Revue des recommandations éthiques dans le contexte
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Instance législative Lois ou recommandations Références
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Références
1.	
   Green,	
  R.M.,	
  Method	
  in	
  bioethics:	
  a	
  troubled	
  assessment.	
  J	
  Med	
  Phi...
44
	
  
21.	
   Ragoussis,	
  J.,	
  Genotyping	
  technologies	
  for	
  genetic	
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  Rev	
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La bioéthique se défini comme l’application des théories éthiques à des dilemmes
émergeant de la pratique de la médecine moderne comme les nouvelles technologies [1]. Il y
a eu une révolution technologique dans le domaine médical au cours des dernières décennies
et plus particulièrement dans la sphère de la génomique. Les nouvelles technologies de la
génomique, comme le séquençage, permettent une analyse efficace de l’acide
déoxyribonucléique (ADN) et de son mode d’expression. Cette étude approfondie du génome
humain a un impact aussi bien au niveau de la recherche en laboratoire que des services
cliniques et médicaux. L’interprétation de ces résultats de séquençage, souvent complexe,
présente un défi pour les généticiens clinique et de recherche.

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  1. 1.   Revue des recommandations éthiques dans le contexte des études génomiques Stage à l’Université de Toulouse III – Paul Sabatier UMR 1027, Inserm Epidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et handicap Département d'Épidémiologie et de Santé Publique Faculté de Médecine © Geneviève David Août 2012
  2. 2. ii   Table des matières TABLE DES MATIÈRES II REMERCIEMENTS IV CHAPITRE 1 – INTRODUCTION ET CONCEPTS DE BASE DE LA GÉNÉTIQUE 1 1.1 CONCEPTS DE BASE DE LA GÉNÉTIQUE 2 1.2 LES ÉTUDES GÉNÉTIQUES 5 1.2.1. LES ÉTUDES DE LIAISON 5 1.2.2 LES ÉTUDES D’ASSOCIATION 8 1.2.2.1 APPROCHE PAR GÈNE CANDIDAT 8 1.2.2.2 APPROCHE PANGÉNOMIQUE 9 1.2.3 LES MÉTA-ANALYSES 9 1.3 L’APPROCHE ÉTHIQUE DES ÉTUDES GÉNOMIQUES 10 CHAPITRE 2 – LES OBJECTIFS ET MÉTHODES 12 2.1 OBJECTIF PRINCIPAL 13 2.1.1 RETOUR AUX RÉSULTATS ET DÉCOUVERTES FORTUITES. 13 2.1.2 COMMUNICATION FAMILIALE DE L’INFORMATION GÉNÉTIQUE. 13 2.1.3 PROTECTION DES DONNÉES. 13 2.2 MÉTHODES 13 CHAPITRE 3 : LES DÉCOUVERTES FORTUITES ET LE RETOUR AUX RÉSULTATS 14 3.1 LA DIVULGATION DES RÉSULTATS 15 3.1.1 RETOUR DES RÉSULTATS INDIVIDUELS ET GÉNÉRAUX DE RECHERCHE EN GÉNÉTIQUE 15 3.1.2 LES DÉCOUVERTES FORTUITES EN GÉNÉTIQUE 15 3.1.3 LES CAS PÉDIATRIQUES 24 CHAPITRE 4 : LA GESTION DE L’INFORMATION FAMILIALE 26
  3. 3. iii   4.1 LA DIVULGATION DE L’INFORMATION GÉNÉTIQUE DANS LE CONTEXTE FAMILIAL 27 CHAPITRE 5 : LA PROTECTION DES DONNÉES 33 5.1 LA PROTECTION DES DONNÉES PERSONNELLES ET GÉNÉTIQUES 34 CHAPITRE 6 – DISCUSSION ET CONCLUSION 41 RÉFÉRENCES 43
  4. 4. iv   Remerciements J’aimerais remercier ma directrice de stage, Anne Cambon-Thomsen, qui m’a accueilli au sein de son groupe de recherche. Merci à mes collègues de recherche. Merci à la Caisse Desjardins de l’Envolée qui m’a supporté financièrement dans le déroulement de mon stage à Toulouse en France. Merci à mes amies Julie, Valérie, Catrine, Émélie et Hélène pour leur support au cours de nos études universitaires. Finalement, un merci très chaleureux à ma petite famille Nicole, Alex et Elsa pour tout ce que vous avez fait pour moi.
  5. 5.   Chapitre 1 – Introduction et concepts de base de la génétique
  6. 6. 2   La bioéthique se défini comme l’application des théories éthiques à des dilemmes émergeant de la pratique de la médecine moderne comme les nouvelles technologies [1]. Il y a eu une révolution technologique dans le domaine médical au cours des dernières décennies et plus particulièrement dans la sphère de la génomique. Les nouvelles technologies de la génomique, comme le séquençage, permettent une analyse efficace de l’acide déoxyribonucléique (ADN) et de son mode d’expression. Cette étude approfondie du génome humain a un impact aussi bien au niveau de la recherche en laboratoire que des services cliniques et médicaux. L’interprétation de ces résultats de séquençage, souvent complexe, présente un défi pour les généticiens clinique et de recherche. 1.1 Concepts de base de la génétique # Le corps humain est le résultat d’un amalgame de facteurs environnementaux et génétiques. Comprendre les causes génétiques d’une maladie par des méthodes de séquençage est important pour améliorer le diagnostic et le traitement. Le séquençage génomique utilise des échantillons biologiques, comme de la salive ou des biopsies, afin d’extraire le matériel génétique et d’analyser les variations du génome. Chaque individu est constitué de cellules contenant le matériel génétique, les chromosomes (Figure 1). Les chromosomes contiennent l’ADN qui donne les instructions génétiques pour déterminer l’apparence d’un individu, comme la couleur des cheveux et des yeux, et aussi pour contrôler le développement des organes ou la susceptibilité à certaines maladies.                                                                                                                 # # Certaines portions du Chapitre 1 sont inspirées ou prises tel quel de mon mémoire de maîtrise: Geneviève David, Le locus 1q32 : susceptibilité aux maladies inflammatoires de l'intestin et rôles biologiques de C1orf106 et KIF21B, Université de Montréal, 2012 ©
  7. 7. 3   Chaque cellule du corps humain contient 23 paires de chromosomes (Figure 1). Il y a donc 23 chromosomes provenant de l’ovocyte et 23 chromosomes provenant du spermatozoïde. Les chromosomes sont constitués de l’ADN, organisé en gènes, nécessaire à Figure 1 : Représentation schématique d’un chromosome. Les cellules humaines contiennent un noyau qui comprend les 23 paires de chromosomes. Chaque chromosome est enroulé sur lui-même afin d’adopter une forme compacte visible au microscope et caractérisée par sa forme en X. Lors de la production des protéines, l’ADN des chromosomes doit se dérouler afin de permettre aux protéines de transcription d’atteindre des sites précis de transcription et de synthèse. Les paires de bases constituant l’ADN sont alors accessibles et elles forment les gènes du génome humain. Figure adaptée de American Mathematical Society (http://www.ams.org).
  8. 8. 4   la synthèse de protéines essentielles au fonctionnement normal du corps humain. Chaque gène contient un assemblage de bases, appelés nucléotides, qui lui sont propre et qui lui confère une fonction précise. L’apparition ou la susceptibilité à une maladie peut survenir lorsque un ou plusieurs gènes sont altérés, soit par la délétion d’une partie du gène soit par des variations dans la séquence des nucléotides du gène. En 2001, le séquençage complet du génome humain fut terminé ce qui a permis de constater qu’il contient 3 milliards de paires de bases et compte environ 31 000 gènes codants pour des protéines [2]. Au cours de l’évolution des mutations sont apparues dans la séquence des nucléotides, causant parfois des maladies. Les mutations causales apparaissent sur une copie du génome (allèle) et elles s’accompagnent d’un ensemble d’allèles. Dans les régions (loci) à proximité, cet ensemble d’allèles forme un haplotype. Le taux de recombinaison étant faible (~1 croisements par 100 mégabases par génération), il apparait un déséquilibre de liaison (DL) [3]. Ceci se traduit par une combinaison d’allèles ou de marqueurs génétiques plus ou moins souvent que ce qui est attendu par une formation aléatoire des haplotypes basées sur leurs fréquences dans une population [4]. Le International HapMap Project a débuté en 2002 et il avait pour but de caractériser les fréquences des variants appelés single nucleotide polymorphisms (SNP) et des motifs des DL du génome humain chez 270 échantillons de l’Europe, l’Asie et l’Afrique de l’ouest. Le projet a génotypé environ 1 million de SNP en 2005 [5], plus de 3 millions en 2007 [6] et maintenant autour de 10 millions de variants rares et communs [7]. Toutes ces informations sur les motifs des DL et les variants du génome ont permis leur utilisation en tant qu’outil pour des études génétiques dans le contexte de maladies complexes.
  9. 9. 5   1.2 Les études génétiques Plusieurs maladies ont une composante héréditaire c'est-à-dire que des variations dans les gènes contribuent au développement de la maladie ou influencent le risque d’en développer une. La transmission de ces variations géniques des parents à leur descendance forme un schéma familial d’héritabilité [8]. Cette influence de la génétique est plus franche pour les maladies monogéniques dominantes et récessives qui nécessitent qu’une mutation dans un gène particulier pour causer la maladie ou la mutation des deux allèles respectivement. D’un autre côté, dans le cas des maladies à traits complexes ou polygéniques plusieurs gènes peuvent contribuer à la pathologie mais à des niveaux individuel moindre [9]. C’est ainsi que le simple fait d’avoir une variation génique n’assure pas le développement de la pathologie mais plutôt confère un risque accru. Une maladie est dite à forte pénétrance lorsque le schéma familial d’héritabilité montre un transfert du risque important. Le concept de pénétrance ajoute à l’héritabilité stricte la composante de l’effet de l’environnement. Une forte pénétrance des mutations est habituellement délétères ou rares dans un contexte d’évolution de l’espèce. Cette caractéristique de rareté a permis de développer des méthodes d’analyse que sont les études de liaisons et les études d’association. 1.2.1. Les études de liaison Les études de liaison portent sur des mutations hautement pénétrantes qui ont un effet clair sur l’altération de la fonction d’une protéine [10, 11] (Figure 2). L’identification des régions, sur les chromosomes, porteuses de mutation capable de produire une pathologie repose sur l’emploi de marqueurs polymorphiques. Ce sont des variations inter individus dans
  10. 10. 6   la séquence d’ADN, les SNP. Ces variants sont répartis sur l’ensemble du génome et servent à marquer, en quelque sorte, des régions du génome. L’héritabilité des maladies communes, comme le diabète et les maladies cardiovasculaires, est de 30-50% [12, 13]. Dans de telles maladies, plusieurs gènes sont impliqués en plus de l’influence de l’environnement. C’est la combinaison de l’hérédité et de l’environnement qui est responsable de la susceptibilité à ces maladies. Puisque ce sont plusieurs gènes qui sont nécessaires pour causer la maladie, le schéma d’héritabilité familial est moins clair comparativement aux maladies monogéniques. Les études de liaison qui avaient été utilisées avec succès pour les maladies monogéniques ont ensuite été appliquées pour les maladies polygéniques. Toutefois, l’identification de régions de susceptibilité dans les maladies polygéniques ont eu moins de succès [11] . L’effet ne provenant pas d’un gène unique ces études de liaison ne possédaient qu’un faible pouvoir de détection des variants génétiques à effet modeste [14-16]. De nouvelles approches ont alors été proposées pour élucider les bases génétiques des maladies complexes : les études d’association.
  11. 11. 7     Figure 2 : Représentation classique d'étude de liaison et d'association Les études de liaison ont pour but de localiser les régions chromosomiques qui contiennent des gènes de susceptibilité. Des tests statistiques indirects examinent la cotransmission de la maladie dans une famille. Les études de liaison sont efficaces pour étudier les facteurs génétiques hautement pénétrants et qui sont rares dans une population. En (A), il y a deux parents non atteints et deux enfants atteints. On s’attend à ce que les enfants atteints partagent 0, 1 ou 2 allèles dans une proportion de 0,25/0,50/0,25 respectivement. Si les deux enfants d’une même famille partagent des allèles d’un marqueur spécifique plus souvent que dicté par le hasard, il est possible que le marqueur soit lié à la maladie. D’autres parts, les études d’association testent des allèles spécifiques à travers tous les individus d’une population étudiée. Il existe deux types communs de designs expérimentaux pour les études d’association : les études populationnelles de type cas/témoins (ou contrôles) (B) et les trios qui comprennent deux parents et leur enfant atteint (C). Les études d’association de cas/témoins testent si un allèle est corrélé à une maladie en déterminant si les fréquences alléliques diffèrent entre les cohortes de cas et de témoins non-apparentés. Des centaines voire des milliers d’échantillons sont testés dans les études cas/témoins. Dans les trios, l’allèle transmis (T) est l’équivalent du cas et l’allèle non transmis (U pour untransmitted), du témoin. (Modifiée d’après Goyette et al. [17]).
  12. 12. 8   1.2.2 Les études d’association Les études d’association permettent d’identifier les régions du génome qui influencent le phénotype (voir Figure 2). Dans les études d’association pour une maladie, les variants sont génotypés chez les individus atteints et des individus sains. Idéalement, le même nombre individus est utilisé dans les deux groupes, atteints et sains, afin d’avoir une représentation juste de chacun des échantillons. Les fréquences respectives des variants sont comparées entre ces deux groupes. Si un variant est plus fréquent statistiquement dans le groupe atteint que dans le groupe sain, il sera défini comme un variant causal associé à la maladie. Un variant peut aussi être plus fréquent statistiquement dans le groupe sain que dans le groupe atteint, il sera défini comme un variant protecteur. Les gènes se trouvant aux abords du variant seront considérés comme des gènes candidats. La principale différence entre les études de liaison et les études d’association réside dans les groupes à comparer. Dans une étude de liaison, les génotypes sont comparés entre les membres d’une même famille alors que dans les études d’association, cette comparaison est faite avec une population contrôle. Cette distinction entre les deux types d’analyse permet aux études d’association d’être mieux adapté pour trouver des variants génétiques communs avec un effet modeste tandis que les études de liaison ont plus de pouvoir pour identifier les régions contenant un variant avec un effet plus fort [11, 14]. Plusieurs approches peuvent être utilisées pour les études d’association : par gène candidat et pangénomique. 1.2.2.1 Approche par gène candidat Les premières études d’association ont été réalisées selon une approche dite par gène candidat. Ainsi, un ou plusieurs variants d’un seul gène était testé pour sa corrélation avec la maladie. Donc, en utilisant cette approche par gène candidat, il était nécessaire d’avoir un
  13. 13. 9   gène suspecté avant même la réalisation de l’étude. L’effet modeste de ces variants communs des premières études d’association, limitées à une centaine d’échantillons, typiquement ne présentait pas une forte évidence d’association. En augmentant le nombre d’échantillons et en utilisant des méthodes de génotypage plus robustes, il fut possible d’accéder à des études mieux contrôlées ont permis d’effectuer de bonnes études d’association valables [18, 19]. 1.2.2.2 Approche pangénomique Les études d’association pangénomique, contrairement à l’approche par gène candidat, ne ciblent pas un gène en particulier, mais le génome complet. Toutefois, l’approche pangénomique a nécessité quelques outils afin d’être fiables. Ainsi, une base de données des variants communs et leurs corrélations (déséquilibre de liaison) [5, 6, 20] et des techniques de génotypage à haut débit (des centaines de milliers de marqueurs) furent nécessaires [21]. Les premières études d’association de ce type remontent aux années 2006-2007. 1.2.3 Les méta-analyses L’effet modeste de certains variants communs nécessitent de larges cohortes afin de détecter et d’atteindre un seuil statistique pangénomique puisque le génome entier est testé et non seulement une région déjà ciblée. Ainsi, se sont formé des consortium qui ont uni leur ressources afin d’augmenter la taille des cohortes. C’était la naissance des méta-analyses d’association. Le résultat fut une explosion de la découverte de nouvelles associations. Près de 1 000 associations entre les variants génétiques communs et les maladies polygéniques [22, 23].
  14. 14. 10   1.3 L’approche éthique des études génomiques Au cours des dernières années, les groupes de recherche à travers le monde se sont dotés de biobanques, c’est-à-dire des banques de tissus ou de liquides biologiques prélevées chez des patients ou des individus sains, et l’information personnelle qui s’y rattache. Les produits biologiques, d’où est extrait l’ADN, peuvent être utilisées en recherche en génomique. Ces diverses biobanques ont été initialement construites dans le but d’effectuer des analyses sur un ou plusieurs traits génétiques précis comme la taille d’un individu, la pigmentation de la peau ou l’association à certaines maladies. Habituellement, les participants à ces études ne reçoivent pas de résultats personnels découlant de ces études. Les résultats peuvent se définir comme une découverte à l’intérieur de l’objectif principal de l’étude. Habituellement, il existe deux types de résultats : les résultats généraux et les résultats personnels. Les résultats généraux sont pertinents pour l’ensemble des participants. Ces résultats sont communiqués à tous les participants de la même manière via les journaux médicaux, les sites internets de l’étude ou une lettre envoyée directement aux participants. Il est généralement accepté que les résultats devraient être divulgué aux participants de la recherche [24]. Les résultats individuels sont définis comme étant pertinents à un seul participant. Ces résultats peuvent être pertinents pour la santé du participant ou être de son intérêt. Les opinions sont divisées face à la divulgation des résultats de cette dernière catégorie et doivent être étudié cas par cas. Une fois l’étude terminée, les échantillons biologiques étaient conservés et ils n’avaient plus d’utilité mise à part la mise en place d’une seconde étude plus grande sur le même sujet. Ainsi, certains groupes de recherche se sont intéressé à ces échantillons biologiques non utilisés afin de les incorporés dans d’autres études génétiques. Ce sont les études secondaires. Avec les études secondaires sont apparus les découvertes fortuites qui se
  15. 15. 11   définissent comme des découvertes inattendues au cours de la recherche au-delà de l’objectif primaire de l’étude [25]. Par conséquent, cette information peut créer une responsabilité morale de la part du chercheur pour divulguer les informations pertinentes à la santé du participant à la recherche. Néanmoins, avant de divulguer l’information il est nécessaire de se questionner sur différents aspects de la divulgation des résultats. Ces différentes questions et réflexions seront l’objectif général de ce document et seront présentés.
  16. 16.   Chapitre 2 – Les objectifs et méthodes
  17. 17. 13   2.1 Objectif principal Définir les recommandations éthiques dans les recherches en génomique pour les aspects de : 2.1.1 Retour aux résultats et découvertes fortuites. Définir les catégories de résultats et les informations minimalement présentes dans le formulaire de consentement relatif à la divulgation des résultats. 2.1.2 Communication familiale de l’information génétique. Définir l’enjeu familial des résultats génétiques. 2.1.3 Protection des données. Définir les modes de protections des données génétiques pour contrer les discriminations basées sur la génétique dans le domaine de l’emploi et de l’assurance. 2.2 Méthodes Une revue de la littérature a été effectuée avec les moteurs de recherche Pubmed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) et HumGen (http://www.humgen.org/). Les articles de littérature scientifique, médicale, éthique et juridique, ainsi que des rapports et des lignes directrices nationales datés de 2010 à 2012 ont été retenus pour une analyse de leurs recommandations et leurs résultats d’études. Certaines publications plus anciennes ont été incorporées pour ajouter des informations essentielles à la problématique de l’éthique génétique.
  18. 18.   Chapitre 3 : Les découvertes fortuites et le retour aux résultats
  19. 19. 15   3.1 La divulgation des résultats 3.1.1 Retour des résultats individuels et généraux de recherche en génétique Un débat continuel est présent quant à la responsabilité des chercheurs dans l’analyse et le retour des résultats aux participants d’une étude génétique. Les résultats de recherche généraux et individuels sont bien distinct, et leur analyse et leur retour le sont aussi [26]. Les résultats de recherche individuels ne concernent qu’un participant unique tandis que les résultats généraux concernent un groupe de personnes. Les résultats individuels sont retournés selon la politique de recherche en place et tel que mentionné habituellement dans le formulaire de consentement et les brochures informatives [27]. Les résultats généraux sont largement retourné via les journaux scientifiques et les sites internet [28]. Aux résultats de recherches individuels et généraux s’ajoute les découvertes fortuites. La différence entre les résultats de recherche généraux ou individuels et les découvertes fortuites repose ultimement sur l’objectif associé avec le projet de recherche en question. Toutefois, plusieurs normes internationales ne distinguent pas explicitement les deux termes. Même si les conditions de retour des résultats restent similaires, une importante différence repose sur l’expertise des chercheurs. Dans le cas des résultats de recherche, le chercheur est habituellement compétent dans l’interprétation des résultats. Toutefois, ce n’est pas le cas des découvertes fortuites qui ne correspondent pas toujours au champ d’expertise particulier du chercheur qui les a découvert [29, 30]. 3.1.2 Les découvertes fortuites en génétique Les découvertes fortuites sont des résultats inattendus dans le cadre d’une seconde étude et qui ont une importance potentielle sur la santé ou la reproduction de l’individu participant à une recherche [31]. Ceci peut inclure des variants génétiques de certaines
  20. 20. 16   maladies, une évidence d’augmentation de la susceptibilité à une maladie ou une mauvaise attribution de paternité [32]. Plusieurs chercheurs et experts dans le domaine juridique, éthique, social et philosophique se sont penchés sur la question de divulgation des résultats individuels et des découvertes fortuites (Tableau I). Les points importants ou redondants de ces études abordent l’aspect de standardisation des termes utilisés en recherche et dans les formulaires de consentement (ex : découvertes fortuites), d’avoir des lois qui énoncent clairement la position du pays face aux retours des résultats, d’identifier clairement qui est responsable de divulguer les résultats et de donner le choix aux participants d’être contacté ou non dans le formulaire de consentement. J’ajouterais qu’il serait préférable, lors de la divulgation des résultats, qu’un conseiller en génétique soit présent afin de supporter psychologiquement le participant et de répondre aux questions éventuelles.
  21. 21. 17   Tableau I : Recommandations éthiques concernant le retour des résultats d’études génomiques. Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations Références Wolf et al. - Informer les participants de l'étude, par le formulaire de consentement, de la possibilité de résultats individuels et de découvertes fortuites. - Mentionner les probabilités des découvertes fortuites. - Avoir clairement l'option, dans le formulaire de consentement, d'être contacté ou non suite à des résultats personnels ou des découvertes fortuites. - Utilisation de mots standardisés dans la littérature et dans les formulaires de consentement - Le chercheur devrait être celui qui prend en charge les découvertes fortuites. - Les services d’un consultant/conseiller génétique pour les découvertes fortuites devraient être inclus dans le budget de recherche. Wolf et al (2008) [31]
  22. 22. 18   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations Références International Counsil of Nurses - Risque de perte de confidentialité face à l'information génétique. - Risque d’une mauvaise utilisation de l'information génétique par les assureurs, les employeurs, les cours de justice, les universités, les agences d'adoption et militaire. - Risque de stigmatisation et de discrimination basées sur les différences génétiques. - L'impact sur la décision reproductive. - L’incertitude des tests génétiques quant à la validité et la susceptibilité des conditions complexes. - Risque d’un certain déterminisme génétique comparativement à un futur libre. - Risque de commercialisation des produits génétiques. Bevan et al. (2012) [33] Organisation de coopération et de développement économique - Détenir des politiques, des règlements et des lois concernant les données et échantillons d'individus décédés ayant déjà consenti à un projet de recherche. Tassé et al. (2010) [34]
  23. 23. 19   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations Références Convention sur les droits de l'Homme et la biomédecine (Europe) - Des parties du corps ne peuvent être utilisées et conservées que si elles participent à répondre à l'objectif de l'étude qui requiert ces parties. Tassé et al. (2010) [34] Loi sur la protection des renseignements personneles et les documents électronique (Canada) - Les informations personnelles concernant la santé inclus les personnes vivantes et décédées. Tassé et al. (2010) [34] Bemmels et al. - Plusieurs participants sont intéressés à connaître les résultats pertinents pour leur santé et celle de leur famille. Bemmels et al. (2012) [35]
  24. 24. 20   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations Références Clayton et al. - Le médecin doit agir dans l'intérêt du patient (mais c’est une situation difficile pour les chercheurs qui n'ont pas de relation avec les participants). - Individus sont plus enclin à participer à une étude si des résultats personnels sont disponibles. Clayton et al. (2012) [36] Patenaude et al. - Les tests génétiques des maladies complexes identifient une susceptibilité et non une prédisposition comme c'est le cas des maladies monogéniques. - La susceptibilité dépend d'une multitude de gènes, d'interactions géniques et d'interactions gène et environnement. - Les tests effectués dans un contexte de recherche n'ont pas la même spécificité que les tests dans un contexte clinique Patenaude et al. (2006) [37]
  25. 25. 21   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations Références Human Genome Organization - Le choix d'être informé ou non devrait être respecté. Zawati et al. (2011) [38] Gouvernement Estonien - Les chercheurs n'ont pas l'obligation de divulguer les résultats. Zawati et al. (2011) [38] Institut Espagnol - Les découvertes fortuites doivent être discutées durant la procédure de consentement. - Les participants doivent avoir le choix d'être informé ou non des résultats. Zawati et al. (2011) [38] European Society of Human Genetics - Le formulaire de consentement doit indiquer le choix du participant concernant la gestion des découvertes fortuites. Zawati et al. (2011) [38] Canadian College of Medical Geneticians et le Canadian Association of Genetic Counselors - Devoir d'informer les participants concernant les découvertes fortuites et leurs impacts sur eux-mêmes et leur famille. Zawati et al. (2011) [38]
  26. 26. 22   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations Références Norvegian University - Certains individus devraient être contacté si les résultats révèlent une susceptibilité à une maladie. Zawati et al. (2011) [38] Royaume-Uni - Dans les cas de maladies graves, les participants devraient être informés par le chercheur ou leur médecin. Zawati et al. (2011) [38] Espagne - Loi 14/2007 mentionne l'obligation de procurer de l'assistance. Ceci permet aux membres de la famille d'être informés concernant les prédispositions génétiques d'un membre de la famille dans la mesure où l'information est pertinente pour la santé. Zawati et al. (2011) [38] Énoncé des trois conseils (Canada) - Les chercheurs ont l'obligation de divulguer les découvertes fortuites apparaissant lors de leurs recherches. - Utilisation de termes standards (ex : découvertes fortuites) devrait être présents dans les formulaires de consentement. Zawati et al. (2011) [38]
  27. 27. 23   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations Références Bevan et al. - Respect de l’autonomie du participant - Manque de spécificité des résultats. - Risque de discrimination potentielle. - Définition vague de risque acceptable. - Risque de stress psychologique des participants. Bevan et al. (2012) [33] Patenaude et al. - La nature des recherches en génomique complique l’interprétation des résultats - La prédiction du risque est basée sur la probabilité qui dépend aussi sur les facteurs environnementaux. - Les associations génétiques ne sont pas conclusives mais elles influencent la probabilité d'apparition d'un évènement comme une maladie. Patenaude et al. (2011) [37]
  28. 28. 24   3.1.3 Les cas pédiatriques Il arrive que des tests génétiques soient nécessaires dans la population pédiatrique. La Convention sur les droits de l’homme et de la biomédecine mentionne que les tests génétiques sont légitimes que dans les cas de développement d’une cure, de prévention de la maladie, de recherches qui ne peuvent pas se faire dans un autre groupe d’individus, du plus grand intérêt de l’enfant ou un groupe d’enfants appartenant à la même catégorie, les parents ont donné leur consentement et les risques pour l’enfant sont minimaux. La divulgation des résultats génétiques de la population pédiatriques est un sujet épineux sur plusieurs aspects (Tableau II). La divulgation des résultats génétiques des enfants aux parents peut contrevenir au droit de l’enfant à un futur libre. C’est-à-dire qu’en divulguant l’information aux parents, nous assumons que l’enfant, qui sera un jour adulte, accepte de révéler les informations génétiques le concernant à ses parents ou sa famille [37]. Lorsque les parents détiennent cette information génétique, devraient-ils le dire à l’enfant et à ses frère et sœurs ? De plus, plusieurs chercheurs et experts se questionnent à savoir non pas si nous devons divulguer ou non l’information, mais plutôt à quel âge l’enfant doit être informé de son statut génétique [37]. Ces questionnements amènent la réflexion vers la gestion de l’information génétique à l’intérieur d’une famille. Lorsqu’un des membres de la famille se découvre porteur d’une maladie, devrait-il en parler avec sa famille ? Si oui, comment définir les limites de la famille ?
  29. 29. 25   Tableau II : La divulgation des résultats génétiques dans la population pédiatrique. Groupe de recherche ou organisation Arguments contre le retour des résultats Recommandations et commentaires des auteurs Référence Metcalfe et al. - Difficulté à expliquer la maladie à un enfant. - Présence de stress chez les parents concernant la compréhension de l'enfant face à la maladie. - Devrions-nous conserver dans le secret les informations génétiques concernant un enfant jusqu'à ce qu'il atteigne l'âge adulte? - Les résultats pourraient affectés l'estime personnel de l'enfant, la décision de former une famille et la cohésion familiale. - Les enfants rapportent qu'ils préfèrent des petites quantités d'information à la fois afin d'être capable d'en discuter. - L'information donnée graduellement augmente leur compréhension et leur acceptation. - Recevoir l'information en bas âge est moins bouleversant parce qu'ils apprennent à grandir avec l'information génétique les concernant. - Les parents doivent s'assurer que les enfants se sentent libres de poser toutes les questions qu'ils veulent concernant leur condition génétique. Metcalfe et al. (2011) [39]
  30. 30.   Chapitre 4 : La gestion de l’information familiale
  31. 31. 27   4.1 La divulgation de l’information génétique dans le contexte familial Aux cours des dernières années, les besoins familiaux de connaître leur risque a posé un défi de taille dans la divulgation des résultats de tests génétiques. Ceci se présente le plus souvent dans le contexte des tests génétiques cliniques dans les cas de cancers héréditaires et d’autres désordres génétiques où la présence de mutations augmente considérablement la probabilité d’apparition de la maladie. Les instances gouvernementales et professionnelles proposent un large éventail de possibilités allant de la non divulgation à la famille sans le consentement du participant [40] à la reconnaissance que l’information relative au risque génétique est tellement important qu’il n’est pas nécessaire de maintenir la confidentialité [41]. Il existe déjà une discordance d’opinion concernant le partage des résultats de tests génétiques cliniques et sûrs, alors il ne faut pas s’étonner qu’il en soit de même pour les résultats de recherches, souvent moins précis, qui impliquent des membres de la famille du participant. Les chercheurs travaillant sur cette problématique semblent en général assez favorables à la divulgation des résultats (Tableau III) puisque cela aura un impact sur la santé des autres membres de la famille. La littérature mentionne le manque de directives concernant les cas où l’information sur le retour des résultats est absente dans le formulaire de consentement ou que le participant est décédé. Aussi, la littérature dénonce le manque de directives concernant la personne responsable d’informer les membres de la famille et quelles sont les limites de la famille (Tableau IV). .
  32. 32. Tableau III : Les recommandations concernant la divulgation intrafamiliale des résultats Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandation des auteurs Énoncé des Trois Conseils (Canada) - Divulgation des résultats aux autres membres de la famille dans des circonstances exceptionnelles (ex: les études génétiques révèlent des informations ayant un impact sérieux la prévention ou le traitement une condition médicale). - Le terme Australian National Statement on Ethical Conduct in Human Research - La divulgation de l'information génétique à un membre de la famille est permis sans le consentement du participant seulement si les recherches révèlent qu'un membre de la famille pourrait être à risque d'une maladie sérieuse et curable pour laquelle un traitement est disponible.
  33. 33. 29   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations et commentaires des auteurs Référence Ethical Guidelines for Analytical Research on Genome/Genes (Japon) - Mise en place de procédures à suivre lors que les résultats mettent en danger les membres de la famille alors qu'il y a des mesures préventives ou curatives existantes. Black et al. (2011) [42] Medical Research Counsil (Royaume-Uni) - Seulement les participants devraient être avisé de l'impact potentiel des informations génétiques sur les autres membres de la famille et des effets potentiels sur les relations familiales. Black et al. (2011) [42] United Nations International Declaration on Human Genetic Data - Reconnaissance du droit de connaître les résultats génétiques - Il n'y a pas de spécifications concernant le moyen par lequel ces résultats devraient être traités lorsque sa famille n'a pas exprimée de préférence. Black et al. (2011) [42]
  34. 34. 30   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations et commentaires des auteurs Référence Human Genome Organization - La famille est le lien d'une variété de relations et les recherches génétiques peuvent révéler des informations importantes pour les autres membres de la famille. - Les membres de la famille devraient avoir accès aux informations génétiques afin d'aider à déterminer leur propre statut génétique. Black et al. (2011) [42] American Medical Association (Etats-Unis) - Interdiction de divulguer les résultats aux autres membres de la famille sans le consentement du participant. - L'information génétique peut être d'une importance pour les autres membres de famille potentiellement affectés. Black et al. (2011) [42] Florida Supreme Court (États-Unis) - Les médecins traitants ont l'obligation d'informer les patients des implications des risques génétiques. Black et al. (2011) [42]
  35. 35. 31   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations et commentaires des auteurs Référence Loi relative à la bioéthique de 2004 (France) - Lorsque qu'un participant est diagnostiqué avec une maladie génétique sérieuse, l'obligation légale repose sur le professionnel de la santé de communiquer au patient ou son représentant légal les conséquences qu'un silence pourrait avoir sur la santé des autres membres de leur famille. - La décision de communiquer ou non l'information génétiques aux autres membres de la famille reste exclusivement le choix du participant. Black et al. (2011) [42] American Medical Association (États-Unis) - Les médecins traitants doivent être disponibles pour assister leurs patients dans la divulgation des résultats aux autres membres de la famille afin de discuter de conseil et tests génétiques. Black et al. (2011) [42] Le Canada, l'Australie, le Royaume-Uni et le Japon - Les médecins et les chercheurs ont la possibilité de communiquer directement avec les membres de la famille du participant dans le cas d'un refus de le faire de la part du participant. Black et al. (2011) [42]
  36. 36. 32   Groupe de recherche ou organisation Arguments en faveur du retour des résultats Arguments contre le retour des résultats Recommandations et commentaires des auteurs Référence Black et al. - Si l'information doit être divulguée, quelles sont les limites d'une famille? - Quelles informations devraient être divulguées aux membres de la famille? Black et al. (2010) [43] Wolf et al. - Risque de découverte de la véritable filiation parentale. - Risque de découverte de cas l'inceste. - Possibilité de relever des cas utilisation de drogues. - Risque de découverte de jeunes filles enceintes ou victimes d'abus physiques. Wolf et al. (2008) [31]
  37. 37.   Chapitre 5 : La protection des données
  38. 38. 34   5.1 La protection des données personnelles et génétiques La mise en banque d’échantillons biologiques et d’informations personnelles nécessaires aux recherches génétiques impliquent évidemment des préoccupations quant aux risques et inconvénients que peuvent encourir les participants. Ces risques sont essentiellement liés à la possibilité que de l’information sensible tombe entre de mauvaises mains et qu’elle soit par la suite utilisée au désavantage d’une personne [44]. Parmi les craintes les plus souvent exprimées par les organismes se penchant sur ces questions, y figure le recours à l’information de santé par les assureurs et les employeurs au détriment des preneurs d’assurance et des travailleurs [45] (Tableau IV). La technologie informatique, qui permet aujourd’hui d’analyser une quantité gigantesque de données, a aussi augmenté les inquiétudes de la population quant à leur vie privée et aux conditions d’accès à cette information [46]. L’un des moyens privilégiés concernant la confidentialité est la mise en place de mesures de protection de l’identité de la personne ayant fourni les échantillons et les données. Deux méthodes très différentes sont utilisées pour arriver à cette fin: l’anonymisation et le codage. L’anonymisation consiste en la rupture définitive du lien entre l’identité de la personne et les échantillons et les données qu’elle a fournis pour la biobanque. Cette personne devient en quelque sorte anonyme. Anonymiser des échantillons signifie les dissocier de manière irréversible au donneur en enlevant toutes les identifications [44]. Autrement dit, le matériel biologique et les données ne peuvent en aucune façon être reliés à leur source lorsqu’il y a anonymisation. Toutefois, l’anomymisation des données est un obstacle pour retrouver les participant pour les informer de leur condition et du traitement potentiel. De son coté, le codage implique de remplacer l’identité d’une personne par un code. Ce code est apposé sur chacun des échantillons et il est associé à chacune des données de la biobanque, de façon à protéger partiellement l’identité de la personne. Le lien permettant de
  39. 39. 35   retrouver cette personne à l’aide de son code est conservé à part. Bien qu’il soit toujours possible de retrouver à quelle personne correspond un code, cette information n’est pas rendue facilement disponible. Habituellement, seul un chercheur en charge de la biobanque peut procéder à l’identification. Le code est une sorte de barrière qui protège l’identité de la personne, laquelle barrière n’est pas infranchissable. Peu importe la méthode utilisée pour effectuer le codage, il demeure toujours une possibilité de retrouver la personne. Le problème de confidentialité des données génétiques inquiète davantage dans le cas des petits laboratoires. Les infrastructures des petits laboratoires n’ont souvent pas d’employé affecté à la sécurité concernant la confidentialité et la protection d’une importante quantité d’informations personnelles et d’échantillons biologiques. Une approche pourrait être qu’aucune confidentialité des données génétiques ne s’applique pour la recherche médicale. En considérant les mesures de protection de l’information génétique mentionnées ci- haut, il existe malgré tout des bris partiels de la confidentialité. Certaines informations génétiques supplémentaires peuvent être obtenues avec les connaissances d’un génome partielles obtenues dans une étude. C’est le cas de l’information génétique intrafamiliale. Les enfants portent la moitié de l’information génétique de chaque parent ce qui implique que l’information génétique connue aujourd’hui aura des répercussions sur les générations à venir. De plus, en utilisant des méthodes statistiques de déséquilibre de liaison du génome humain, des séquences non séquencées par une étude peuvent être décodées en utilisant les haplotypes déjà connus de la population humaine. Finalement, certains groupes ethniques plus homogènes génétiquement se verront peut-être brimés face à la confidentialité des informations génétiques de ce groupe. C’est ce que suggère le Rabbin Moshe Tendler. Il s’oppose à des recherches génétiques basées sur certains groupes ethniques comme les juifs. Les juifs Ashkénazes pourraient être perçus comme des porteurs de mauvais gènes. Le fait
  40. 40. 36   être membre d’une communauté ethnique, comme les juifs, peut identifier un individu comme porteur de mauvais gènes.
  41. 41. 37   Tableau IV : Lois et recommandations internationales concernant la protections des données génétiques Instance législative Lois ou recommandations Références Genetic Information Nondiscriminination Act (États-Unis) Interdiction d'utiliser l’information génétique par une tierce partie concernant l’embauche et l’assurance médicale. La loi protège la famille jusqu’au quatrième degré inclusivement. Les individus mariés et les enfants adoptés sont inclus dans la famille. Black et al. (2010) [43] Australie La famille jusqu’au troisième degré peut être informée, mais les époux et les enfants adoptés ne sont pas inclus dans la famille. Black et al. (2010) [43] Canada Il n’y a aucune loi qui définit la famille ou la divulgation intrafamiliale d’informations génétique. Black et al. (2010) [43] Déclaration universelle des droits de l’homme et du génome humain Nul ne doit faire l’objet de discriminations sur ses caractéristiques génétiques, qui aurait pour objet ou pour effet de porter atteinte à ses droits individuels et à ses libertés fondamentales et à la reconnaissance de sa dignité. Lemmens et al. (2004) [47] Convention sur les Droits de l’Homme et la biomédecine (Europe) Il ne pourra être procédé à des tests prédictifs de maladies génétiques ou permettant soit d’identifier le sujet comme porteur d’un gène responsable d’une maladie soit de détecter une prédisposition ou une susceptibilité génétique à une maladie qu’à des fins médicales ou de recherche médicale, et sous réserve d’un conseil génétique approprié. Lemmens et al. (2004) [47]
  42. 42. 38   Instance législative Lois ou recommandations Références La Déclaration d’Helsinki Adoptée par l’Association médicale mondiale « [t]outes précautions doivent être prises pour respecter la vie privée du sujet [et] la confidentialité des données le concernant » Association médicale mondiale – Principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains, Tokyo, 2004, art. 21. Lignes directrices internationales d’éthique pour la recherche biomédicale impliquant des sujets humains Elle implore les chercheurs d’« établir un système sécurisé de protection de la confidentialité des données relatives aux sujets de recherche » Conseil des organisations internationales des sciences médicales, Lignes directrices internationales d’éthique pour la recherche biomédicale impliquant des sujets humains, Genève, 2002. ligne directrice 18. Convention sur les Droits de l’Homme et la biomédecine (Europe) « [t]oute personne a droit au respect de sa vie privée s’agissant des informations relatives à sa santé » « la vie privée des personnes concernées et la confidentialité des informations les touchant personnellement devraient être respectées » Conférence générale de UNESCO, Déclaration universelle sur la bioéthique et les droits de l’Homme, Paris, 2005, article 9 Charte des droits et libertés de la personne et par le Code civil du Québec Le droit au respect de la vie privée est assuré Charte des droits et libertés de la personne, L.R.Q., c. C-12, art. 5. et Code civil du Québec, L.Q. 1991, c. 64, art. 3 et 35.
  43. 43. 39   Instance législative Lois ou recommandations Références Loi sur l’accès aux documents des organismes publics et sur la protection des renseignements personnels Droit au respect de confidentialité pour « les renseignements qui concernent une personne physique et permettent de l’identifier » Loi sur l’accès aux documents des organismes publics et sur la protection des renseignements personnels, L.R.Q., c. A-2.1 et Article 54
  44. 44. 40   Figure 3 : Opinion publique européennes concernant la divulgation des données génétiques issues de la recherche médicale [48].
  45. 45.   Chapitre 6 – Discussion et conclusion
  46. 46. 42   La question de divulgation des résultats soit personnels ou de découvertes fortuites est un sujet actuel dans l’ère où le séquençage devient de plus en plus courant pour définir la cause génétique de certaines maladies. Cette revue a permis de mettre en lumière les recommandations et loi de différents pays face à la problématique de retour des résultats. Plusieurs points essentiels ont été nommés dans la littérature concernant le retour des résultats et la protection des données personnelles et génétiques. Les constatations communes aux différentes publications étaient qu’il n’y avait pas de législations entourant le retour des résultats, mis à part la Loi sur la bioéthique en France. Il y a plusieurs recommandations dans la littérature à savoir si la divulgation est à privilégier ou non, mais il n’y a pas de recommandations claires concernant le contexte dans lequel devrait se dérouler la divulgation des résultats dans l’éventualité d’une telle situation. Ma recommandation personnelle serait qu’une équipe, minimalement de spécialistes dans la pathologie en question, d’un conseiller génétique et d’un psychologue, soit formée au sein de chaque hôpital afin de répondre aux besoins du participant lors de la divulgation des résultats. Dans la littérature, il n’était pas mentionné les limites du terme famille, à l’exception de certains pays comme Etats-Unis et l’Australie, concernant l’accès à l’information génétique. De plus, il n’est pas question des mesures particulières pour les cas pédiatriques et les gens décédés. En conclusion, le domaine de l’éthique de la génétique est en plein essor et les gouvernements devront dans un avenir rapproché instaurer des lois strictes concernant le retour des résultats, la diffusion intrafamiliale de l’information et la protection des résultats de recherche en génétiques.
  47. 47. 43   Références 1.   Green,  R.M.,  Method  in  bioethics:  a  troubled  assessment.  J  Med  Philos,  1990.  15(2):   p.  179-­‐97.   2.   Lander,  E.S.,  et  al.,  Initial  sequencing  and  analysis  of  the  human  genome.  Nature,   2001.  409(6822):  p.  860-­‐921.   3.   Burton,  P.R.,  M.D.  Tobin,  and  J.L.  Hopper,  Key  concepts  in  genetic  epidemiology.   Lancet,  2005.  366(9489):  p.  941-­‐51.   4.   Cordell,  H.J.  and  D.G.  Clayton,  Genetic  association  studies.  Lancet,  2005.   366(9491):  p.  1121-­‐31.   5.   A haplotype map of the human genome.  Nature,  2005.  437(7063):  p.  1299-320.   6.   Frazer, K.A.,  et  al.,  A second generation human haplotype map of over 3.1 million SNPs.  Nature,  2007.  449(7164):  p.  851-61.   7.   A  map  of  human  genome  variation  from  population-­scale  sequencing.  Nature,   2010.  467(7319):  p.  1061-­‐73.   8.   Cavalli-Sforza, L.L.,  The Genetics of Human Populations1999:  Dover Publications.   9.   Fu,  J.,  E.A.  Festen,  and  C.  Wijmenga,  Multi-­ethnic  studies  in  complex  traits.  Hum   Mol  Genet,  2011.  20(R2):  p.  R206-­‐13.   10.   Glazier,  A.M.,  J.H.  Nadeau,  and  T.J.  Aitman,  Finding  genes  that  underlie  complex   traits.  Science,  2002.  298(5602):  p.  2345-­‐9.   11.   Altshuler, D.,  M.J. Daly,  and  E.S. Lander,  Genetic mapping in human disease.   Science,  2008.  322(5903):  p.  881-8.   12.   Kaprio,  J.,  et  al.,  Concordance  for  type  1  (insulin-­dependent)  and  type  2  (non-­ insulin-­dependent)  diabetes  mellitus  in  a  population-­based  cohort  of  twins  in   Finland.  Diabetologia,  1992.  35(11):  p.  1060-­‐7.   13.   Zdravkovic,  S.,  et  al.,  Heritability  of  death  from  coronary  heart  disease:  a  36-­year   follow-­up  of  20  966  Swedish  twins.  J  Intern  Med,  2002.  252(3):  p.  247-­‐54.   14.   Risch,  N.  and  K.  Merikangas,  The  future  of  genetic  studies  of  complex  human   diseases.  Science,  1996.  273(5281):  p.  1516-­‐7.   15.   Collins, F.S.,  M.S. Guyer,  and  A. Charkravarti,  Variations on a theme: cataloging human DNA sequence variation.  Science,  1997.  278(5343):  p.  1580- 1.   16.   Lander,  E.S.,  The  new  genomics:  global  views  of  biology.  Science,  1996.  274(5287):   p.  536-­‐9.   17.   Goyette,  P.,  et  al.,  Molecular  pathogenesis  of  inflammatory  bowel  disease:   genotypes,  phenotypes  and  personalized  medicine.  Ann  Med,  2007.  39(3):  p.  177-­‐ 99.   18.   McCarthy,  M.I.,  et  al.,  Genome-­wide  association  studies  for  complex  traits:   consensus,  uncertainty  and  challenges.  Nat  Rev  Genet,  2008.  9(5):  p.  356-­‐69.   19.   Chanock, S.J.,  et  al.,  Replicating genotype-phenotype associations.  Nature,   2007.  447(7145):  p.  655-60.   20.   Gabriel,  S.B.,  et  al.,  The  structure  of  haplotype  blocks  in  the  human  genome.   Science,  2002.  296(5576):  p.  2225-­‐9.  
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