Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais

FUNDAÇÃO EDUCACIONAL DE FERNANDÓPOLIS
FACULDADES INTEGRADAS DE FERNANDÓPOLIS

BÁRBARA LOPES BORGES
BRUNA DE MELO HELENA
MARIANA PINHEIRO HERNANDES
MILENA MARCHESANI DE SOUZA

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA: ANTIBIÓTICOS X
CONTRACEPTIVOS ORAIS

FERNANDÓPOLIS-SP
2011



Trabalho de conclusão de curso apresentado à
Banca Examinadora do Curso de Graduação em
Farmácia da Fundação Educacional de
Fernandópolis como exigência parcial para obtenção
do título de bacharel em farmácia.

Orientador: Prof. Vanessa Maira Rizzato Silveira

FERNANDÓPOLIS-SP
2011



Trabalho de conclusão de curso aprovado como
requisito parcial para obtenção do título de bacharel
em farmácia.

Aprovada em 11 de Novembro de 2011.

Examinadores Assinatura Conceito

Prof. Vanessa Maira Rizzato Silveira

Prof. MCs. Reges Evandro Teruel Barreto

Prof. MCs. Roney Eduardo Zaparoli

Prof. Vanessa Maira Rizzato Silveira
Presidente da Banca Examinadora

Dedicamos este trabalho primeiramente a Deus, por
ter-nos concedido vida e inteligência para que
pudéssemos realizar este trabalho de conclusão de
curso, aos nossos pais que nos encorajaram a
seguir firmes nesta jornada e contribuíram de certa
forma para que este trabalho fosse uma realidade e
aos nossos amigos que nos apoiaram.

AGRADECIMENTOS

Somos gratas primeiramente ao Senhor Deus que nos proporcionou
perseverança quando pensávamos em desistir, alegria quando nossos olhos
queriam chorar e disposição quando nossos músculos insistiam em fadigar.
Obrigado Senhor!

Agradecemos também aos nossos queridos e preciosos pais, os quais são os
responsáveis por estarmos nos graduando. Pois foram eles os grandes mestres de
nossa jornada, proferindo sempre as mais sábias palavras em todos os momentos, a
fins de nos proporcionar força para continuar nossa caminhada em direção ao
sucesso.

Aos nossos irmãos, que mesmo distantes se esforçaram em nos encorajar a
seguir em frente em mais essa etapa de nossas vidas.

Aos nossos noivos e namorados que foram demasiadamente compreensivos,
mostrando-se pacientes quando estávamos sobrecarregadas, amorosos ao nos ver
enraivecidas e consoladores quando pensávamos perder as forças.

E agradecemos aqui também aos professores que nos transmitiram todo seu
conhecimento de forma a alicerçar nossa futura carreira profissional. Em especial
aos mestres componentes da banca examinadora, Roney Eduardo Zaparoli e Reges
Evandro Teruel Barreto, que disponibilizaram parte de seu tempo para nos avaliar.

E com muito carinho, agradecemos à professora Vanessa Maira Rizzato
Silveira, que não mediu esforços para nos auxiliar neste trabalho de conclusão de
curso. Somos gratas a ti professora!

Ser farmacêutico é mais do que possuir técnica de
alto nível, é lidar com o ser humano que precisa de
cuidado e atenção. É estar disposto a ouvi-lo e
ouvindo-o, nada menosprezar. É respeitá-lo em suas
queixas, clarear suas incertezas e perceber suas
angústias. É colocar, na fórmula que prepara e no
trabalho que realiza, o saber aprendido ou
descoberto na experiência de cada dia. É estar a
serviço da arte de curar os males do corpo. Se, além
disso, usar sua percepção, sensibilidade e
discernimento, terá sabedoria para aliviar as dores
da alma.

Autor Desconhecido

RESUMO

Os antibióticos e os contraceptivos orais estão entre os medicamentos mais
utilizados pela população mundial devido ao seu baixo custo, seu alto índice de
prescrição e a facilidade de obtenção. Porém o uso concomitante destes fármacos
pode vir a acarretar efeitos indesejáveis no organismo de algumas usuárias. Tal
informação raramente é disponibilizada à população pelos profissionais da saúde.
Deste modo, o presente trabalho visou estabelecer um nível de conhecimento
acerca desta interação. Para tanto, 100 acadêmicas foram entrevistadas por meio de
um questionário. Dentre elas, 71% estavam na faixa etária de 17 a 21 anos e 26%
das entrevistadas cursavam Estética. Um total de 76% alegaram ter conhecimento
da interação, deste total, apenas 8% relataram que a informação foi transmitida em
um balcão de farmácia, porém 82% não tinham conhecimento de possível
agravamento de patologias uterinas já existentes (nas quais o contraceptivo oral
está sendo usado para tratá-las) ao associar os dois medicamentos. E como indício
da existência da possível interação, obtivemos em nossa pesquisa 10% de alunas
que alegaram sentir os efeitos inerentes ao uso concomitante das duas classes
terapêuticas estudadas. Apesar de o risco ser real, nossos resultados expressaram
que os profissionais prescritores não costumam informar suas pacientes acerca dos
perigos do sinergismo entre os fármacos (antibióticos e contraceptivos orais), pois
73% relataram, em nosso questionário, não serem informadas quanto a interação no
momento da consulta e 61% alegaram não se auto-medicar com o antibiótico
durante seu tratamento com o contraceptivo oral. Das alunas abordadas 62% não
conhecem mulheres que engravidaram devido à associação dos medicamentos em
questão.

Palavras Chaves: Antibióticos. Contraceptivos Orais. Interação Medicamentosa.

ABSTRACT

Antibiotics and oral contraceptives are among the drugs most used by the population
due to its low cost, their high rate of prescription and easily obtained. But the use of
these agents might cause undesirable effects on the body in some users. Such
information is rarely available to the population by health professionals. Thus, this
study aimed to establish a level of knowledge about this interaction. To this end, 100
students were interviewed using a questionnaire. Among them, 71% were aged 17 to
21 years and 26% of respondents attending Aesthetics. A total of 76% claimed to
have knowledge of the interaction of this total, only 8% reported that the information
was transmitted to a pharmacy counter, but 82% had no knowledge of possible
aggravation of existing uterine pathologies (in which the oral contraceptive is being
used to treat them) by combining the two drugs. And as evidence of the existence of
possible interaction, we obtained in our study 10% of students who claimed to feel
the effects inherent to the concomitant use of two therapeutic classes studied.
Although the risk is real, our results expressed that prescribers do not usually inform
their patients about the dangers of synergism between the drugs (antibiotics and oral
contraceptives), 73% as reported in our questionnaire, were not informed about the
interaction in time of consultation and 61% claimed not to self-medicate with
antibiotics during treatment with contraceptive pills. Covered 62% of the students do
not know women who became pregnant due to association of the drugs in question.

Key-words: Antibiotics. Oral Contraceptives. Drug Interactions.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 – Metabolismo dos Contraceptivos Orais e Mecanismos de Interação
com Antibióticos.
26
Figura 2 – Faixa Etária. 30
Figura 3 – Cursos. 30
Figura 4 – Conhecimento da Interação. 31
Figura 5 – Origem da Informação. 31
Figura 6 – Sensibilidade quanto aos efeitos da Associação dos
Medicamentos. 32
Figura 7 – Associação de Contraceptivos Orais/Antibióticos cujo sinergismo
foi relatados pelas Acadêmicas. 32
Figura 8 – Ao iniciar o tratamento com Antibiótico, o prescritor lhe perguntou
se você fazia uso de Contraceptivo Oral?
33
Figura 9 – Informação do prescritor quanto a possível interação 33
Figura 10 – Incidência de automedicação de Antibióticos durante o tratamento
com Contraceptivo Oral 34
Figura 11 – Conhecimento acerca de casos de gravidez devido à associação
de ambos 34
Figura 12 – Conhecimento da possível piora de patologias uterinas devido ao
uso concomitante dos medicamentos em questão 35

SUMÁRIO

INTRODUÇÃO........................................................................................................
12

1 DESENVOLVIMENTO TEÓRICO........................................................................ 14

1.1 ANTIBIÓTICOS................................................................................................. 14

1.1.1 Classificação................................................................................................ 14

1.1.2 Resistência Bacteriana................................................................................ 18

1.2 CONTRACEPTIVOS ORAIS............................................................................ 19

1.2.1 Contraceptivos a Base de Estrogênio....................................................... 19

1.2.1.1 Estrogênio e seu Mecanismo de Ação....................................................... 19

1.2.2 Contraceptivos a Base de Progesterona................................................... 20

1.2.2.1 Progesterona e seu Mecanismo de Ação................................................... 21

1.2.3 Contraceptivos Combinados de Estrógeno e Progesterona................... 21

1.2.4 Classificação dos Contraceptivos Orais................................................... 22

1.2.4.1 Pílulas Combinadas.................................................................................... 22

1.2.4.2 Pílulas Simples........................................................................................... 23

1.3 INTEREÇÃO MEDICAMENTOSA.................................................................... 24

1.3.1 Classificação................................................................................................ 24

1.3.2 Susceptibilidade à Interação...................................................................... 25

1.3.3 Interações entre Antibióticos e Contraceptivos Orais............................. 25

1.3.3.1 Resumo das Atividades dos Antibióticos sobre os Contraceptivos Orais... 26

2 OBJETIVO........................................................................................................... 28

3 MÉTODOS.................................................................................................. 29

4 RESULTADOS E DISCUSSÕES........................................................................ 30

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS................................................................................. 36

REFERÊNCIAS...................................................................................................... 38

ANEXO A - Bula Belara........................................................................................ 41

ANEXO B – Bula Diclin......................................................................................... 60

ANEXO C – Bula Tâmisa 30................................................................................. 64

ANEXO D – Bula Yasmim..................................................................................... 67

APÊNDICE.............................................................................................................. 71

12

INTRODUÇÃO

As interações resultantes da associação de medicamentos estão, sem
dúvidas, entre as questões atuais mais complexas e de grande importância para os
profissionais da saúde (SUCAR, 2007).
Cerca de 100 milhões de mulheres em todo o mundo utilizam contraceptivos
orais, mais conhecidos como pílulas anticoncepcionais (SANTOS et al, 2006).
Além do esquecimento de tomar o comprimido, outros fatores estão
associados à perda da eficácia desse método contraceptivo, como vômitos, diarréia
e uso concomitante (interação medicamentosa) de outros medicamentos (CORREA;
ANDRADE; RANALI, 1998).
Segundo os autores citados acima, se tomada junto com antibióticos (também
chamados de antimicrobianos), a pílula pode não fazer efeito, deixando as mulheres
desprotegidas contra uma gravidez indesejada. Esta constatação foi feita pela
primeira vez em 1971. Pesquisadores notaram uma maior incidência de
sangramento entre as menstruações em mulheres que usavam contraceptivos orais
e, ao mesmo tempo, tomavam um antibiótico – a rifampicina – para tratamento da
tuberculose. Este sangramento, caso nunca tenha ocorrido antes, pode ser
considerado um sinal clínico de que o método anticoncepcional perdeu sua eficácia.
Alguns anos depois, um estudo mostrou que, de 88 mulheres que tomavam,
simultaneamente, pílula e rifampicina, 62 tiveram distúrbios do ciclo menstrual e
cinco engravidaram. Esse resultado é preocupante, considerando-se que o esperado
é a pílula anticoncepcional falhar em apenas 1% das vezes.
Ainda seguindo o pensamento dos mesmos autores, existem dados
conflitantes na literatura e ainda não há um consenso definitivo para o processo.
Uma linha de pesquisadores defende que a interação entre a pílula e o antibiótico
não ocorre em todas as mulheres, mas apenas nas mais suscetíveis. Porém, até o
momento, não há meios para identificar as mulheres mais suscetíveis a essa
interação medicamentosa.
Observando tamanha complexidade, porém pouca divulgação do assunto
(interação medicamentosa dos fármacos em questão) e a importância de se
pesquisar a respeito, foi o que motivou a investigar o grau de informação de alunas

13

da faculdade (Fundação Educacional de Fernandópolis) sobre essa possível
interação em suas vidas.
Para tanto, a metodologia que utilizamos foi o método indutivo quantitativo, de
modo a realizar uma pesquisa de campo mediada por um questionário a ser
respondido de forma aleatória em diferentes cursos, tanto da área de saúde como
de outras áreas, por 100 mulheres em fase acadêmica (estudantes da Fundação
Educacional de Fernandópolis).

14

1. DESENVOLVIMENTO TEÓRICO

1.1 ANTIBIÓTICOS

Os antibióticos são compostos naturais ou sintéticos capazes de inibir o
crescimento ou causar a morte de fungos ou bactérias. Podem ser classificados
como bactericidas, quando causam a morte, ou bacteriostáticos, quando promovem
a inibição do crescimento bacteriano (BRASIL, 2011).

Define-se antibiótico como a substância química produzida por
microrganismos, em geral cogumelos e bactérias, com a capacidade de
inibir a reprodução ou destruir outros microrganismos, em geral bactérias.
Em definição mais ampla, o antibiótico é substância biossintetizada por um
ser vivo que pode ser cogumelo, bactérias, plantas e organismos
superiores, com a capacidade de inibir microrganismos e/ou bloquear
crescimento e replicação celulares, em concentrações relativamente
pequenas (SILVA, 2006).

Para se tratar uma infecção bacteriana, há necessidade de determinados
princípios na escolha dos antibióticos; em geral, duas necessidades importantes são
a identificação do organismo infectante (quando possível) e a determinação de sua
sensibilidade aos agentes antibacterianos. Também se deve levar em consideração
alguns aspectos do hospedeiro, como a exposição prévia a antibióticos, a idade, as
funções hepática e renal, o local da infecção, a administração concomitante de
outras drogas que possam interagir com o antibiótico e o fato de a paciente estar
grávida ou de tratar-se de um paciente com o sistema imunológico comprometido
(RANG et al, 2007).

1.1.1 Classificação

Os antibióticos podem ser classificados de várias maneiras, considerando seu
espectro de ação, o tipo de atividade antimicrobiana, o grupo químico ao qual
pertencem, mecanismo de ação, fontes de origem e organelas celulares atingidas
(SILVA, 2006).

15

Segundo o autor citado acima, destacaremos quatro formas de classificação:

• Estrutura Química:
o Sulfonamidas: Sulfadiazina, Sulfonas, Dapsona, Ácido p-
aminossalicílico.
o Diaminopirimidinas: Trimetoprima, Pirimetamina.
o Quinolonas: Ácido Nalidíxico, Norfloxacina, Ciprofloxacina.
o Beta Lactâmicos: Penicilinas, Cefalosporinas, Monobactâmicos,
Carbapenens.
o Tetraciclinas: Oxitetraciclina, Doxiciclina.
o Derivado Nitrobenzênico: Cloranfenicol.
o Aminoglicosídeos: Estreptomicina, Gentamicina, Neomicina.
o Macrolídeos: Eritromicina, Roxitromicina, Azitromicina.
o Polipeptídeos: Polimixina, Colistina, Bacitracina, Tirotricina.
o Glicopeptídeos: Vancomicina, Tecoplanina.
o Oxozolidona: Linezolida.
o Nitrofurânicos: Nitrofurantoína, Furazolidona.
o Nitroimidazóis: Metronidazol, Tinidazol.
o Derivados do Ácido Nicotínico: Isoniazida, Pirazinamida,
Etionamida.
o Poliênicos: Nistatina, Anfotericina B.
o Derivados Azólicos: Miconazol, Clotrimazol, Cetoconazol,
Fluconazol.
o Outros: Rifamicina, Lincomicina, Espectinomicina, Ciclosserina,
Viomicina, Etambutol.

• Mecanismo de Ação:
o Inibem síntese da parede celular bacteriana: Penicilinas,
Cefalosporina, Ciclosserina, Vancomicina, Bacitracina. Estes
antibióticos possuem um anel beta lactâmico (um anel ativo) em
sua estrutura química, que interfere com a síntese do
peptideoglicano da parede celular bacteriana. Após a sua
fixação em sítios de ligação na bactéria, os antibióticos beta
lactâmicos inibem a enzima de transpeptidação que forma

16

ligações cruzadas das cadeias peptídicas ligadas ao arcabouço
do peptideoglicano. O evento bactericida consiste na ativação do
sistema autolítico na parede celular, levando à lise da bactéria
(SILVEIRA et al, 2006).
o Provocam vazamento através da membranas celulares:
Polipeptídeos (Polimixina, Colistina, Bacitrina), Poliênicos
(Anfoterina B, Nistatina). Interagem com a molécula de
polissacarídeos da membrana externa das bactérias Gram-
negativas, retirando cálcio e magnésio (estabilizam a molécula
de polissacarídeos). Tal processo independe da entrada do
antimicrobiano na célula da bactéria resultando num aumento da
permeabilidade da membrana celular com rápida perda do
conteúdo celular e morte bacteriana (BRASIL, 2007).
o Inibem síntese protéica: Tetraciclinas, Cloranfenicol,
Eritromicina, Clindamicina, Linezolida. Tais medicamentos
entram na célula bacteriana por difusão, em um processo
dependente de gasto energético, ligam-se à porção 30S do
ribossomo reversivelmente, bloqueando assim a ligação do RNA
transportador e impedindo síntese protéica (BRASIL, 2007).
o Provocam leitura equivocada do RNAm e afetam a
permeabilidade: Aminoglicosidios. Os aminoglicosídios também
se ligam à fração 30S dos ribossomos ocasionando a inibição da
síntese protéica ou uma síntese defeituosa. Para atuar, este
fármaco liga-se primeiramente à superfície bacteriana, alterando
sua permeabilidade e só então é transportado através da parede
por um processo dependente de energia oxidativa (BRASIL,
2007).
o Inibem a DNA girase: Fluoroquinolonas. Inibem a atividade da
enzima DNA girase ou topoisomerase II (essenciais à
sobrevivência bacteriana). Esta enzima torna a molécula de
DNA compacta e biologicamente ativa. Ao inibir esta enzima, a
molécula de DNA passa a ocupar um espaço grande no interior
da bactéria e suas extremidades livres determinam uma síntese

17

descontrolada de RNAm e de proteínas, ocasionando a morte
bacteriana (BRASIL, 2007).
o Interferem com a função do DNA: Rifamicina, Metronidazol.
Atuam inibindo a RNA-polimerase DNA-dependente de
micobactérias e de outros microrganismos, através da formação
de um complexo fármaco-enzima estável, resultando em
supressão do início da formação da cadeia na síntese de RNA
(GOODMAN; GILMAN, 2004).
o Interferem com o metabolismo intermediário: Sulfonamidas,
Sulfonas, PAS, Trimetoprima, Etambutol. Têm efeito
bacteriostático e inibem o metabolismo do ácido fólico por
mecanismo competitivo. Sendo as bactérias dependentes da
produção endógena deste ácido ao contrário dos seres
humanos. O sulfametoxazol é comumente associado com o
trimetoprim. O efeito das duas drogas é sinérgico, pois atuam
em passos diferentes da síntese de ácido fólico. O
sulfametoxazol inibe uma etapa intermediária da reação
enquanto que o trimetoprim inibe a formação do metabólito ativo
do ácido fólico no final do processo (BRASIL, 2007).

• Espectro de Atividade:
o Espectro Estreito: Peniclina G, Estreptomicina, Eritromicina.
o Largo Espectro: Tetraciclina, Cloranfenicol, Penicilinas de largo
espectro, Fluoroquinolonas, Aminoglicosídeos, Cefalosporinas de
2ª, 3ª e 4ª gerações.

• Tipo de Ação:
o Primariamente bacteriostático: Sulfonamidas, Tetraciclinas,
Cloranfenicol, Eritromicina, Etambutol.
o Primariamente bactericida: Penicilinas, Aminoglicosídeos,
Rifamicina, Polipeptídeos, Cotrimoxazol, Cefalosporinas,
Ciprofloxacino.

18

Dependendo da concentração os antibióticos bacteriostáticos podem se tornar
bactericidas (isso ocorre em elevadas concentrações).

1.1.2 Resistência Bacteriana

O fenômeno de resistência bacteriana a agentes antimicrobianos impõe
limitações às terapêuticas atuais para o tratamento de infecções bacterianas, sendo
assim uma ameaça para a saúde pública. Esta resistência prolifera-se rapidamente
por transferência genética, atingindo algumas das principais bactérias (SILVEIRA et
al, 2006).
As bactérias possuem alta capacidade de adaptação a condições adversas.
Tal capacidade é adquirida por mutações e troca de material genético entre
linhagens de mesma espécie ou de espécies diferentes. Para adquirir resistência, a
bactéria deve então, alterar seu DNA. Isto pode ocorre por indução de mutação no
DNA nativo e também por introdução de um DNA estranho (genes transferidos entre
bactérias de mesma espécie ou não, transferindo-os posteriormente para seus
descendentes (gerando uma espécie de bactérias resistentes) (BRASIL, 2011).
Segundo a classificação do autor acima, os mecanismos de resistência são
divididos em:
1. Alteração de permeabilidade de membrana (resistência de Gram-
negativos às penicilinas);
2. Alteração do sítio de ação do antimicrobiano (as bactérias modificam
seu sítio-alvo onde os antimicrobianos se ligam, deixando-os inúteis);
3. Bombas de efluxo (abertura de um canal que expele o antibiótico logo
após sua entrada na célula bacteriana);
4. Mecanismo enzimático (as enzimas beta-lactamases hidrolisam a
ligação amida do anel beta lactâmico do antimicrobiano).

19

1.2 CONTRACEPTIVOS ORAIS

A anticoncepção é um processo que permite uma vida sexual saudável, sem
o risco de uma gravidez não planejada. Os contraceptivos orais são compostos
químicos, contendo estrogênio e/ou progesterona (BRASIL, 2002).

Os anticoncepcionais hormonais orais, também chamados de pílulas
anticoncepcionais são esteróides utilizados isoladamente ou em associação
com a finalidade básica de impedir a concepção (OLIVEIRA; LEMGRUBER,
2000).

1.2.1 Contraceptivos a base de Estrogênio

Os contraceptivos orais a base de estrogênio são capazes de bloquear a
ovulação, inibindo a liberação dos hormônios FSH (Hormônio Folículo Estimulante) e
LH (Hormônio Luteinizante). Sendo o LH uma proteína reguladora da secreção da
progesterona controlando a ovulação e a iniciação do corpo lúteo e o FSH é
responsável pela maturação final do ovo possibilitando um suporte nos estágios
iniciais da gravidez (SOUZA et al, 2005).

1.2.1.1 Estrogênio e seu Mecanismo de Ação

O estrogênio é, na realidade, um conjunto de hormônios, chamados estradiol,
estriol e estrona, sendo o mais importante deles o estradiol. Entretanto, possui
funções similares, apesar de suas estruturas químicas serem muito diferentes
(SILVA, 2006).
O estrogênio tem a função de aumentar o número de células de várias partes
do nosso corpo, como as células musculares lisas do útero que se proliferam
fazendo com que o órgão feminino, após a puberdade, fique de duas a três vezes
maiores que o da criança. Este hormônio também é responsável pelo aumento da
vagina, desenvolvimento dos lábios e dos pelos pubianos, alargamento pélvico,
conversão do canal pélvico para a forma ovóide, crescimento das mamas,

20

proliferação dos elementos glandulares das mamas e, deposição de tecidos
adiposos em áreas características femininas, como as coxas e os quadris e a falta
dele causa diminuição do brilho da pele, redistribuição da gordura corporal para
partes caracteristicamente mais masculinas (no caso a barriga), secura vaginal que
acaba pro afetar as relações sexuais tornando-as dolorosas. Resumindo, ele atribui
características femininas às mulheres, segundo o autor do parágrafo acima.
De acordo com SILVA (2006), na puberdade, o estrogênio aumenta o
crescimento de todos os ossos longos do corpo, porém faz com que as partes em
crescimento desses ossos se esgotem em poucos anos, de modo que o crescimento
cessa. Como resultado, a pessoa do sexo feminino cresce muito rapidamente nos
primeiros anos após a puberdade, mas logo para de crescer por completo.
Os estrogênios, apesar de sua diversidade de estrutura química, mantém em
comum o fato de interagirem com os receptores que se encontram situados no
citossol das células-alvo, assim, propiciam modificações genitais e extragenitais.
Deste modo, tanto o estradiol como qualquer outro estrogênio têm a capacidade de
se ligar ao mesmo receptor, proteína essa que, após sua interação como composto
estrogênio, é transportado até o núcleo celular, onde é reconhecido e fixado ao DNA
da cromatina nuclear e gera sua mensagem, que é transmitida por um RNA
mensageiro até os ribossomos do citoplasma encarregados da síntese protéica.
Após a conclusão da interação com o DNA, bem como a ativação do RNA
polimerase, o complexo estrogênio-receptor se dissocia e o receptor retorna ao
citoplasma, onde adquiri a capacidade de se ligar a novas moléculas de estrogênio
(SILVA, 2006).

1.2.2 Contraceptivos a base de Progesterona

Os contraceptivos orais a base de progesterona atuam acentuando a
viscosidade do fluído cervical, provocando uma alteração no revestimento
endometrial impedindo a implantação do ovo (SOUZA et al, 2005).

21

1.2.2.1 Progesterona e Seu Mecanismo de Ação

A progesterona é um hormônio produzido durante a puberdade pelo corpo
lúteo e pela placenta durante a gravidez. Sendo ela o segundo hormônio feminino e
é produzido principalmente no ovário. No processo da ovulação, o óvulo se encontra
dentro de uma pequena esfera de líquido chamada folículo. Este folículo produz
estrogênio e após a liberação do óvulo este folículo se transforma em corpo amarelo
(lúteo) começando a produzir a progesterona. Esta prepara a mulher para a
amamentação e o aleitamento, aumentando o tamanho do endométrio uterino e das
mamas tornando-as intensamente secretoras. Por fim, a progesterona inibe a
contração do útero, e impede esse útero de expulsar um óvulo fertilizado que está
tentando se implantar ou um feto em desenvolvimento (GUYTON, 1988).
Muitas mulheres inférteis, com falhas de implantação e com aborto recorrente
apresentam baixos níveis de progesterona no sangue, sendo a elas indicada
suplementação de progesterona sintética na fase inicial da gravidez (SILVA, 2006).
Seguindo os estudos do mesmo autor acima, a progesterona liga-se a uma
proteína específica e transportada para a célula, onde é transferida ao receptor
específico localizado no citossol, chegando ao retículo endoplasmático rugoso,
onde, provavelmente é transformado em delta-5-pregnenolona. Este derivado, bem
mais ativo que a progesterona, atua sobre os ribossomos promovendo, através de
reações enzimáticas a síntese de uma proteína específica denominada avidina que
é responsável pela ação da progesterona.

1.2.3 Contraceptivos Combinados Estrógenos e Progesterona

Os contraceptivos orais, tradicionalmente formados por uma associação dos
hormônios estrogênio e progesterona, atuam inibindo a ovulação, atrofiando o
revestimento do útero e dificultando a passagem dos espermatozóides devido ao
aumento da viscosidade do muco cervical. Para minimizar os riscos cardiovasculares
e outros efeitos colaterais associados às pílulas, as dosagens hormonais desses
remédios foram reduzidas (CORREA; ANDRADE; RANALI, 1998).

22

As combinações de estrogênios e progestinas exercem seu efeito
contraceptivo em grande parte através da inibição seletiva da função
hipofisária, resultando em inibição da ovulação. Os agentes combinados
também produzem alteração do muco cervical, do endométrio uterino e da
motilidade e secreção das trompas uterinas, diminuindo assim, a
probabilidade de concepção e implantação (KATZUNG, 2003. p. 601).

Além do efeito contraceptivo, os contraceptivos orais que são constituídos de
estrogênio também são administrados em situações como: correção de hipoplasia
uterina e dismenorréia; esterilidade; hemorragia disfuncional e ameaça de aborto. Já
os contraceptivos orais constituídos de progesterona são indicados para tratar:
tensão pré-menstrual, tensão menstrual, endometriose, puberdade precoce
verdadeira, acne e também é usado para controlar o ciclo menstrual (SOUZA, et. al.,
2005).

1.2.4 Classificação dos Anticoncepcionais Orais

Os contraceptivos orais são classificados em: pílulas combinadas e pílulas
simples.

1.2.4.1 Pílulas Combinadas

• Monofásico: comprimidos compostos por dois hormônios (estrogênio e
progesterona), cuja cartela possui 21 ou 22 comprimidos com concentrações
hormonais iguais. Podendo ter sete comprimidos sem hormônios (placebo)
(CORLETA, 2011)

- Etinilestradiol
- Mestranol
- Norgestrel
- Norgestimato
- Noretindrona

23

• Bifásico: contêm dois tipos de comprimidos ativos, com os mesmos hormônios,
mas em concentrações que variam de acordo com o período do ciclo
(CORLETA, 2011).

- Etinilestradiol + Noretindrona

• Trifásico: contêm três tipos de comprimidos ativos, com os mesmos hormônios
que variam sua concentração de acordo com o período do ciclo (CORLETA,
2011)

- Etinilestradiol + 1-Norgestrel
- Etinilnogestimato + estradiol

1.2.4.2 Pílulas Simples

• Pílula de Progestina: são pílulas que contém somente progestogênios,
conhecidas como minipílulas. Sua dosagem hormonal é muito baixa (menor
que a concentração usada em contraceptivos orais combinados).
Recomendada para lactantes (CORLETA, 2011)

- Noretindrona
- Norgestrel / D, L-norgestrel

• Pílulas pós-coito: são contraceptivos orais de emergência, que agem
impedindo a união do óvulo com o espermatozóide ou retardando a ovulação
(CORLETA, 2011).

- Estrogênio Conjugado
- Etinilestradiol
- Norgestrel
- Dietilestilbestrol

24

1.3 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

Interações medicamentosas é o acontecimento clínico em que os efeitos de
um fármaco são alterados quando associados a outro fármaco, alimento, bebida ou
algum agente químico ambiental (HOEFLER, 2009).

Podemos definir as interações medicamentosas como um fenômeno que se
expressa no interior do organismo, quando os medicamentos administrados
ao paciente passam a exercer influências entre si, e que poderá conduzir a
uma consequência clínica de abolição ou potencialização dos seus efeitos
terapêuticos, mas que também poderá conduzir com mais frequência a
efeitos indesejáveis de pequena, média e de elevada gravidade, e, em
alguns casos, podendo até conduzir ao óbito (SUCAR, 2007. p. 37).

1.3.1 Classificação

Segundo OGA e BASILE (1994), as interações medicamentosas são
classificadas em:

o Interações Físico-Químicas

As interações físico-químicas de medicamentos, que seus efeitos podem ser
chamados de incompatibilidade medicamentosa e nota-se antes da administração;
um exemplo é o surgimento de uma coloração estranha, precipitação ou turvação de
uma solução, ao se interagir com outra solução na seringa de injeção.

o Interações Farmacocinéticas

São interações que ocorrem quando um dos agentes pode modificar a
absorção, distribuição, biotransformação ou excreção de outro agente administrado
concomitantemente. Podendo ocorrer alteração farmacocinética de ambos.

o Interações Farmacodinâmicas

Essas interações ocorrem quando os efeitos finais são resultados das ações
farmacodinâmicas específicas dos agentes concorrentes. Quando o efeito de ambos

25

é semelhante o resultado é a simples adição (potencialização). Já quando os efeitos
são opostos, observa-se o antagonismo.

1.3.2 Susceptibilidade à Interação

Contraceptivos orais possuem, como todo medicamento, efeitos colaterais e
entre os mais graves está o tromboembolismo. Por este motivo, as concentrações de
hormônios, especificamente o estrogênio, foram diminuídas de modo que está
presente no medicamento a concentração mínima para obter o efeito desejado.
Através desta análise, tornou-se evidente que, mesmo sem qualquer interação
medicamentosa significativa, há uma variação enorme nas concentrações
plasmáticas de hormônio ativo entre as mulheres e sendo provável que as mulheres
que têm as menores concentrações de estrogênio são mais susceptíveis a sofrerem
alterações com outras drogas (inclusive com antibióticos). (ELIOT; SCOTT, 2002)

1.3.3 Interações entre Antibióticos e Contraceptivos Orais

Os contraceptivos orais mais modernos vêm tendo a concentração de seus
ativos diminuída a fim de minimizar seus efeitos adversos.
Sob circunstâncias normais, estas concentrações mais baixas são bastante
efetivas. Porém, na presença de antibióticos, os níveis hormonais, já reduzidos,
podem cair ainda mais, comprometendo a eficácia dos contraceptivos orais. Os
hormônios da pílula são absorvidos pelo trato gastrintestinal, caem na corrente
sangüínea e vão parar no fígado, onde 50% do estrogênio são transformados em
outros compostos sem atividade anticoncepcional (CORREA; ANDRADE; RANALI,
1998).
Esses compostos se misturam à bile e, portanto, são lançados novamente no
trato gastrintestinal. Uma parte deles é eliminada nas fezes e a outra sofre a ação de
enzimas produzidas pelas bactérias que vivem no intestino. O produto dessa reação
enzimática é o estrogênio ativo, que pode então ser reabsorvido, aumentando o
nível do hormônio circulante no sangue e garantindo o efeito contraceptivo. Os
antibióticos destroem as bactérias intestinais e, conseqüentemente, não mais

26

ocorrem aquelas reações enzimáticas que liberam estrogênio ativo, cujo nível
diminui no sangue (CORREA; ANDRADE; RANALI, 1998).
Essa seria uma explicação para o fracasso dos contraceptivos orais quando
tomados junto com antibióticos. No entanto, isso não explica porque as pílulas que
contêm apenas progesterona perdem sua eficácia quando usadas simultaneamente
com antibióticos. A aceleração do metabolismo hepático é outro mecanismo pelo
qual os antibióticos podem reduzir as concentrações hormonais e, portanto, levar ao
fracasso das pílulas anticoncepcionais (CORREA; ANDRADE; RANALI, 1998).
Outro mecanismo pelo qual os antibióticos podem reduzir a eficácia dos
contraceptivos é pela indução das enzimas microssomais citocromo P-450 no
fígado. Tais enzimas aceleram o metabolismo dos contraceptivos orais. Deste modo,
a reciclagem diminuída de estrogênio, juntamente com o metabolismo hepático
aumentado favorece a queda das concentrações hormonais (CORREA; ANDRADE;
RANALI, 1998).

Figura 1: Metabolismo dos Contraceptivos Orais e Mecanismos de Interação com Antibióticos.
Fonte: CORRÊA; ANDRADE; RANALI, 1998).

1.3.3.1 Resumo das atividades dos Antibióticos sobre os Contraceptivos orais

Rifampicina: Indução do sistema microssomal hepático, intensificando o
metabolismo dos CO. Há relatos que descrevem a continuidade da ovulação,
sangramentos e falha na contracepção em pacientes que usavam
concomitantemente Rifampicina (antituberculose) e CO. A biodisponibilidade
do etinilestradiol diminuiu 62,5% em doze mulheres que fizeram o uso

27

concomitante de ambos os medicamentos (BACHMANN, et al, 2006).
Durante a década de 70, começaram a surgir alguns relatos de interações
medicamentosas entre a Rifampicina e os CO.
Este foi o primeiro antibiótico implicado na redução da eficácia contraceptiva.
Reimers e Jezek informaram que 38 de 51 mulheres (75%) que fizeram uso
concomitante dos medicamentos, apresentaram sangramento, um indicador
da ovulação. Dois anos depois, foram relatados mais 88 casos de mulheres
que associaram o CO e a Rifampicina concomitantemente. Dentre elas, 66
apresentaram e 5 ficaram grávidas. Não surpreendentemente, mais de três
quartos de todos os contraceptivos orais interagem com a Rifampicina.
Estudos clínicos relatam claramente que Rifampicina reduz significativamente
os níveis de estrogênio e progestina. Pois a Rifampicina é um potente indutor
do fígado e do sistema citocromo P450, resultando no aumento do
metabolismo dos CO e conseqüente redução de seus níveis sanguíneos
diminuindo assim sua eficácia contraceptiva (BOLT, 1994).

• Penicilinas (V, G, ampicilina, amoxicilina): alteração da flora intestinal,
diminuindo a recirculação êntero-hepático dos estrogênios.
Em 1975, um pesquisador, Dossetor, evidenciou três pacientes (usuárias de
CO) que engravidaram durante o tratamento com ampicilina.
Foi relatado ao Comitê de Segurança de Medicamentos do Reino Unido
aproximadamente 32 casos de falha do método contraceptivo em mulheres
que administraram simultaneamente com as Penicilinas (DRUG
INTERACTIONS..., 1980).

• Tetraciclinas: indução das enzimas do sistema microssomal hepático e
alteração da flora intestinal bacteriana.
No Comitê de Segurança de Medicamentos do Reino Unido também foi
relatado o caso de uma estudante de 20 anos, cuja administração do CO era
correta, que engravidou após um tratamento de 5 dias com Tetraciclina.
(DRUG INTERACTIONS..., 1980)

28

2 OBJETIVO

Apesar da prática comum em se associar concomitantemente
anticoncepcionais orais e antibióticos, a maior parte da população feminina não têm
conhecimento acerca de tal interação. A realização deste trabalho tem como
principal objetivo estabelecer o grau de conhecimento das acadêmicas da Fundação
Educacional de Fernandópolis (FEF) a respeito da diminuição do efeito dos
contraceptivos orais quando associados aos antibióticos e pesquisar possíveis
interações entre estes fármacos não evidenciados em estudos científicos.

29

3 MÉTODOS

Este trabalho foi embasado em um teste piloto na qual foi elaborado um
questionário no qual foi respondido por acadêmicas da Fundação Educacional de
Fernandópolis.
A pesquisa consistiu em dez perguntas objetivas e uma discursiva, tendo a
finalidade de analisar o grau de conhecimento das alunas acerca da possível
interação medicamentosa entre contraceptivos orais e antibióticos.
O questionário foi respondido por uma amostra de 100 acadêmicas de
diversas faixas etárias e vários cursos da instituição como Matemática, Farmácia,
Biomedicina, Fisioterapia, Enfermagem, Estética, Tecnologia em Produção
Sucroalcooleira, Engenharia de Alimentos, Psicologia.
Para melhor concluir o trabalho, foram utilizados métodos bibliográficos,
como: livros, revistas, monografias, artigos científicos e endereços online.

30

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

Figura 2: Faixa Etária.

O gráfico representa uma procentagem de 71% de mulheres com idade entre
17 e 21 anos, pois esta faixa etária é característica da maioria das graduandas da
Fundação Educacional (FEF).

Figura 3: Cursos.

Este gráfico demonstra que o questionário foi respondido por alunas de
diversos curso, com destaque para o curso de Estética e Cosmética, do qual as
alunas mostraram-se mais receptivas a responder o nosso questionário.

31

Figura 4: Conhecimento da Interação.

O gráfico evidencia um total de 76% de acadêmicas informadas acerca da
interação. Tal fato se deve ao fácil acesso às informações, grau de escolaridade
(nível superior) e também a classe social.

Figura 5: Origem da Informação.

O gráfico indica que os veículos de comunicação ainda são os meios mais
acessíveis para obter-se informações seguido pelo conhecimento adquirido em sala
de aula disponibilizado pelo professor. Importante ressaltar também que a fatia
ocupada pela informação oriunda dos farmacêuticos não preencheu as dimensões
esperadas, deixando evidente a falta de conhecimento de tal interação. Fato este,
não esperado e até mesmo não aceitável, pois o farmacêutico é o profissional
habilitado em fornecer informações acerca dos medicamentos.

32

Figura 6: Percepção quanto aos efeitos da associação dos medicamentos.

O gráfico 6 deixa evidente a falta de atenção que a maioria das mulheres
tem, à percepção de sinais que possam indicar uma interação medicamentosa ou
até mesmo uma diminuição evidente da ação dos anticoncepcionais. O fato de 41%
das graduandas dizerem que não apresentaram sensibilidade à interação é
questionável, pois como a maioria já relatou, elas podem simplesmente, não terem
prestado atenção, o que faz esta porcentagem ser duvidosa. Ou ainda, tal
informação se deve ao fato de que nem todas as mulheres são susceptíveis aos
efeitos causados pela interação.

Figura 7: Associação de Contraceptivos Orais/Antibióticos cuja interação foi
relatados pelas acadêmicas

No gráfico acima, nota-se que dentre as alunas entrevistadas 90% não
sentiram alteração no seu ciclo menstrual, e 10% sentiram (destas, apenas 4%

33

especificaram os medicamentos usados), isto se deve a não interpretação da
pergunta ou susceptibilidade à interação.

Figura 8: Ao iniciar o tratamento com antibiótico, o prescritor lhe perguntou se você
fazia uso de contraceptivo oral?

Este gráfico mostra que mais da metade das acadêmicas entrevistadas não
foram questionadas pelo prescritor acerca do uso de contraceptivos orais. Essa
situação acontece por diversos motivos entre eles a pouca relevância atribuida ao
assunto pelo prescritor ou até mesmo sua ignorância a respeito, uma vez que os
estudos nesta área são escassos.

Figura 9: Informação do prescritor quanto a possível interação.

A partir das respostas da questão: “O médico prescritor, ao lhe receitar um
antibiótico lhe relatou a interação com o anticoncepcional?” fica claro que o

34

profissional prescritor dificilmente relata todas as informações pertinentes ao
paciente acerca do medicamento prescrito, o que pode provocar uma gravidez
inesperada.

Figura 10: Incidência de auto-medicação de antibióticos durante o tratamento com
contrceptivo oral.

O gráfico demonstra que 61% das entrevistadas nunca se auto-medicaram
com antibióticos. Tal evento pode ser atribuído a ignorância das entrevistadas em
distinguir as classes farmacêuticas, conscientização a respeito dos riscos de se
auto-medicar ou simplesmente pelo fato da não necessidade do uso do antibiótico.

Figura 11: Conhecimento acerca de casos de gravidez devido à associação de
ambos.

A grande incidência do não conhecimento (62%) de mulheres que
engravidaram pela interação pode ser devido à inúmeros fatores como: o fato de

35

seus contatos serem mais informadas sobre o assunto, ou ainda pela não
associação antibiótico x anticoncepcional por seus relacionamentos, outro fato pode
ser a suscetibilidade individual de cada mulher em relação a associação e ainda
podemos incluir que as pessoas entrevistados possuem um círculo de amizade com
um universo mais masculino.

Figura 12: Conhecimento da possível piora de patologias uterinas devido ao uso
concomitante dos medicamentos em questão.

Os dados expressos acima evidenciam que 82% das entrevistadas não
conhecem o risco em questão. Deste modo há uma incoerência, 76% das alunas
abordadas alegam saber da interação (informação no gráfico 3), porém a
porcentagem que aqui afirma conhecer o risco de agravamento de patologias
uterinas, devido a possível interação, é muito inferior (18%). Tal incoerência de
dados se deve a falta de associação do conhecimento da interação com a piora das
patologias uterinas entre as entrevistadas ao responder o questionário.

36

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS

Na elaboração deste trabalho foi notável a falta de assistência que há entre os
profissionais da saúde (médicos e farmacêuticos) quanto à necessidade de informar
aos pacientes/clientes a respeito da interação e das indicações dos medicamentos a
serem administrados, podendo ser por falta de conhecimento ou por mero descaso.
Um dos objetivos com essa pesquisa era justamente saber o grau de
conhecimento das entrevistadas quanto a interação anticoncepcional x antibióticos,
embora os resultados da pesquisa evidenciem certo grau de conhecimento, este fato
se torna questionável, ao levar em consideração o desconhecimento das mesmas
em relação as classes farmacêuticas, podendo haver uma confusão entre o que são
antibióticos e antiinflamatórios, por exemplo.
Outro dado que mostra uma possível variação nos resultados se dá ao fato de
que quase metade das entrevistadas relatarem que não prestaram atenção se houve
ou não alteração em seus ciclos menstruais durante o uso associado dos
medicamentos em questão.
Nos artigos foram encontradas informações cruciais acerca dos novos
contraceptivos orais que tiveram suas concentrações diminuídas a fim de causar
menos reações adversas. Por este motivo, a interação com outros medicamentos,
em especial com o antibiótico, torna-se mais provável de ocorrer. A susceptibilidade
de cada mulher também é preponderante para que haja sinergismo.
Pode-se verificar que apenas 1% das entrevistadas relacionaram
modificações em seu ciclo menstrual ao associar o anticoncepcional acetato de
ciproterona com azitromicina, porém nas monografias utilizadas e na própria bula do
medicamento isto não é evidenciado, só há registro de interações com rifampicinas,
penicilinas e tetraciclinas, o mesmo pode ser notado com relação ao uso de acetato
de clormadinona e etilenoestradiol com levofloxacino, e também em relação a
drospirenona e etinilestradiol com a azitromicina.
Com o uso de gestodeno e etinilestradiol com amoxicilina, também foi notado
interação pelas entrevistadas, porém não há registros em estudos sobre isto.
Dessa maneira pode-se verificar que os antibióticos em que ocorreu uma
possível interação não são os mesmos evidenciados em estudos e nas respectivas

37

bulas, o que pode ser um dado a ser questionado, pois não existem estudos
suficientes nesta área, que comprovem ou não o que foi relatado.
No entanto, através deste teste piloto, não é possível afirmar com veracidade
essas novas interações que foram observadas, uma vez que se trata de um número
insignificante de participantes na pesquisa e teria que ser levadas em considerações
inúmeras outras possibilidades.
Mas vale então ressaltar, que como ainda há muito a se estudar, para que
possam ser relacionadas todas as interações que podem ocorrer com o uso
combinado de anticoncepcionais e antibióticos, ainda mais se levarmos em
consideração um crescente número de novos antibióticos lançados no mercado e as
concentrações cada vez mais baixas dos anticoncepcionais.

38

REFERÊNCIAS

BACHMANN, K. A.; LEWIS, J.D.; FULLER, A.M.; BONFIGLIO, M.F. Interações
Medicamentosas. 2.ed. Barueri, SP: Manole, 2006.

BOLT, H. M. Interactions between Clinically Used Drugs and Oral Contraceptives.
Environmental Health Perspectives. Germany.vol. 102, Suppl 9, pag. 35-38, 1994.
Disponível em:
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1566787/pdf/envhper00405-
0039.pdf> Acesso em: 03/08/2011.

BRASIL, Ministério da Saúde. Secretaria de Políticas de Saúde. Área Técnica de
Saúde da Mulher. Assistência em Planejamento Familiar: Manual Técnico/Secretaria
de Políticas de Saúde. 4a edição . Brasília: Ministério da Saúde, 2002. Disponível
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28/10/2011.

BRASIL. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Antimicrobianos: Bases Teóricas
e Uso Clínico, 2007. Disponível em:
<www.anvisa.gov.br/sevicosaude/controle/rede_rm/cursos/rm_controle/opas_web/m
odulo1/antimicrobianos.htm>. Acesso em: 01/11/2011.

BRASIL. Conselho Regional de Farmácia do Estado de São Paulo. Revista
Fármacia Não é um simples negócio. Projeto Farmácia Estabelecimento de Saúde.
Fascículo VI: Antibióticos; 2011.

BULÁRIO DE REMÉDIOS COMERCIAIS. Disponível em:
<http://www.medicinanet.com.br/categorias/bulas_remedios.htm> Acesso em:
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CORLETA, H.V. E. Anticoncepção: Métodos Hormonais. ABC da Saúde, 2001.
Disponível em: < www.abcdasaude.com.br/artigo.php?474> Acesso em: 09/11/2011.

39

CORRÊA, E. M. C.; ANDRADE, E. D.; RANALI, J. Revista Odontológica. Efeitos dos
antimicrobianos sobre a eficácia dos contraceptivos orais. Odontologia, USP, vol. 12,
n.3, São Paulo, 1998. Disponível em: <www.scielo.br/scielo.php?pid=S0103-
06631998000300007&script=sci_arttext> Acesso em: 05/08/2011.

DRUG INTERACTION WITH ORAL CONTRACEPTIVES STEROIDS. British Medical
Journal, London, 12 July 1980. Disponível em:
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1713560/pdf/brmedj00029-0003.pdf>
Acesso em: 23/09/2011.

ELIOT, V. H, SCOTT, S. D. Antibiotics and oral contraceptives. The Dental of North
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<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12436822>. Acesso em: 04/08/2011.

GOODMAN, GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10. ed. Rio de
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GUYTON, A. C. Fisiologia Humana. 6ª. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
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HOEFLER, R. Interações Medicamentosas. Portal Educação, 2009. Disponível em:
<http://www.portaleducacao.com.br/farmacia/artigos/8733/interacoes-
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KATZUNG, B. G. Farmacologia Básica e Clínica. 8ª ed. Guanabara. Rio de janeiro:
2003.

OGA, S.; BASILE, A. C. Medicamentos e suas interações. 1ªed. São Paulo: Atheneu,
1994.

OLIVEIRA, H. C.de; LEMGRUBER, I.Tratado de Ginecologia. Rio de Janeiro:
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40

RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M.; FLOWER, R. J. Farmacologia. 6. ed. Rio
de Janeiro: Elsevier, 2007.

SANTOS, M. V.; LOYOLA, G. S. I.; MORAES, M. L. C.; LOPES, L. C. Revista de
Ciências Médicas. Eficácia dos Contraceptivos Orais associados ao uso de
Antibióticos. PUC, vol. 15, n. 2, Campinas: 2006. Disponível em: <http://www.puc-
campinas.edu.br/centros/ccv/revcienciasmedicas/artigos/910.pdf> Acesso em:
02/08/2011.

SILVA, P. Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.

SILVEIRA, G.P. NOME, F. GESSER, J.C. SÁ, M.N. Revista Química Nova. vol. 29.
2006. Página. Estratégias Utilizadas no Combate a Resistência Bacteriana.
Disponível em: <www.scielo.br/pdf/qn/v29n4/30269.pdf>. Acesso: 03/11/11

SOUZA, F. R.; MEIRA, A. L. T.; MENDES, L. M.; COSTA, A. L. C. Revista de
Ciências Médicas e Biológicas. vol. 4. 2005. Associação de antibióticos e
contraceptivos orais. Disponível em:
<http://www.portalseer.ufba.br/index.php/cmbio/article/viewArticle/4204> Acesso em:
04/08/2011.

SUCAR, D. D. Fundamentos de interações medicamentosas dos psicofármacos com
outros medicamentos da clínica médica. 2. ed. São Paulo: Lemos Editorial, 2007.

41

ANEXO A

Belara

Laboratório
Janssen Cilag

Formas Farmacêuticas e Apresentações
Comprimidos revestidos de 2mg de acetato de clormadinona e 0,03mg de
etinilestradiol em embalagem com 1 cartela com 21 comprimidos
Uso Adulto

Informações Gerais
Marca Comercial: Belara®
Princípio Ativo: clormadinona, etinilestradiol
Classe Terapêutica: Contraceptivos

Composição
Cada comprimido revestido contém 2 mg de acetato de clormadinona e 0,03 mg de
etinilestradiol.

Excipientes: amido, dióxido de titânio, estearato de magnésio, hipromelose, lactose
monoidratada, macrogol 6000, óxido de ferro vermelho, povidona, propilenoglicol,
talco.

Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: progestagênios e estrogênios, combinações fixas.
A ingestão contínua do Belara® por 21 dias inibe a secreção hipofisária de FSH e LH
e, portanto, a ovulação. O endométrio se prolifera e sofre uma transformação
secretória. A consistência do muco cervical é alterada. Isso previne a migração de
espermatozoides pelo canal cervical e altera a motilidade dos espermatozoides.
A menor dose diária do acetato de clormadinona para inibição completa da ovulação
é de 1,7 mg. A dose para tranformação endometrial completa é de 25 mg por ciclo.

O acetato de clormadinona é um progestagênio antiandrogênico. Apresenta alta
afinidade para o receptor de progesterona, baixa afinidade para o receptor
glucocorticoide e nenhuma afinidade para o receptor mineralocorticoide. Seu efeito
antiandrogênico baseia-se em alguns mecanismos. O primeiro é impedir a
internalização dos androgênios pela membrana celular.

O segundo é ação nos receptores nucleares de androgênios, deslocando os
hormônios e seus receptores e realizando o fenômeno de “down regulation” nestes
receptores. Terceiro, o acetato de clormadinona bloqueia parcialmente a ação da
enzima 5 alfa redutase, impedindo a conversão dos androgênios em formas
biologicamente mais potentes. Quarto mecanismo é a supressão de produção de

42

gonoadotrofinas inibindo a secreção de androgênios nos ovários e glândulas supra-
renais. Mais ainda, a presença de etinilestradiol leva ao aumento na produção de
enzimas carreadoras de hormônios sexuais (SHBG), diminuindo os níveis circulantes
de testosterona livre.Durante os estudos de tolerabilidade e eficácia, o efeito positivo
conhecido do acetato de clormadinona sobre as alterações cutâneas androgênicas
como acne e seborreia foi observado.

Propriedades farmacocinéticas
Acetato de clormadinona (CMA)

Absorção
Com a administração oral, o CMA é rápida e quase que completamente absorvido. A
biodisponibilidade sistêmica do CMA é elevada uma vez que esse fármaco não está
sujeito a metabolismo de primeira passagem. As concentrações plasmáticas
máximas são atingidas após 1-2 horas.
Distribuição
A ligação do CMA às proteínas plasmáticas humanas, principalmente à albumina, é
de mais de 95%. O CMA não apresenta afinidade de ligação por SHBG ou CBG. O
CMA é armazenado principalmente no tecido adiposo.
Metabolismo
Vários processos de redução e oxidação e conjugação aos glicuronídeos e sulfatos
resultam em uma variedade de metabólitos. Os principais metabólitos no plasma
humano são 3-alfa e 3-beta-hidróxi-CMA com meia-vidas biológicas que não diferem
essencialmente da meia-vida do CMA não-metabolizado. Os metabólitos 3-hidróxi
mostram atividade antiandrogênica semelhante ao do próprio CMA. Na urina, os
metabólitos aparecem principalmente como conjugados. Após a clivagem
enzimática, o principal metabólito é o 2-alfa-hidróxi-CMA, além dos metabólitos 3-
hidróxi e diidróxi.
Eliminação
O CMA é eliminado do plasma com meia-vida média de cerca de 34 horas (após
uma dose única) e cerca de 36-39 horas (após doses múltiplas). Após a
administração oral, o CMA e seus metabólitos são excretados tanto pelos rins como
nas fezes em quantidades aproximadamente iguais.

Etinilestradiol (EE)

Absorção
O EE é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral e as
concentrações plasmáticas máximas médias são atingidas após 1,5 horas. Em
decorrência da conjugação pré-sistêmica e do metabolismo de primeira passagem
no fígado, a biodisponibilidade absoluta é de apenas aproximadamente 40% e está
sujeita a uma variação interindividual considerável (20-65%).
Distribuição
As concentrações plasmáticas do EE relatadas na literatura variam

43

consideravelmente. Aproximadamente 98% do EE se encontra ligado às proteínas
plasmáticas, quase que exclusivamente à albumina.
Metabolismo
Da mesma forma que os estrogênios naturais, o EE é biotransformado por
hidroxilação (mediada pelo citocromo P-450) no anel aromático. O principal
metabólito é o 2-hidróxi-EE, que é metabolizado a outros metabólitos e conjugados.
O EE sofre conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa do intestino delgado como no
fígado. Na urina, são encontrados principalmente glicuronídeos e, na bile e no
plasma, principalmente sulfatos.
Eliminação
A meia-vida plasmática média do EE é de aproximadamente 12-14 horas. O EE é
excretado pelos rins e nas fezes na proporção de 2:3. O sulfato de EE excretado na
bile após a hidrólise por bactérias intestinais está sujeito à circulação entero-
hepática.

Dados de Segurança Pré-Clínica

A toxicidade aguda dos estrogênios é baixa. Devido às diferenças pronunciadas
entre as espécies animais experimentais e em relação aos humanos, os resultados
dos estudos animais com estrogênios apresentam apenas valor preditivo limitado
para os humanos. O etinilestradiol, um estrogênio sintético frequentemente usado
nos contraceptivos orais, tem efeito embrioletal nos animais de laboratório mesmo
em doses relativamente baixas; foram observadas anomalias do trato urogenital e
feminização dos fetos masculinos. Esses efeitos são considerados específicos da
espécie.
O acetato de clormadinona apresentou efeitos embrioletais em coelhos, ratos e
camundongos. Além disso, foi observada teratogenicidade nas doses embriotóxicas
em coelhos e, já na dose mais baixa testada (1 mg/kg/dia), em camundongos. A
importância desses achados para a administração em humanos não está clara.

Os dados pré-clínicos dos estudos convencionais de toxicidade crônica,
genotoxicidade e potencial carcinogênico não demonstraram riscos especiais para
humanos além dos já descritos em bula.

Resultados de Eficácia

Nos estudos clínicos nos quais a administração do Belara® foi testada por até 2 anos
em 1.655 mulheres e mais de 22.000 ciclos de menstruação, ocorreram 12 casos de
gravidez.

Em 7 mulheres, erros de administração, doenças concomitantes que causam
náusea ou vômitos ou administração concomitante de medicamentos conhecidos por
reduzir o efeito contraceptivo dos contraceptivos hormonais estavam presentes no
período de concepção.

44

Índice de Número de casos de Índice de Intervalo de
Pearl gravidez Pearl Confiança
Uso típico 12 0,698 [0,389; 1,183]
Uso perfeito 5 0,291 [0,115; 0,650]

Indicações
Belara® é indicado como contraceptivo (anticoncepcional hormonal oral combinado)

Contra Indicações
Os contraceptivos orais combinados (COC) não devem ser tomados no caso das
doenças descritas a seguir. O Belara® deve ser imediatamente descontinuado se
uma dessas condições ocorrerem durante a administração:

- trombose arterial ou venosa prévia ou existente (por exemplo, trombose venosa
profunda, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, AVC);
- sinais prodrômicos ou primeiros sinais de trombose, tromboflebite ou sintomas
embólicos (por exemplo, ataque isquêmico transitório, angina pectoris);
- cirurgia eletiva (no mínimo, com quatro semanas de antecedência) e pelo período
da imobilização, por exemplo, após acidentes (por exemplo, gesso após acidentes);
-diabetes mellitus com alterações vasculares;
-perda de controle do diabetes mellitus;
-hipertensão não-controlada ou aumento significativo da pressão arterial (valores
constantemente acima de 140/90 mmHg);
-predisposição hereditária ou adquirida para trombose venosa ou arterial, como
resistência à Proteína C Ativada, deficiência de antitrombina III, deficiência de
proteína C, deficiência de proteína S, hiperhomocisteinemia e anticorpos
antifosfolípides (anticorpos anticardiolipina, lupus anticoagulante);
-hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática até os valores da função hepática
retornarem ao normal;
-prurido generalizado, colestase, em particular durante uma gravidez prévia ou
terapia estrogênica;
-Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, distúrbios do fluxo biliar;
-história pregressa ou atual de tumores hepáticos;
-dor epigástrica intensa, aumento do fígado ou sintomas de hemorragia intra-
abdominal;
-primeira ocorrência ou recorrência de porfiria (todas as três formas, em particular a
porfiria adquirida);
-presença ou história de tumores malignos sensíveis a hormônio, por exemplo, da
mama ou do útero;
-distúrbios graves do metabolismo lipídico;
-pancreatite ou história dessa condição, se associada à hipertrigliceridemia grave;
-sintomas de primeira vez de cefaleia de enxaqueca ou ocorrência mais frequente de
cefaleia incomumente intensa;
-história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais (enxaqueca com aura);
-distúrbios sensoriais agudos, por exemplo, distúrbios visuais ou auditivos;
-transtornos motores (particularmente parese);
-aumento das convulsões epilépticas;
-depressão grave;

45

-otosclerose que piorou durante gravidezes anteriores;
-amenorreia inexplicada;
-hiperplasia endometrial;
-sangramento genital inexplicado;
- hipersensibilidade a acetato de clormadinona, etinilestradiol ou qualquer dos
excipientes.
Um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para trombose venosa ou
arterial podem constituir uma contraindicação.

Posologia
Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem
ocorrer e, portanto, não pode se esperar 100% de eficácia do método.

Posologia dos comprimidos revestidos

Um comprimido revestido deve ser tomado diariamente no mesmo horário
(preferencialmente à noite) por 21 dias consecutivos, seguidos de uma pausa de
sete dias sem a ingestão de nenhum comprimido revestido; deve ocorrer
sangramento de privação do tipo menstruação dois a quatro dias após a
administração do último comprimido revestido.
Após o intervalo de sete dias sem medicamento, o medicamento deve ser
continuado com a próxima cartela de Belara® , independentemente de o
sangramento ter parado ou não.

Os comprimidos revestidos devem ser retirados da cartela na posição marcada com
o dia da semana correspondente e engolidos inteiros, se necessário com um pouco
de líquido. Os comprimidos revestidos devem ser tomados diariamente seguindo a
direção da seta.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
Iniciação da administração dos comprimidos revestidos

- Nenhuma administração prévia de contraceptivo hormonal (durante o último ciclo
de menstruação):

O primeiro comprimido revestido deve ser tomado no Dia 1 do ciclo natural das
mulheres, ou seja, no primeiro dia de sangramento da próxima menstruação. Se o
primeiro comprimido revestido for tomado no primeiro dia da menstruação, a
contracepção começa no primeiro dia da administração e também continua durante
o intervalo de sete dias sem o medicamento.
O primeiro comprimido revestido também pode ser tomado no 2o - 5o dia da
menstruação, independentemente de o sangramento ter parado ou não. Nesse caso,
medidas contraceptivas mecânicas adicionais devem ser adotadas durante os
primeiros sete dias de administração.
Se a menstruação começou mais de cinco dias antes, a mulher deve ser orientada a
esperar até a próxima menstruação antes de começar a tomar o Belara® .

46

Troca de outro contraceptivo hormonal para Belara®

-Troca de outro contraceptivo hormonal combinado:
®
A mulher deve começar a tomar Belara no dia seguinte ao intervalo usual sem o
comprimido ou com o comprimido placebo do seu contraceptivo hormonal
combinado anterior.
-Troca de um comprimido somente com progestagênio ("POP"):
®
O primeiro comprimido revestido de Belara deve ser tomado no dia seguinte à
suspensão da preparação somente com progestagênio. Durante os primeiros sete
dias, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.
-Troca de um contraceptivo hormonal injetável ou implantável:
A administração de Belara® pode ser iniciada no dia da retirada do implante ou no
dia da injeção originalmente planejada. Durante os primeiros sete dias, métodos
contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados.

Após aborto no primeiro trimestre

Após aborto no primeiro trimestre, a administração de Belara® pode ser iniciada
imediatamente. Nesse caso, não são necessários métodos contraceptivos
adicionais.

Após parto ou após aborto no segundo trimestre

Após o parto, as mulheres que não amamentam podem começar a administração
21-28 dias após o parto e, nesse caso, nenhum método contraceptivo mecânico
adicional é necessário.

Se a administração começar mais de 28 dias após o parto, métodos contraceptivos
mecânicos adicionais são necessários durante os primeiros sete dias.
Se uma mulher já tiver tido relações sexuais, a gravidez deve ser excluída ou ela
deve esperar até a próxima menstruação antes de começar a administração.

Amamentação
O Belara® não deve ser tomado por mulheres lactantes.

Após a descontinuação do Belara®

Após a descontinuação do Belara®, o ciclo atual pode ser prolongado em cerca de
uma semana.

Administração irregular do medicamento

Se uma usuária esquecer de tomar um comprimido revestido, mas tomá-lo dentro de

47

12 horas, não são necessários métodos contraceptivos adicionais. As usuárias
devem continuar a tomar os comprimidos revestidos conforme o usual.
Se o intervalo de tomada usual for excedido em mais de 12 horas, a proteção
contraceptiva pode ser reduzida. A conduta no caso de comprimidos esquecidos
pode ser orientada pelas duas regras básicas a seguir:
1. a tomada dos comprimidos não deve nunca ser descontinuada por mais de 7 dias
2. 7 dias de tomada de comprimidos ininterrupta são necessários para atingir a
supressão adequada do eixo hipotalâmico-pituitário-ovariano.
O último comprimido revestido esquecido deve ser tomado imediatamente, mesmo
que isso signifique tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Os outros
comprimidos revestidos devem ser tomados conforme o usual. Além disso, outros
métodos contraceptivos mecânicos, por exemplo, preservativos, também devem ser
usados durante os sete dias seguintes. Se os comprimidos forem esquecidos na
Semana 1 do ciclo e ocorrer uma relação sexual nos sete dias anteriores ao
esquecimento dos comprimidos (incluindo o intervalo sem o medicamento), a
possibilidade de uma gravidez deve ser considerada. Quanto mais comprimidos
forem esquecidos e mais próximos esses comprimidos esquecidos estiverem de um
intervalo regular sem o medicamento, maior é o risco de uma gravidez.

Se a cartela atual contém menos de sete comprimidos, a próxima cartela
do Belara® deve ser iniciada assim que a cartela atual for finalizada, ou seja, não
deve haver intervalo entre as cartelas. Provavelmente não ocorrerá sangramento de
privação normal até a segunda cartela ser usada; contudo, pode ocorrer
sangramento de escape ou “spotting” frequentemente durante a administração dos
comprimidos. Se o sangramento de privação não ocorrer após a segunda cartela ser
tomada, um teste de gravidez deve ser realizado.

Orientações em caso de vômito ou diarréia

Se ocorrer vômito em um prazo de 4 horas após a administração dos comprimidos
ou se ocorrer o desenvolvimento de diarreia grave, a absorção pode ser incompleta
e não será mais possível garantir uma contracepção confiável. Nesse caso, as
orientações fornecidas em "Administração irregular do medicamento" (veja
anteriormente) devem ser seguidas. A administração do Belara® deve ser mantida.

Como atrasar um sangramento de privação

Para atrasar uma menstruação, a mulher deve continuar com outra cartela
do Belara® sem fazer um intervalo sem medicamento. A extensão pode ser mantida
pelo tempo desejado até o final da segunda cartela. Durante a extensão, a mulher
pode apresentar sangramento de escape ou “spotting”. A ingestão regular
do Belara® é então reiniciada após o intervalo usual de 7 dias sem o medicamento.

Para trocar a menstruação para outro dia da semana que a mulher está acostumada

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com o seu esquema atual, pode-se orientá-la a encurtar o próximo intervalo sem
medicamento na quantidade de dias que ela desejar. Quanto menor o intervalo,
maior o risco de a mulher não ter um sangramento de privação e ter um
sangramento de escape e “spotting” durante a cartela subsequente (da mesma
forma que quando se atrasa uma menstruação).

Advertências
O tabagismo aumenta o risco de efeitos colaterais cardiovasculares graves do
contraceptivo oral combinado (COC). Esse risco aumenta com o aumento da idade e
o consumo de cigarros e é muito pronunciado em mulheres acima dos 35 anos. As
mulheres acima dos 35 anos fumantes devem utilizar outros métodos
contraceptivos.

A administração de COC está associada a risco aumentado de várias doenças
sérias, como infarto do miocárdio, tromboembolismo, AVC ou neoplasias hepáticas.
Outros fatores de risco como hipertensão, hiperlipidemia, obesidade e diabetes
aumentam consideravelmente o risco de morbi-mortalidade.
Na presença de um(a) dos(as) fatores de risco/doenças mencionados(as) a seguir, a
vantagem da administração do Belara® deve ser ponderada em relação aos riscos e
eles(as) devem ser discutidos(as) com a mulher antes de ela começar a tomar os
comprimidos revestidos. Se essas doenças ou fatores de risco se desenvolverem ou
piorarem durante a administração, a usuária deve consultar o seu médico. O médico
deve então decidir se o tratamento deve ser descontinuado.

Tromboembolismo e Outras Doenças Vasculares

Os resultados dos estudos epidemiológicos mostram que existe uma relação entre a
administração de contraceptivos orais e o risco aumentado de doenças
tromboembólicas venosas ou arteriais, por exemplo, infarto do miocárdio, apoplexia,
trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Esses eventos são raros.
O uso de contraceptivos orais combinados (COC) está relacionado a um risco
aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) em comparação ao não uso. O risco
excessivo de TEV é maior durante o primeiro ano que uma mulher usa um
contraceptivo oral combinado. Esse risco aumentado é menor que o risco de TEV
associada à gravidez que está estimado em 60 casos por 100.000 gravidezes. O
TEV é fatal em 1-2%.

Não se sabe como o Belara® influencia o risco de TEV em comparação aos outros
contraceptivos orais combinados.
O risco de tromboembolismo venoso aumenta com o uso de COCs com:
- aumento da idade.

- história familiar positiva (tromboembolismo venoso em um dos irmãos ou pais em
idade relativamente jovem). Se houver suspeita de predisposição hereditária, é

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aconselhável encaminhar a mulher para um especialista antes de decidir quanto ao
uso de um COC.

-imobilização prolongada.

- obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m²).

O risco de tromboembolismo arterial aumenta com:
- aumento da idade
- tabagismo
- dislipoproteinemia
- obesidade (índice de massa corpórea > 30 kg/m²).
- hipertensão arterial
- doença de válvula cardíaca
- fibrilação atrial

-história familiar positiva (tromboembolismo arterial em um dos irmãos ou pais em
idade relativamente jovem); se houver suspeita de predisposição hereditária, é
aconselhável encaminhar a mulher para um especialista antes de decidir quanto ao
uso de um COC.

Outras doenças que afetam a circulação sanguínea são diabetes mellitus, lupus
eritematoso sistêmico, síndrome urêmica hemolítica, doenças intestinais
inflamatórias crônicas (doença de Crohn e colite ulcerativa) e anemia falciforme.
Considerando a relação de risco-benefício, deve-se lembrar que o tratamento
adequado das doenças acima mencionadas pode reduzir o risco de trombose.
O risco aumentado de eventos tromboembólicos durante o puerpério deve ser
levado em consideração.

Não há consenso se existe conexão entre a tromboflebite superficial e/ou veias
varicosas e a etiologia do tromboembolismo venoso.
Os sintomas possíveis da trombose venosa ou arterial são:

- dor e/ou inchaço em uma perna;
- dor torácica grave repentina, independentemente de ela irradiar para o braço
esquerdo ou não;
- falta de ar repentina, tosse repentina de causa desconhecida;
- cefaleia inesperadamente intensa de longa duração;
- perda da visão parcial ou completa, diplopia/distúrbios da fala ou afasia;
- tontura, colapso, em alguns casos incluindo convulsão epiléptica focal;
- fraqueza repentina ou disestesia de um lado ou em uma parte do corpo;
- distúrbios motores;
- dor abdominal aguda.

50

As usuárias de COC devem ser informadas de que devem consultar o seu médico
no caso de possíveis sintomas de trombose. O Belara® deve ser descontinuado em
caso de suspeita ou confirmação da trombose.
O aumento da frequência ou da gravidade da enxaqueca durante o uso do COC
(que pode ser prodrômico de um evento cerebrovascular) pode ser uma razão para
a descontinuação imediata do COC.

Tumores
Alguns estudos epidemiológicos indicam que o uso prolongado de contraceptivos
orais é um fator de risco para o desenvolvimento do câncer de colo do útero em
mulheres infectadas com o papilomavírus humano (HPV). No entanto, ainda há
controvérsia quanto à extensão em que esse achado é influenciado por efeitos
interferentes (por exemplo, diferenças no número de parceiros sexuais ou uso de
métodos contraceptivos mecânicos).
Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou risco relativo discretamente
aumentado (RR = 1,24) de câncer de mama em mulheres que atualmente fazem uso
de COC. Durante o período de 10 anos após a suspensão do uso de COC, esse
aumento gradualmente retorna ao risco relacionado à idade. Pelo câncer de mama
ser raro em mulheres menores de 40 anos de idade, o excesso de número de casos
de câncer de mama diagnosticados atualmente e as recentes usuárias de COC é
menor em relação ao risco total de câncer de mama.
Nos raros casos benignos e nos mais raros ainda casos malignos, foram relatados
tumores hepáticos durante a administração de contraceptivos orais. Em casos
isolados, esses tumores levaram à hemorragia intra-abdominal com risco de vida. No
caso de dor abdominal grave que não cede espontaneamente, hepatomegalia ou
sinais de hemorragia intraabdominal, a possibilidade de tumor hepático deve ser
levada em consideração e o Belara® deve ser descontinuado.

Outras Doenças

Muitas mulheres que tomam contraceptivos orais apresentam um aumento discreto
da pressão arterial; contudo, um aumento clinicamente significativo é raro. A relação
entre a administração de contraceptivos orais e hipertensão clinicamente manifesta
ainda não foi confirmada até o momento. Se houver aumento clinicamente
significativo da pressão arterial durante a administração do Belara®, a preparação
deve ser descontinuada e a hipertensão tratada. O Belara® pode continuar a ser
administrado assim que os valores da pressão arterial retornarem ao normal com a
terapia anti-hipertensiva.
Em mulheres com história de herpes gestacional, pode haver recorrência durante a
administração do COC.

Em mulheres com história de hipertrigliceridemia ou história familiar dessa condição,
o risco de pancreatite é maior durante a administração de COC. Distúrbios agudos
ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do COC

51

até os valores da função hepática retornarem ao normal. A recorrência da icterícia
colestática que ocorreu primeiro durante a gravidez ou o uso prévio de hormônios
sexuais requer a descontinuação dos COCs.
Os COCs podem afetar a resistência periférica à insulina ou a tolerância à glicose.
Portanto, as diabéticas devem ser atentamente monitoradas enquanto tomarem
contraceptivos orais.

É incomum a ocorrência de cloasma, particularmente em mulheres com história de
cloasma gravídica. As mulheres com tendência a desenvolver cloasma devem evitar
a exposição ao sol e à radiação ultravioleta durante a administração de
contraceptivos orais.

Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose,
deficiência de lactase de Lapp ou mal absorção de glicose-galactose não devem
tomar este medicamento.

A administração de estrogênio ou combinações de estrogênio/progestogênio pode
ter efeitos negativos sobre certas doenças/condições. A supervisão médica especial
é necessária nos casos de:
- epilepsia;
- esclerose múltipla;
- tetania;
- enxaqueca;
- asma;
- insuficiência cardíaca ou renal;
- coreia menor;
- diabetes mellitus;
- doenças hepáticas;
- dislipoproteinemia;
- doenças auto-imunes (incluindo lupus eritematoso sistêmico);
- obesidade;
- hipertensão;
- endometriose;
- varicose;
- flebite;
- distúrbios da coagulação sanguínea;
- mastopatia;
- mioma uterina;
- herpes gestacional;
- depressão;
- doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Exame médico

52

Antes de prescrever contraceptivos orais, a história médica completa da mulher e de
sua família deve levar em consideração as contraindicações, os fatores de risco e
um exame médico deve ser realizado. Esse exame deve ser repetido anualmente
durante a administração de Belara® . Um exame médico regular também é
necessário devido às contraindicações (por e. exemplo, ataque isquêmico
transitório) ou aos fatores de risco (por exemplo, história de trombose venosa ou
arterial na família), uma vez que esses podem aparecer na primeira vez que um
contraceptivo oral é administrado. O exame médico deve incluir mensuração da
pressão arterial, exame das mamas, abdome e órgãos genitais internos e externos,
esfregaço cervical e exames laboratoriais adequados.
A mulher deve ser informada de que a administração dos contraceptivos orais,
incluindo o Belara®, não protege contra infecções por HIV (AIDS) ou outras doenças
sexualmente transmitidas.

Eficácia comprometida

A omissão de um comprimido revestido, vômitos ou distúrbios intestinais incluindo
diarreia, administração concomitante prolongada de alguns produtos medicinais ou,
em casos muito raros, distúrbios metabólicos podem comprometer a eficácia
contraceptiva.

Impacto sobre o controle do ciclo
- Sangramento de escape e “spotting”:

Todos os contraceptivos orais podem causar sangramento vaginal irregular
(sangramento de escape/ “spotting”) particularmente nos primeiros ciclos de
administração. Portanto, uma avaliação médica dos ciclos irregulares só deve ser
realizada após um período de ajuste de cerca de três ciclos. Se durante a
administração do Belara® o sangramento de escape persistir ou ocorrer após ciclos
anteriormente regulares, deve-se realizar um exame para excluir a gravidez ou um
distúrbio orgânico. Após a exclusão de gravidez e um distúrbio
orgânico, o Belara® pode ser administrado ou trocado para outra preparação.
O sangramento intracíclico pode ser um sinal de eficácia contraceptiva
comprometida.

- Ausência de sangramento de privação:

Após 21 dias de administração, geralmente ocorre sangramento de privação. Às
vezes e particularmente nos primeiros meses de administração, o sangramento de
privação pode estar ausente. Contudo, isso não precisa ser um indício de efeito
contraceptivo reduzido.
Se o sangramento não estiver presente após um ciclo de administração em que não
houve esquecimento de um comprimido revestido, o período sem comprimidos de

53

sete dias não foi estendido, nenhum outro medicamento foi tomado
concomitantemente e não houve vômitos ou diarreia, a concepção é improvável e a
administração do Belara® pode ser mantida. Se o Belara® não foi tomado de acordo
com as orientações antes da primeira ausência do sangramento de privação ou o
sangramento de privação não ocorre em dois ciclos consecutivos, deve-se excluir a
gravidez antes da continuação da administração.
Fitoterápicos contendo a erva de São João (Hypericum perforatum) não devem ser
tomados juntos com o Belara®.

Efeitos na capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Não se sabe se os contraceptivos orais combinados apresentam efeitos negativos
sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

Gravidez e lactação

O Belara® não é indicado durante a gravidez. Antes de usar o medicamento, a
gravidez deve ser excluída. Se ocorrer gravidez durante o tratamento com Belara® ,
o medicamento deve ser descontinuado imediatamente. Estudos epidemiológicos
extensivos não demonstraram evidências clínicas de efeitos teratogênicos ou
fetotóxicos quando estrogênios foram acidentalmente tomados durante a gravidez
em combinação a outros progestagênios em doses semelhantes às do Belara®.
Apesar de os experimentos animais terem demonstrado evidências de toxicidade
reprodutiva, os dados clínicos de mais de 330 gravidezes humanas expostas não
demonstraram nenhum efeito embriotóxico do acetato de clormadinona.

A amamentação pode ser afetada por estrogênios, uma vez que eles podem afetar a
quantidade e a composição do leite materno. Pequenas quantidades de esteroides
contraceptivos e/ou seus metabólitos podem ser excretadas no leite materno e
podem afetar a criança. Portanto, o Belara® não deve ser usado durante a
amamentação.

Uso em idosos, crianças e outros grupos de pessoas
Não existem estudos até o momento que avaliem o uso de Belara® em idosos e
crianças. Os cuidados relativos ao uso de Belara® em outros grupos de risco estão
descritos no item “Advertências”.

Interações Medicamentosas

As interações do etinilestradiol, o componente estrogênico do Belara®, com outros
medicamentos podem aumentar ou diminuir a concentração sérica do etinilestradiol.
Se o tratamento prolongado com essas substâncias ativas for necessário, métodos
contraceptivos não-hormonais devem ser usados. As concentrações séricas
reduzidas do etinilestradiol podem levar a frequências aumentadas de sangramento
de escape e distúrbios do ciclo e comprometem a eficácia contraceptiva do Belara®.

54

Níveis séricos elevados do etinilestradiol podem resultar em aumento da frequência
e da gravidade dos efeitos colaterais.
Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações
séricas do etinilestradiol:
₋ todos os medicamentos que aumentam a motilidade gastrintestinal (por exemplo,
metoclopramida) ou comprometem a absorção (por exemplo, carvão ativado)
₋ substâncias ativas indutoras das enzimas microssomais no fígado, como
rifampicina, rifabutina, barbitúricos, antiepilépticos (como carbamazepina, fenitoína e
topiramato), griseofulvina, barbexaclona, primidona, modafinil, alguns inibidores da
protease (por exemplo, ritonavir) e erva de São João.
₋ alguns antibióticos (por exemplo, ampicilina, tetraciclina) em algumas mulheres,
possivelmente devido à redução da circulação entero-hepática pelos estrogênios.
Com o tratamento concomitante a curto prazo com esses medicamentos/substâncias
ativas e o Belara® , métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser usados
durante o tratamento e os primeiros sete dias seguintes. Com substâncias ativas que
reduzem a concentração sérica do etinilestradiol por induzirem as enzimas
microssomais hepáticas, métodos contraceptivos mecânicos adicionais devem ser
usados até 28 dias após o término do tratamento.

Se a administração concomitante do medicamento durar mais do que o fim dos
comprimidos da cartela de COC, a próxima cartela de COC deve ser iniciada sem o
intervalo usual sem medicamento.

Os seguintes medicamentos/substâncias ativas podem aumentar a concentração
sérica do etinilestradiol:

₋ substâncias ativas que inibem a sulfatação do etinilestradiol na parede intestinal,
por exemplo, ácido ascórbico ou paracetamol

₋ atorvastatina (aumenta a AUC do etinilestradiol em 20%)

₋ substâncias ativas que inibem as enzimas microssomais no fígado, como
antimicóticos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina.

O etinilestradiol pode afetar o metabolismo de outras substâncias:

₋ inibindo as enzimas microssomais hepáticas e, consequentemente, elevando a
concentração sérica das substâncias ativas como diazepam (e outros
benzodiazepínicos metabolizados por hidroxilação), ciclosporina, teofilina e
prednisolona.
₋ induzindo a glicuronidação hepática e, consequentemente, reduzindo as
concentrações séricas de, por exemplo, clofibrato, paracetamol, morfina e
lorazepam.
As exigências de insulina ou hipoglicemiantes orais podem ser alteradas devido aos
efeitos sobre a tolerância à glicose.

55

Isso também pode se aplicar a medicamentos tomados recentemente.
A bula de outros medicamentos prescritos deve ser verificada para possíveis
interações com o Belara®.

Interação com exames laboratoriais

Durante a administração de COCs, os resultados de alguns exames laboratoriais
podem ser afetados, incluindo provas da função hepática, adrenal e tireoideana,
níveis plasmáticos das proteínas carreadoras (por exemplo, SHBG, lipoproteínas),
parâmetros do metabolismo de carboidrato, coagulação e fibrinólise. A natureza e a
extensão são parcialmente dependentes da natureza e da dose dos hormônios
utilizados.

Reações Adversas a Medicamento
a) Os estudos clínicos com o Belara® demonstraram que os efeitos colaterais mais
frequentes (> 20%) foram sangramento de escape, “spotting”, cefaleia e desconforto
das mamas. A perda de sangue irregular geralmente diminui com a continuidade da
ingestão do Belara®.
b) Os seguintes efeitos colaterais foram relatados após a administração do
Belara® em um estudo clínico com 1.629 mulheres.
Reação muito comum (≥1/10):

Distúrbios gastrintestinais: náusea;

Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: corrimento vaginal, dismenorreia,
amenorreia.

Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10):
Transtornos psiquiátricos: humor deprimido, nervosismo, irritação;
Distúrbios do sistema nervoso: tontura, enxaqueca (e/ou piora dela);
Distúrbios oculares: distúrbios visuais;
Distúrbios gastrintestinais: vômitos;
Distúrbios cutâneos e subcutâneos: acne;
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: sensação de peso;
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: dor abdominal inferior;
Distúrbios vasculares: aumento da pressão sanguínea.
Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, edema, aumento de
peso.
Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100):
Distúrbios do sistema imune: hipersensibilidade ao medicamento, incluindo reações
cutâneas alérgicas
Distúrbios psiquiátricos: diminuição da libido.
Distúrbios gastrintestinais: dor abdominal, distensão abdominal, diarreia
Distúrbios cutâneos e subcutâneos: distúrbios da pigmentação, cloasma, alopecia,

56

pele seca e hiperhidrose.
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: dor nas costas, distúrbios
musculares.
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: galactorreia, fibroadenoma da
mama, candidíase vaginal.
Distúrbios do metabolismo e nutrição: alterações nos lipídios sanguíneos, incluindo
hipertrigliceridemia.
Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/100):
Distúrbios do metabolismo e nutrição: aumento do apetite.
Distúrbios oculares: conjuntivite, intolerância a lentes de contato;
Distúrbios do ouvido e do labirinto: perda auditiva repentina, tinido;
Distúrbios vasculares: hipertensão, hipotensão, colapso cardiovascular, veia
varicosa, trombose venosa;
Distúrbios cutâneos e subcutâneos: urticária, eczema, eritema, prurido, psoríase
agravada, hipertricose;
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas: aumento das mamas, vulvovaginite,
menorragia, síndrome pré-menstrual.
Reação muito rara (< 1/10.000):
Distúrbios cutâneos e subcutâneos: eritema nodoso.
c) Também foram relatados os seguintes efeitos adversos com a administração de
contraceptivos orais combinados incluindo 0,030 mg de etinilestradiol e 2 mg de
acetato de clormadinona:
- Sabe-se que a administração de contraceptivos orais combinados está associada a
aumento do risco de tromboembolismo venoso e arterial (por exemplo, trombose
venosa, embolia pulmonar, AVC, infarto do miocárdio). Esse risco também pode ser
aumentado por outros fatores.
- Foi relatado risco aumentado de doenças do trato biliar em alguns estudos com a
administração a longo prazo de COCs.
- Foram observados em casos raros tumores hepáticos benignos e, em casos mais
raros ainda, malignos após a administração de contraceptivos hormonais e, em
casos isolados, resultaram em hemorragia intra-abdominal com risco de vida.
- Piora da doença intestinal inflamatória crônica (doença de Crohn, colite ulcerativa).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em
Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível
em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância
Sanitária Estadual ou Municipal.

Superdose

Sintomas
Não há informações sobre os efeitos tóxicos sérios no caso de superdose. Os
seguintes sintomas podem ocorrer: náusea, vômitos e, particularmente em meninas
novas, sangramento vaginal discreto.

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Interação medicamentosa antibióticos x contraceptivos orais