Watier ppp lyon 2013

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Watier ppp lyon 2013

  1. 1. Biomédicaments et biosimilaires : des médicaments d’avenir pour l’industrie pharmaceutique Hervé Watier CHRU et Université de Tours UMR CNRS 7292 GDR CNRS 3260 « Anticorps et ciblage thérapeutiques » LabEx « MAbImprove » 8ème Printemps de la Production Pharmaceutique Lyon, 11 avril 2013
  2. 2. 1891-1894 Les premiers anticorps sur le marché « Le remède spécifique » La première thérapie ciblée ! Watier H. De la sérothérapie aux anticorps recombinants « nus », plus d’un siècle de succès en thérapie ciblée. Med Sci. 2009; 25: 999-1009.
  3. 3. Le chimiste, le médicament (drug), la synthèse chimique en laboratoire Le biologiste, la collecte d’un produit biologique (biologics), la fabrication par le vivant (ex. sérothérapie) Médicaments et biomédicaments : Deux conceptions historiquement opposées…
  4. 4. Les 4 périodes des anticorps thérapeutiques 1 - L’antique sérothérapie sérum anti-tétanique, sérum anti-venimeux sérum anti-lymphocytaire, anti-dotes 2 - Les anticorps humains d’origine plasmatique gamma-globulines anti-tétaniques, anti-rhésus D immunoglobulines intra-veineuse Médicaments extraitsd’organismes
  5. 5. Y Antigène Anticorps Anticorps monoclonaux 1975, César Milstein et Georges Köhler Cellules productrices d’anticorps Clones producteurs d’anticorps
  6. 6. Les 4 périodes des anticorps thérapeutiques 1 - L’antique sérothérapie sérum anti-tétanique, sérum anti-venimeux sérum anti-lymphocytaire, anti-dotes 2 - Les anticorps humains d’origine plasmatique gamma-globulines anti-tétaniques, anti-rhésus D immunoglobulines intra-veineuse 3 - Le faux-départ des anticorps monoclonaux murins OKT3 4 - L’envol des anticorps monoclonaux recombinants Médicaments extraitsd’organismes Médicaments debiotech
  7. 7. Les anticorps recombinants, des médicaments issus du génie génétique, fabriqués par des cellules-usines Gènes codant l’anticorps d’intérêt Production des anticorps recombinants = biomédicament, comme l’insuline, les facteurs de croissance, l’érythropoïétine, les interférons, le facteur VIII,… Multiplication cellulaire en bioréacteur CHO Sp2/0 NS0
  8. 8. Acm murins 1975 Acm chimériques 1984 Acm humanisés 1988-1991 Acm intégralement humains 1994-1999 Humanisation Hybridome Ac. monoclonal Transfectants cellulaires Ac. monoclonal recombinant Recombinaison génétique Manipulation de l’ADN codant l’anticorps Avancées technologiques - brevets
  9. 9. 12 Ac anticancéreux sur le marché (sur 35 Ac) Aucun issu de la recherche française Un seul sur le point d’être produit en France ~355 Ac en essais cliniques dont 165 Ac anti-cancéreux (soit ~45 %) ~1 Ac anti-cancéreux / an est approuvé Anticorps monoclonaux thérapeutiques en Oncologie Classification par aires thérapeutiques des anticorps monoclonaux en développement (source: Leem)
  10. 10. Médicaments…. et biomédicaments insuline 5 700 Da aspirine 180 Da anticorps monoclonal 150 000 Da Biomédicaments = protéines ou glycoprotéines recombinantes Traitements substitutifs - Hormones, - Facteurs de croissance, - Facteurs de coagulation, - Enzymes du métabolisme Traitements modificatifs - Enzymes fibrinolytiques, - Vaccins, - Interférons et cytokines - Anticorps monoclonaux et protéines de fusion  infinité de cibles
  11. 11. Médicament (smd) vs biomédicament ? Ce qu’ils ont en commun, - produits inertes (≠ biothérapie) - produits formulés - PK et pharmacodynamie, - développement pré-clinique et clinique - variabilité inter-individuelle (dont pharmacogénétique) - effets indésirables (c’est du bio mais pas de la médecine douce…)
  12. 12. Médicament (smd) vs biomédicament ? Ce qui est spécifique aux biomédicaments - biodégradables ! (à défaut d’être issus de l’agriculture bio…) - uniquement voie parentérale - galénique spécifique aux protéines (agrégats) - risque plus élevé d’immunogénicité (pas des haptènes), parfois recherchée dans le cas des vaccins - propriétés pharmacologiques restreintes par la barrière d’espèce - repliement des protéines et mélanges de glycoformes, impactant la pharmacodynamie et l’immunogénicité Structure 3D de l’étanercept
  13. 13. Particularités structurales d’un biomédicament (1) Eventualité de modifications post-traductionnelles, en particulier glycosylation (C. eucaryotes) Techniques analytiques sophistiquées, type spectrométrie de masse, pour chaque site de glycosylation Polypeptide : fidélité de la transcription et de la traduction par la cellule-usine Glycosylation : processus difficilement contrôlable a priori
  14. 14. Dépend de la cellule-usine : - profil de glycosylation propre à chaque cellule / lignée / isolat cellulaire - rendement de synthèse  glycosylation incomplète - mélange de glycoformes, quasi-impossibles à séparer Risques sur la solubilité, l’agrégabilité, la demi-vie, et l’immunogénicité ! (décor antigénique) Particularités structurales d’un biomédicament (2)
  15. 15. On ne copie pas un biomédicament comme on copie un médicament (la copie conforme est impossible à obtenir en pratique) Un biomédicament n’est pas généricable Il ne peut y avoir que des biosimilaires dont il faut prouver la « biosimilitude »
  16. 16. « Better antibodies, better developed, better used » http://mabimprove.univ-tours.fr/ GDR n°3260 « Anticorps et ciblage thérapeutique » 100 équipes en 2013, dont 1/3 privées
  17. 17. http://antibodybiosimilars.fr Ambition R&D 2020 Biomédicaments

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