Sono diversi i fattori che caratterizzano l'intolleranza al glutine che potrebbero compromettere l'efficacia e la consistenza d'uso dei contraccettivi ormonali orali . Una rassegna a cura di Alessandra Graziottin Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica dellOspedale San Raffaele Resnati di Milano

1. INTOLLERANZE ALIMENTARI: I FATTORI SOTTOVALUTATI
CHE POTREBBERO COMPROMETTERE L'EFFICACIA E LA
CONSISTENZA D'USO DEI CONTRACCETTIVI ORMONALI
Alessandra Graziottin
Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica
dell'Ospedale San Raffaele Resnati di Milano

2. Celiachia: caratteristiche cliniche
che influenzano l'efficacia del contraccettivo ormonale
1. Fatti e cifre: un inquadramento epidemiologico
2. Segni, sintomi e caratteristiche
3. Infiammazione intestinale, atrofia dei villi intestinali, sindrome da malassorbimento
4. Diagnosi e terapia
5. Contraccezione ormonale: quali sono le alternative alla via orale?

3. 6. Fatti e cifre:
un inquadramento epidemiologico

4. Cos’è la celiachia?
Quali sono i fattori che scatenano
E’ un’intolleranza permanente al glutine. l'intolleranza?
Ovvero, una malattia infiammatoria cronica • Il fattore ambientale principale è il
glutine.
dell’intestino che si verifica in soggetti
• Altri eventi che possono favorirne
geneticamente sensibili e predisposti.
lo sviluppo sono: una gravidanza,
un intervento chirurgico, un parto,
Cos'è il glutine? un’infezione virale o altre occasioni
E’ un complesso proteico contenuto in molti cereali: di stress acuto.
avena, frumento, farro, kamut, orzo, segale, spelta
e triticale. Di conseguenza è presente nella pasta, nel
pane, nei biscotti, ecc.
Le responsabili dell’effetto tossico infiammatorio
per il celiaco sono le prolamine di cui è fatto il
glutine (o frazioni proteiche simili in altri cereali).
Gliadina nel frumento
Ordeina nell’orzo
Segalina nella segale
ecc.

5. Cosa succede ad un soggetto intollerante?
Una persona celiaca presenta
Incapacità di digerire ed assorbire quadro intestinale infiammatorio
le proteine del glutine danneggiamento dei tessuti
dell'intestino: atrofizzazione dei villi
sindrome da malassorbimento
Risposta immunitaria importante Conseguenze
a livello dell'intestino incapacità di assorbire sostanze
nutritive
possibile ridotta capacità di
assorbire farmaci per via orale
Infiammazione cronica e
danneggiamento dei tessuti
dell’intestino tenue
Atrofizzazione e scomparsa dei villi
intestinali

6. La prevalenza della celiachia: Stati Uniti
La malattia interessa 1 persona su 133.
La stima della prevalen
za della
malattia celiachia a livel
lo
La diagnosi invece viene effettuata mondiale è dell’1%.
mediamente solo sul 3% dei malati.
Tra le persone che hann
o un
parente di primo grado
celiaco,
la percentuale di malattia
sale
moltissimo, con una incid
enza
della malattia di 1 caso su
7 MALATI SU 10 persone.
22
NON RICEVONO DIAGNOSI

7. La prevalenza della celiachia: Italia
Ogni anno vengono effe
• Dati del National Institute of Diabetes 5.000 nuove diagnosi e
ttuate
nascono
and Digestive and Kidney Diseases: 2.800 nuovi celiaci, con
un
1 caso ogni 250 persone. incremento annuo di cir
ca il
10%.
• Dati della Associazione Italiana
Celiachia (Aic):
1 caso ogni 100-150 persone.
Diagnosi di celiachia in Italia:
circa 60.000 l’anno.
Persone con celiachia in Italia:
circa 500-600.000.

8. Celiachia: un problema sotto diagnosticato
MOLTE PERSONE CHE SOFFRONO DI
QUESTO DISTURBO NON RICEVONO
DIAGNOSI DI CELIACHIA Riconoscere le manifestazioni
cliniche che caratterizzano la
celiachia permette di chiedersi se
Si tratta di una popolazione la paziente potrebbe avere il
sommersa di potenziali celiaci non disturbo, pur non presentando
ancora conclamati, asintomatici o con una diagnosi.
problemi, ma non correttamente
identificati.

9. La popolazione femminile in età fertile
al 31 dicembre 2008
14.000.000
ile residenti
le donne in età fert
in Italia Età Popolazione
femminile
1 persona su 100
chia 15/19 1.447.857
incidenza della celia
20/24 1.531.286
140.000
donne in età fertile 25/29 1.772.248
liache
potenzialmente ce
30/34 2.165.816
35/39 2.392.744
40/44 2.468.242
45/49 2.226.398
TOTALE 14.004.591

10. 2. Segni, sintomi e caratteristiche

11. La celiachia, che può
colpire qualsiasi fascia
d’età, tuttavia, è ancora
considerata un disturbo
tipico dell’età pediatrica, La malattia è due
o tre
motivo per cui spesso in volte più comune
nelle
età adulta neppure negli donne che negli u
ambienti specialistici omini
ma questa prevale
viene presa in nza
diminuisce dopo i
considerazione. 65
anni.
L’intolleranza può
comparire, più o meno
acutamente, in un
periodo qualsiasi della
vita, spesso dopo un
evento stressante quale
una gravidanza, un
intervento chirurgico o
un'infezione intestinale.

12. Quali sono i sintomi della celiachia?
Sono di natura molto diversa e possono o meno manifestarsi a livello
dell'apparato digerente, pur restando il caratteristico danneggiamento dei villi
intestinali.
Sintomi
dolori addominali ricorrenti Sintomi che do
vrebbero
diarrea cronica allertare il gin
ecologo
perdita di peso e crescita ritardata
feci chiare dolori addomin
anemia ali ricorrenti
diarrea cronica
produzione di gas
perdita di peso
dolori ossei e articolari, insensibilità agli arti
irregolarità de
cambiamenti comportamentali i cicli
mestruali
(ad esempio, irritabilità nei bambini)
crampi muscolari
stanchezza
ulcere dolorose nella bocca
irritazioni della pelle (dermatiti herpetiformi)
danneggiamento dello smalto e del colore dei denti
irregolarità dei cicli mestruali.
Tra questi, l’anemia, la perdita di peso e il ritardo nella crescita sono il risultato di un
insufficiente assorbimento di nutrienti e quindi di una forma di malnutrizione.

13. Classificazione della celiachia
Silente
La persona non lamenta sintomi e non consulta un medico. La maggior parte di
questi pazienti è parente di persone con malattia celiaca o appartiene alla
popolazione che risulta positiva alla ricerca di anticorpi anti-endomisio o hTTG.
Minore
I pazienti lamentano sintomi banali, transitori o apparentemente non correlati alla
celiachia o sintomi isolati di malattie autoimmuni spesso segnalati in associazione
con la malattia celiaca. La maggior parte di questi pazienti viene sottoposta a
biopsia dopo la ricerca positiva di anticorpi antiendomisio o hTTG.
Maggiore
I pazienti lamentano chiari sintomi di malassorbimento (diarrea, spesso notturna e
con incontinenza, steatorrea, perdita di peso e altre caratteristiche di malnutrizione,
crampi, tetania ed edema periferico). Possono inoltre presentare in associazione
sintomi di altre malattie autoimmuni.
La maggior parte di questi pazienti è sottoposta a biopsia solo sulla base dei sintomi.

14. 3. Infiammazione intestinale, atrofia dei
villi intestinali, sindrome da
malassorbimento

15. Auto-autoanticorpi di risposta al glutine
In un celiaco, l'ingestione di Nel celiaco l'introduzione del glutine
alimenti che contengono
determina …
glutine porta alla produzione
• Un quadro clinico infiammatorio a
di una serie di auto-
anticorpi, come gli AGA livello gastrointestinale
(anticorpi antigliadina di caratterizzato da coliti o enteriti
classe IgA e IgG) e gli EMA frequenti
(anticorpi antiendomisio di • Un appiattimento totale o
classe IgA), che indicano semitotale dei villi intestinali,
rispettivamente la ovvero delle cellule deputate
predisposizione e la capacità all'assorbimento di principi nutritivi.
dell'organismo ad attaccare
la mucosa dell'intestino
tenue, con una conseguente
infiammazione a livello dei
villi - le strutture implicate
nell'assorbimento dei cibi
digeriti - che tendono ad
atrofizzarsi.

16. Patogenesi della malattia celiaca: immagine
Nel ce
l
con i iaco, il con
pe t
rispo ptidi del atto a live
st a i m glutin ll
immu muni e inne o intestina
n ta sc le
Veng itaria inna ria acquisi a sia la
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Il dan a ne che
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lli com la mucosa a malattia attia e
malas p o rt a intest stessa
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secon orbimento o infiamm ale e l’atr
dari e , num azion of ia
attrib u e e
uibile na maggi rosi sinto cronica,
ad alt or mo mi
r e pa r
tolog bidità
ie aut
oimm
uni.
Da Schuppan D et al, 2009

17. Patogenesi della malattia celiaca: didascalia
I peptidi del glutine, altamente resistenti alle proteasi intestinali,
raggiungono la lamina propria, sia passando attraverso le cellule
epiteliali, sia grazie ad una maggior permeabilità delle giunzioni fra una
cellula intestinale e l’altra.
Lo stretto legame, e soprattutto la deamidazione di questi peptidi da
parte della transglutaminasi 2 (TG2), fanno sì che si creino dei potenti
epitopi immunostimolanti che vengono mostrati sulle cellule presentanti
l'antigene mediante il complesso HLA-DQ2 (human leukocyte antigen,
HLA) o HLA-DQ8.
In conseguenza a ciò si attiva la risposta dei linfociti T CD4+, con la
produzione di citochine per i linfociti T helper di tipo 1(Th1) - interferone
gamma (IFN)-γ - che a loro volta inducono il rilascio e l'attivazione delle
Metalloproteinasi di matrice (MMP) da parte dei miofibroblasti. Le
conseguenze finali di questo processo sono modificazioni della struttura
della mucosa e atrofia dei villi. Inoltre, vengono prodotte anche
citochine per i linfociti T helper di tipo 2 (Th2) che guidano la produzione
di (auto-)anticorpi per il glutine e per la TG2. Altre citochine quali
l'interleuchina (IL)-18, l'IFN-alfa, o l'IL-21 sembrano svolgere un ruolo nel
mantenimento della risposta Th1.

18. Danneggiamento della mucosa intestinale
Il glutine, attraversando l'epitelio verso la lamina
L'atrofia dei vil
propria, attiva una risposta immunitaria che porta allo definisce clinic
li intestinali
amente il
sviluppo delle lesioni celiache: quadro di una
sindrome da
malassorbimen
to.
maggiore permeabilità intestinale
iperplasia delle cripte
atrofia dei villi
Figura 1. Classificazione delle lesioni
Grado A (A), lesioni infiltrative non-atrofiche
Grado B1 (B), lesioni atrofiche, con i villi ridotti ma ancora rilevabili
Grado B2 (C), lesioni atrofiche con villi non osservabili
(Adattata da: Di Sabatino A et al 2009)

19. Comorbilità
Intolleranza al lattosio
In alcuni soggetti affetti
da celiachia si
• Patologie autoimmuni riscontra anche un’intolle
ranza agli zuccheri
contenuti nel latte e in ge
nerale nei
• Lievi anomalie epatiche prodotti caseari, con la
possibilità di
sviluppare anche un'into
• Compresenza di disturbi neurologici secondaria.
lleranza al lattosio
e psichiatrici Nella maggior parte dei
casi, l'adozione di
una dieta priva di glutin
• Nelle donne: aborti spontanei ricorrenti, ad una regressione dell'i
e sembra portare
ntolleranza al
menarca ritardato, menopausa precoce, lattosio, fino alla complet
a scomparsa.
e amenorrea
• Sia nell'uomini sia nelle donne:
problemi di fertilità e di perdita di
libido
• Perdita di massa ossea grossolanamente
.
proporzionale al grado di
malassorbimento.

20. 4. Diagnosi e terapia

21. Diagnosi
Fare una corretta
diagnosi di
celiachia sulla bas
e dei sintomi è
molto difficile
Quando procedere agli accertamenti?
In presenza di sintomi compatibili con la celiachia. • In molti casi la
celiachia non
In soggetti affetti da malattie autoimmuni, Sindrome di sviluppa alcun sinto
mo evidente, pur
Down o appartenenti ad altre categorie a rischio. comportando dan
no ai tessuti
In caso di diagnosi della malattia, in tutti i parenti di intestinali.
primo grado del malato.
• I sintomi specif
ici sono simili a
quelli di altri distu
Accertamenti sierologici rbi a carico
dell'apparato gast
rointestinale.
Si misurano i livelli nel sangue di anticorpi prodotti in
risposta alla presenza di glutine:
antigliadina, IgA e IgG, e anticorpi anti-transglutaminasi
tissutale (tTG). La positività di questi esami deve far
sospettare fortemente la celiachia.
Test istologico
Nei soggetti risultati positivi ai test sierologici, deve
essere effettuata una biopsia intestinale per valutare
l'esistenza e l'entità del danneggiamento e l'atrofia dei
villi intestinali.

22. Terapia
Totale esclusione dalla dieta degli alimenti
contenenti glutine (dieta gluten-free).
La capacità di ripresa e di recupero di
tessuti danneggiati è funzione del:
Eliminazione dei sintomi l'età in cui la malattia viene
Ricostruzione dei tessuti intestinali diagnosticata
Prevenzione delle complicanze il grado di danneggiamento dei
neoplastiche ed autoimmuni tessuti intestinali
l'assunzione concomitante
di farmaci che possono interferire
Secondo il National Institute of Diabetes and con il disturbo (es. contengono
Digestive and Kidney Diseases, l'eliminazione glutine o tracce di esso)
dei sintomi attraverso una dieta gluten free
è possibile:
in 3-6 mesi se la malattia è all’inizio
in due anni se la malattia è presente da
tempo

23. 5. Contraccezione ormonale:
quali sono le alternative alla via orale?

24. Pochi studi hanno indagato le variazioni nell'assorbimento dei contraccettivi ormonali
nei pazienti celiaci. Ma, un quadro di infiammazione intestinale, caratterizzato da
frequenti episodi di diarrea, può compromettere l'efficacia di un contraccettivo orale.
Da parte del ginecologo, dunque, è necessaria una maggiore consapevolezza delle
manifestazioni cliniche che caratterizzano la celiachia per capire se la donna
che ha di fronte ha il disturbo e per:
Il processo infiamm
5.Indirizzarla verso un percorso diagnostico atorio
cronico che intere
appropriato. ssa le
pareti dell'intestin
o, e la
progressiva atrofizz
azione
7.Guidarla nella scelta di un anticoncezionale dei villi intestinali,
riduce
che le garantisca la maggiore tutela dal punto la capacità di asso
rbire
di vista contraccettivo. nutrienti, farmaci
e,
quindi, anche orm
oni da
parte dell'intestin
o.

25. Metabolismo degli ormoni
GARANTIRE UNA MAGGIORE EFFICACIA Il glutine, presente in
CONTRACCETTIVA E UNA MIGLIORE alcune pillole, seppure
CONSISTENZA DI USO in piccole quantità, può
contribuire ad inasprire
la risposta
infiammatoria.
Seppure siano raccomandabili ricerche in
questa direzione in modo da colmare le
lacune conoscitive, in caso di sospetta
celiachia o sindrome da malassorbimento, Frequenti epis
odi di diarrea
il medico dovrebbe raccomandare e un quadro di
malassorbime
contraccettivi ormonali che prevedano nto possono
compromettere
una via di somministrazione diversa da l'assorbimento
e il
quella orale, come, ad esempio, la via metabolismo d
egli ormoni
steroidei a live
transdermica o vaginale. llo
gastrointestin
ale.

26. Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?
Perché il cerotto potrebbe essere più indicato
La somministrazione quotidiana richiesta dalla dell'anello?
pillola è molto impegnativa e molte donne si
trovano a loro agio con metodi sicuri ma più L'anello vaginale è associato a …
pratici che richiedono una minor frequenza di Più frequenti infezioni vaginali, probabilmente
assunzione: cerotto, anello, spirale e impianti per la maggiore
concentrazione locale di estrogeni liberati
sottocutanei.
dall’anello stesso, che funziona da fattore
trofico per Candida ssp. (Camacho DP et al,
Alcune donne non si trovano a loro agio con 2007)
metodi a più lungo termine, come i dispositivi Più irritazioni vaginali associate a perdite
intrauterini o gli impianti sottocutanei. (Lopez LM et al, 2008)
Maggiore presenza di dispareunia: dolore
Inoltre, quando la flora batterica intestinale non durante i rapporti sessuali, rispetto al cerotto.
è più in equilibrio, come nel caso delle (Gracia CR et al, 2010)
intolleranze alimentari, è più facile riscontrare
anche una maggiore sensibilità alle infezioni
vulvovaginali. Questo fa sì che alcuni metodi
ormonali che prevedono vie di somministrazione
alternative a quella orale, come l'anello,
potrebbero essere meno indicati.

27. Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?
Aumenta la sicurezza contraccettiva reale
Salta il primo passaggio di metabolismo epatico
Il cerotto garantisce un livello
(Abrams et al, 2001)
plasmatico ormonale costante e dunque
una maggiore efficacia contraccettiva.
L'efficacia contraccettiva non è ridotta da eventuali
Le fluttuazioni ormonali tipiche della
episodi di vomito e/o diarrea, che generalmente
somministrazione orale - accentuate
impediscono un adeguato assorbimento degli ormoni
dalle variazioni del transito intestinale -
da parte dell'intestino (Abrams et al, 2001)
rischiano di minare l’efficacia della
pillola nell'inibizione ipotalamo-ipofiso-
Supera i problemi di variabilità dell’assorbimento
ovarica. Di conseguenza, rischiano di
intestinale alla presenza di intolleranza glutine.
ridurne l'efficacia contraccettiva.
(Milanes-Skopp et al, 2009 – Burkman, 2007)
(Abrams et al, 2001 – Graziottin, 2008 -
Milanes-Skopp et al, 2009).
Evita che l’atrofia dei villi tipica della celiachia riduca
ulteriormente l’assorbimento degli ormoni e quindi la
loro efficacia contraccettiva
(Milanes-Skopp et al, 2009 – Burkman, 2007)

28. Perché raccomandare il cerotto contraccettivo?
Migliora la consistenza d'uso Allunga fino a 2 giorni la “finestra di
efficacia” in caso di dimenticanza
• Riduce la frequenza di somministrazione In caso di errori di somministrazione, offre
rispetto all'appuntamento quotidiano dei una garanzia contraccettiva aggiuntiva fino
contraccettivi orali. a 48 ore di ritardo nella sostituzione. Non è
Uno schema più facile da seguire favorisce necessario usare metodi contraccettivi di
un significativo miglioramento dell’uso back-up se si dimentica di cambiare il
“perfetto” del metodo cerotto per 1-2 giorni nelle settimane 2 e 3
(Burkman, 2007) (Abrams et al, 2001 – Graziottin, 2008 -
Milanes-Skopp et al, 2009).
• Migliora la compliance della paziente
è potenzialmente più sicuro dei • Garantisce un rilascio ormonale costante
contraccettivi orali perché l’aderenza al evitando i picchi di concentrazione
trattamento è più elevata plasmatica e le fluttuazioni ormonali
(Abrams et al, 2001) giornaliere tipici della pillola, con possibili
vantaggi in termini di tollerabilità
(Abrams et al, 2001 – Graziottin, 2008 -
Milanes-Skopp et al, 2009).

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30. Alessandra Graziottin
Direttore del Centro di Ginecologia e Sessuologia Medica H.S. Raffaele Resnati,Milano.
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