1, TNF-α, IL-12 e IL-8 son importantes en etapas tempranas de la
infección como respuesta a la inflamación.
 La expresión de IL-10 es un importante mecanismo de control de la
inmunidad en la tuberculosis durante el desarrollo de sus diferentes
estadíos.

5.  IL-27 y TGF-β, cumplen un papel importante en la regulación de la
expresión de IL-10.
REFERENCIAS
1. Blischak JD, Tailleux L, Mitrano A, Barreiro LB, Gilad Y. Sci Rep. 2015 Nov
20;5:16882. doi: 10.1038/srep16882. Mycobacterial infection induces a specific
human innate immune response.
2. Ndishimye P, Seghrouchni F, Domokos B, Soritau O, Sadak A, Homorodean
D, Aouada RE, Pop CM. Clujul Med. 2015;88(2):164-7. doi: 10.15386/cjmed-459.
Epub 2015 Apr 15. Evaluation of interleukin-10 levels in the plasma of patients
with various stages of tuberculosis.
3. Kumar NP, Moideen K, Banurekha VV, Nair D, Sridhar R, Nutman TB, Babu S.
Immun Inflamm Dis. 2015 Sep;3(3):289-99. doi: 10.1002/iid3.68. Epub 2015 Jun
18. IL-27 and TGFβ mediated expansion of Th1 and adaptive regulatory T cells
expressing IL-10 correlates with bacterial burden and disease severity in
pulmonary tuberculosis.
4. Prezzemolo T, Guggino G, La Manna MP, Di Liberto D, Dieli F, Caccamo N.
Front Immunol. 2014 Apr 22;5:180. doi: 10.3389/fimmu.2014.00180. eCollection
2014. Review. Functional Signatures of Human CD4 and CD8 T Cell Responses
to Mycobacterium tuberculosis.
5. Rojas, RE, KN Balaji, A Subramanian and WH Boom 1999. Regulation of
human CD4+ αβ TCR+ and γδ TCR+ T cell responses to Mycobacterium
tuberculosis by interleukin-10 and transforming growth factor β. Infect.
Immun. 67: 6461– 6472.
6. Adrián G. Rosas Taraco1,2
y Alma Yolanda Arce Mendoza1
. 1
Departamento de
Inmunologia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León
(Monterrey, N.L., México) 2
Department of Microbiology, Immunology and
Pathology, College of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences, Colorado
State University. (Colorado, United States)}
7. ABC. / MADRID Día 01/09/2013 - 20.28h. La tuberculosis se originó en África
hace 70.000 años