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60 / D. MONNIAUX et alFigure 1. Ovogenèse et folliculogenèse au cours de la vie chez différents mammifères.    de 51 ans, ...
Développement folliculaire ovarien et ovulation chez les mammifères / 61Tableau 1. Durée du développement folliculaire (en...
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70 / D. MONNIAUX et altine). Les mitochondries, qui consti-        Figure 10. Implications des facteurs endocriniens, nutr...
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72 / D. MONNIAUX et alrien. En effet, un récepteur de ces aci-              Plus vraisemblablement, chaque étape          ...
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  1. 1. Inra Prod. Anim., 2009,22 (2), 59-76 Développement folliculaire ovarien et ovulation chez les mammifères D. MONNIAUX1, 2, 3, 4, A. CARATY1, 2, 3, 4, F. CLÉMENT5, R. DALBIÈS-TRAN1, 2, 3, 4, J. DUPONT1, 2, 3, 4, S. FABRE,1, 2, 3, 4, N. GÉRARD1, 2, 3, 4, P. MERMILLOD1, 2, 3, 4, P. MONGET1, 2, 3, 4, S. UZBEKOVA1, 2, 3, 4 1 INRA, UMR85 Physiologie de la Reproduction et des Comportements, F-37380 Nouzilly, France 2 CNRS, UMR6175 Physiologie de la Reproduction et des Comportements, F-37380 Nouzilly, France 3 Université François Rabelais de Tours, F-37041 Tours, France 4 Haras Nationaux, F-37380 Nouzilly, France 5 INRIA, Centre de Recherche Paris-Rocquencourt, Domaine de Voluceau, Rocquencourt, F-78153 Le Chesnay, France Courriel : dmonniaux@tours.inra.frChez les mammifères, la fonction de l’ovaire est de produire à chaque ovulation un ouplusieurs ovocytes fécondables et de créer un environnement hormonal propice au démarrageéventuel d’une gestation. Au sein de l’ovaire, deux processus de développement étroitementimbriqués, l’ovogenèse et la folliculogenèse, déterminent le nombre et la qualité des ovocytesproduits. Ces processus, initiés pendant la vie fœtale, se poursuivent pendant toute la vie de lafemelle et sont étroitement contrôlés à chacune de leurs étapes par de nombreux facteurshormonaux et environnementaux. La production de gamètes femelles ment indissociable de la folliculo- très nombreux autres facteurs, dontfécondables, ou ovogenèse, est un pro- genèse. l’importance varie au cours de la folli-cessus de développement long et dis- culogenèse. L’objectif de cet article decontinu. Chez les mammifères, la Le développement des follicules ova- revue est de présenter l’état de nosméiose qui aboutit à la formation de riens, ou folliculogenèse, commence au connaissances sur le développementgamètes haploïdes, ou ovules, débute au démarrage de croissance du follicule folliculaire ovarien et l’ovulation chezstade fœtal, se bloque au stade de pro- primordial et se termine à l’ovulation. les mammifères, en intégrant le rôlephase de première division méiotique L’ovulation, stade ultime de la follicu- respectif de l’ovocyte et du folliculelors de la formation des follicules ova- logenèse, ne se produit que si les carac- dans ces processus, et en tentant de hié-riens, puis reprend à l’ovulation pour se téristiques endogènes (développemen- rarchiser l’importance des principauxbloquer à nouveau au stade de méta- tales, hormonales, métaboliques) de facteurs qui les régulent.phase de deuxième division méiotique, l’individu et son environnement (sai-stade auquel l’ovocyte mature est son, nutrition, interactions sociales) leexpulsé dans les voies génitales femelles. permettent. L’influence des facteurs 1 / Le développement folli-Ce dernier blocage ne sera levé qu’à la environnementaux sur le développe- culaire : principaux chan-fécondation si elle a lieu, et l’ovule est ment folliculaire et l’ovulation variedonc une cellule «fugace et rare». fortement selon les espèces de mammi- gements morphologiques et fères considérées, comme l’illustre par fonctionnels L’ovogenèse est d’autant plus com- exemple l’existence d’animaux à repro-plexe qu’elle s’imbrique dans un autre duction saisonnée ou non, et d’animauxprocessus de développement, la follicu- à ovulation spontanée ou déclenchée 1.1 / Caractéristiques morpho-logenèse, avec laquelle elle entretient par la saillie. Néanmoins, pour tous les logiques et dynamiquesdes liens étroits. Ainsi, le follicule mammifères, la maturation folliculaireapporte à l’ovocyte qu’il renferme l’en- et l’ovulation sont sous le contrôle Chez les mammifères, la colonisationvironnement nécessaire à sa croissance direct du système hypothalamo-hypo- des crêtes génitales par les cellules ger-et à l’acquisition de sa compétence à physaire qui intègre les informations minales primordiales initie un pro-la fécondation et au développement des facteurs endogènes et exogènes, et gramme de développement mâle (laembryonnaire. A l’inverse, la promotion les retraduit par des modifications de spermatogenèse) ou femelle (l’ovoge-du développement folliculaire par l’ovo- sécrétion des gonadotropines FSH et nèse) dans les gonades fœtales.cyte a été longtemps ignorée, mais est LH1. Le rôle crucial des gonadotropi- L’orientation de ce programme estmaintenant bien établie (Matzuk et al nes dans le contrôle de la folliculogenè- conditionnée par le caryotype (présen-2002, Knight et Glister 2006). L’en- se et le déclenchement de l’ovulation ce ou absence d’un chromosome Y) dessemble des connaissances actuelles est désormais bien établi. Cependant, cellules somatiques de la gonade et sonconfirme que l’ovogenèse est absolu- ces processus sont aussi régulés par de déroulement est le résultat d’interac-1 Pour la définition des abréviations des protéines et des gènes cités dans l’article, cf. annexe.* La liste des co-auteurs, par ordre alphabétique, indique leur contribution identique à la réalisation de cet article. Inra Productions Animales, 2009, numéro 2
  2. 2. 60 / D. MONNIAUX et alFigure 1. Ovogenèse et folliculogenèse au cours de la vie chez différents mammifères. de 51 ans, âge moyen de la ménopause.Jpc : Jours post-conception. D’après Mauléon 1969 et Monniaux et al 1997. En raison de sa longue durée de vie, l’espèce humaine est la seule pour laquelle l’épuisement complet de la réserve ovarienne est observable en conditions physiologiques normales. L’initiation de la croissance follicu- laire se caractérise par l’augmentation de volume de l’ovocyte et l’entrée en prolifération des cellules de granulosa qui acquièrent une forme cuboïdale dans les follicules primaires (figure 2). A partir de deux couches de cellules de granulosa, le follicule est appelé folli- cule secondaire ou préantral, il s’entou- re d’une ébauche de thèque interne et la zone pellucide entourant l’ovocyte s’épaissit. Néanmoins tout au long du développement folliculaire, l’ovocyte et les cellules de granulosa qui l’entou- rent gardent un contact étroit grâce à l’existence de prolongements cytoplas- miques des cellules de granulosa qui traversent la zone pellucide et viennent s’apposer contre la membrane plas- mique de l’ovocyte. La présence de jonctions communicantes («gap junc- tions») à ces niveaux de contact est responsable d’un véritable couplagetions complexes entre cellules germina-les et somatiques. Chez la femelle, les Figure 2. Coupe histologique d’ovaire de souris et principaux types de folliculescellules germinales, appelées ovogonies, ovariens.prolifèrent dans les cordons ovigères,jusqu’à leur entrée en prophase méio-tique qui marque l’arrêt de leur accrois-sement numérique. La prophase méio-tique se poursuit dans les ovocytesprimaires et se bloque au stade diplotène(dit aussi vésicule germinale) tandis quechaque ovocyte s’entoure d’une couchede cellules somatiques, les cellules degranulosa, pour former un follicule pri-mordial. Ces étapes se déroulent pen-dant la vie fœtale ou néonatale cheztous les mammifères (Mauléon 1969 ;figure 1). Une fois constituée, la réserveovarienne de follicules primordiauxs’épuise au cours du temps sous l’actionde deux ensembles de mécanismes, l’un(prédominant pendant la vie fœtale etnéonatale) conduisant à l’apoptose ovo-cytaire, l’autre (existant toute la vie jus-qu’à épuisement éventuel de la réserveau moment de la ménopause chez lafemme) conduisant au développementfolliculaire, ou folliculogenèse. La folli-culogenèse est un processus continu quise termine par la dégénérescence (ouatrésie) de plus de 99% des follicules encroissance, l’ovulation étant un événe-ment exceptionnel. Dans l’espècehumaine, le nombre de cellules germina-les atteint un maximum de 7 millions à20 semaines de gestation, chute à1-2 millions à la naissance, 400 000 àla puberté pour aboutir à 1500 vers l’âgeInra Productions Animales, 2009, numéro 2
  3. 3. Développement folliculaire ovarien et ovulation chez les mammifères / 61Tableau 1. Durée du développement folliculaire (en jours) chez différents mammifères. te, caractéristique de chaque espèce, variant de 0,2 mm chez les rongeurs à 10 mm chez la jument (Monniaux et al 1997) (tableau 2). La folliculogenèse basale est contrôlée par de nombreux facteurs de croissance, d’origines ovo- cytaire et somatique, agissant essentiel- lement selon un mode paracrine de régulation (cf. § 2 ). C’est au cours de cette phase que s’effectue l’essentiel de la croissance de l’ovocyte, à partir d’unND : non déterminé. diamètre initial de 20 à 30 microns, et que l’ovocyte acquiert la compétencemétabolique entre ces deux types cellu- chez les mammifères de grande taille, méiotique, c’est-à-dire la capacité àlaires, permettant des échanges d’ions dont la femme. Dans chaque espèce, le reprendre la méiose (bloquée au stadeet de petites molécules (Poids développement des follicules jusqu’à diplotène/diacinèse) quand il est extraitMoléculaire < 1 kD). Quand le follicu- l’apparition de l’antrum est très lent et de son follicule.le atteint une taille voisine de 0,2 mm représente au moins 75% de la duréede diamètre, une cavité, appelée totale du développement folliculaire La folliculogenèse terminale est stric-antrum, se forme à l’intérieur de la (Monniaux et al 1997, McGee et Hsueh tement dépendante de la présence degranulosa. C’est dans l’antrum que 2000) (tableau 1). Le développement FSH et, pour les stades terminaux des’accumulent les produits de sécrétion des follicules à antrum, plus rapide, est maturation du follicule préovulatoire,des cellules folliculaires (granulosa et cependant plus long que la durée d’un de la présence de LH. L’apparition dethèque), ainsi que les substances plas- cycle sexuel pour toutes les espèces de récepteurs de LH sur les cellules dematiques diffusant librement à partir mammifères, sauf chez les rongeurs où granulosa est la «signature» d’unedes capillaires sanguins qui irriguent la elle correspond exactement à la durée maturité complète du follicule, quithèque. A ce stade, le follicule à du cycle. devient apte à ovuler. Cette maturitéantrum, appelé aussi follicule tertiaire, finale est atteinte pour des tailles folli-comporte une thèque externe, une culaires variant entre 0,5 mm de dia-thèque interne séparée de la granulosa 1.2 / Les étapes-clés de la follicu- mètre chez les rongeurs et 15 mm depar la lame basale et un ovocyte entou- logenèse et du développement diamètre chez la jument (tableau 2). Laré d’un massif de cellules appelé cumu- ovocytaire folliculogenèse terminale est contrôléelus. Au cours du développement termi- essentiellement par FSH et LH, mais denal du follicule à antrum, la taille de D’un point de vue fonctionnel, le nombreux autres facteurs (facteurs del’ovocyte n’augmente plus guère, la développement folliculaire peut se sub- croissance, matrice extracellulaire, pro-prolifération des cellules de granulosa diviser en deux phases successives : la téases, stéroïdes), d’origine locale oudiminue progressivement, et la crois- folliculogenèse basale et la folliculoge- endocrine, agissent en synergie avec lessance folliculaire jusqu’au stade pré- nèse terminale (figure 3). gonadotropines pour réguler son dérou-ovulatoire s’effectue essentiellement lement (McGee et Hsueh 2000). C’estpar accroissement du volume de l’an- La folliculogenèse basale se déroule au cours de cette phase que s’effectuetrum. Cependant, l’immense majorité apparemment normalement en l’absen- la sélection du ou des follicule(s) desti-des follicules n’atteint jamais le stade ce de FSH, ce qui est observable expé- né(s) à ovuler, grâce à un ensemble depréovulatoire. L’atrésie folliculaire rimentalement après hypophysectomie mécanismes dont la finalité biologiquedébute par l’apoptose de l’ovocyte dans (rat, brebis), désensibilisation hypo- est de réguler le nombre d’ovulationsles follicules primaires et préantraux, physaire par traitement long avec un caractéristique de chaque espèce et deet par l’apoptose des cellules de granu- agoniste du GnRH (toutes espèces) ou chaque race (cf. § 3). En début de folli-losa dans les follicules à antrum. Dans invalidation du gène (knock-out) culogenèse terminale, l’ovocyte termi-ces cellules, la phase finale de l’apopto- codant la chaîne β de la FSH ou son ne sa croissance pour atteindre un dia-se est visible sous forme d’agré- récepteur chez la souris (Kumar et al mètre de 80 à 125 microns selon lesgats d’ADN, les grains de pycnose 1997). Un développement folliculaire espèces. Puis il subit des remaniements(figure 2). basal existe aussi chez des femmes por- chromatiniens associés à l’acquisition teuses de mutations affectant la fonc- de la compétence au développement, La durée totale du développement tion de FSH ou de son récepteur. Dans c’est-à-dire la capacité à assurer unfolliculaire varie d’une vingtaine de tous ces cas, le développement follicu- développement embryonnaire normaljours chez les rongeurs à plusieurs mois laire se poursuit jusqu’à une taille limi- après fécondation.Tableau 2. Diamètres folliculaires (en mm) aux principales étapes du développement folliculaire chez différents mammifères. Inra Productions Animales, 2009, numéro 2
  4. 4. 62 / D. MONNIAUX et alFigure 3. Principales étapes du développement folliculaire et de la maturation cellules de thèque interne expriment,ovocytaire. dès leur formation, des facteurs deDans le cas des rongeurs, la dépendance à FSH est acquise au moment de la forma- croissance, des récepteurs de LH, ainsition de l’antrum. que des enzymes et des facteurs-clés de la stéroïdogenèse, permettant la syn- thèse de progestagènes (CYP11A1, STAR, HSD3B2) et d’androgènes (CYP17A1). Au cours de la folliculogenèse termi- nale, les cellules de granulosa perdent progressivement leur activité de proli- fération et de synthèse d’AMH, et se différencient en cellules stéroïdogènes par l’apparition et l’augmentation de l’expression des gènes CYP11A1, STAR, HSD3B2, et surtout CYP19A1 qui code l’enzyme aromatase, permet- tant la synthèse d’oestradiol à partir des androgènes d’origine thécale. Simultanément, ces cellules de granu- losa deviennent sensibles à LH (appari- tion et augmentation brutale des récep- teurs de LH, LHCGR). En fin de cycle ovarien, le pic préovulatoire de LH induit d’importants changements fonc- tionnels dans les cellules de granulosa et de thèque du follicule préovulatoire, conduisant à leur lutéinisation et à la formation du corps jaune (cf. § 4).1.3 / Changements fonctionnels Figure 4. Changements fonctionnels dans les cellules de granulosa et l’ovocyte audans les cellules somatiques et cours du développement folliculaire.l’ovocyte au cours de la follicu- Dans le follicule après l’ovulation, l’expression de l’aromatase (CYP19A1) disparaît au moment de la formation du corps jaune chez les ruminants, la truie et la jument, maislogenèse pas chez les primates et les rongeurs (courbe orange en pointillé). De nombreux changements fonction-nels, aussi bien dans les cellules soma-tiques du follicule que dans l’ovocyte,accompagnent le développement folli-culaire (figure 4). Lors du démarrage du développe-ment folliculaire, les cellules de granu-losa entrent en prolifération. Leur acti-vité de prolifération atteint unmaximum en fin de folliculogenèsebasale, stade pendant lequel près de100% des cellules sont proliférantes.Parallèlement, ces cellules de granulosasynthétisent de nombreux facteurs decroissance (EGF, FGF, AMH) et descytokines (KITLG). En particulier laproduction d’AMH, faible à indétecta-ble dans les follicules primaires, aug-mente dans les follicules préantrauxpour atteindre un maximum en fin defolliculogenèse basale (Visser etThemmen 2005). Les récepteurs deFSH apparaissent dans la granulosa desfollicules primaires, leur nombre aug-mente légèrement et progressivementdans les follicules préantraux, reste sta-ble dans les follicules à antrum et enfindiminue au stade préovulatoire. LesInra Productions Animales, 2009, numéro 2
  5. 5. Développement folliculaire ovarien et ovulation chez les mammifères / 63 En parallèle avec le démarrage de sa observations statistiques, et rend 2.1 / Interactions cellules soma-croissance, l’ovocyte initie une intense compte de la proportion d’ovocytes tiques - ovocyte au cours de laactivité transcriptionnelle. Une partie compétents dans une population dedes ARN supporte la synthèse pro- follicules à un stade donné, plutôt que mise en place de la réserve detéique pour assurer le métabolisme de de la dynamique d’un ovocyte particu- follicules primordiaux et dul’ovocyte, tandis qu’une autre partie lier. Récemment, un autre modèle a démarrage de croissance follicu-est stockée sous une forme stable au suggéré que les ovocytes sont dans lairesein de particules ribonucléopro- une certaine mesure prédestinés, ettéiques, à l’abri de la machinerie de que les ovocytes incompétents sonttraduction, pour un recrutement ulté- éliminés progressivement au cours de L’effectif de la réserve de folliculesrieur. Certains gènes sont exprimés la folliculogenèse via l’atrésie primordiaux détermine la longévité despécifiquement ou préférentiellement (Mermillod et al 2008). Quoi qu’il en la fonction ovarienne. Il résulte vrai-dans l’ovocyte, comme ceux codant soit, la compétence de l’ovocyte sem- semblablement de l’existence, dansles facteurs de croissance BMP15 et ble associée à l’évolution vers une l’ovaire fœtal, d’un dialogue molécu-GDF9, les composants de la zone pel- configuration chromatinienne conden- laire étroit entre cellules somatiques etlucide (protéines ZP), ainsi que des sée en un anneau périnucléolaire, qui cellules germinales, mais les acteurs etfacteurs dont le rôle est encore coïncide avec l’inactivation des ARN les mécanismes en sont encore très malinconnu (Zheng et Dean 2007). polymérases. En fin de folliculogenè- connus. L’invalidation du gène codantL’activité transcriptionnelle ralentit se, l’expression génique repose essen- le facteur de transcription ovocytairelorsque l’ovocyte approche de son dia- tiellement sur le contrôle post-trans- FIGLA n’empêche pas la mise en placemètre maximal, jusqu’à devenir indé- criptionnel de la réserve d’ARN. et la multiplication des ovogonies danstectable. Cette période de fin de crois- l’ovaire fœtal, mais bloque la formationsance ovocytaire coïncide avec des follicules primordiaux (Soyal et all’acquisition de propriétés fonction- 2 / Régulations du démar- 2000). Par ailleurs, l’inactivation natu-nelles. L’ovocyte semble acquérir d’a- rage de croissance follicu- relle ou expérimentale de nombreuxbord la compétence à reprendre la facteurs impliqués dans le contrôle duméiose (lorsqu’il atteint environ 80% laire et du développement déclenchement (STRA8) et du bonde sa taille maximale) puis, à partir folliculaire basal déroulement de la méiose dans les cel-d’un diamètre folliculaire caractéris- lules germinales (facteurs contrôlanttique de chaque espèce, l’aptitude à les appariements ou les recombinaisonssoutenir le développement précoce de Les principales régulations du déve- chromosomiques tels que CPEB1,l’embryon (Mermillod et Marchal loppement folliculaire basal sont sché- DMC1, ATM et MSH5) conduit à une1999). Ce modèle repose sur des matisées dans la figure 5. perte massive des cellules germinalesFigure 5. Régulations du développement folliculaire basal. Inra Productions Animales, 2009, numéro 2
  6. 6. 64 / D. MONNIAUX et alpar apoptose pendant la vie fœtale 2.2 / Interactions cellules soma- réserve ovarienne puisque son invalida-(Baltus et al 2006). En outre, des cyto- tiques - ovocyte au cours de la tion chez la souris conduit à un démar-kines d’origine somatique telles que folliculogenèse basale rage de croissance folliculaire massif etKITLG, LIF ou IL1A, les facteurs un épuisement accéléré de cette réservemitochondriaux de la famille Dès le stade de follicule primaire, (Durlinger et al 1999). D’autre part,BCL2/BAX et les caspases (CASP2, l’ovocyte exprime et sécrète les fac- même si le développement folliculaireCASP3) jouent un rôle essentiel dans teurs BMP15 et GDF9 qui jouent un peut se dérouler en absence de gonado-la survie des cellules germinales et des rôle crucial dans le déroulement de la tropines comme nous l’avons dit, lesfollicules primordiaux nouvellement folliculogenèse basale. Ces facteurs sti- cellules folliculaires n’y sont pas pourformés ; leur inactivation, et à l’inver- mulent la prolifération des cellules de autant insensibles. Ainsi FSH et LHse leur surexpression, modulent de granulosa et favorisent leur survie. sont capables de stimuler le développe-façon très importante le taux d’apop- L’invalidation du gène codant GDF9 ment folliculaire basal par leur actiontose des cellules germinales et par chez la souris conduit au blocage de la sur les cellules de granulosa et devoie de conséquence la taille de la croissance folliculaire au stade de folli- thèque, respectivement. En particulier,réserve ovarienne (Morita et Tilly cule primaire et la présence, à l’état l’administration de FSH est capable de1999). homozygote, de mutations inactivatri- stimuler la prolifération des cellules de ces dans les gènes BMP15 ou GDF9 est granulosa des follicules préantraux et Une fois les follicules primordiaux associée à un phénotype similaire chez des petits follicules à antrum. Au coursformés, certains vont démarrer leur la brebis (Juengel et McNatty 2005). des cycles sexuels, de modestes fluc-croissance immédiatement et d’autres En retour, les cellules de granulosa par- tuations de concentrations de FSH dansvont attendre, pendant plusieurs mois ticipent à la croissance ovocytaire par le sang régulent la transition vers leou plusieurs années, un signal de la production de KITLG, dont l’expres- développement folliculaire terminal etdémarrage de nature encore inconnue. sion est modulée par BMP15 et GDF9 le démarrage des vagues folliculaires.Nous ignorons aussi si ce signal pro- d’origine ovocytaire (Shimasaki et al L’insuline et l’IGF1 stimulent cettevient de l’ovocyte, des cellules de gra- 2004). transition en augmentant la sensibiliténulosa qui l’entourent, du cortex ova- folliculaire à FSH (Mazerbourg et alrien qui renferme les follicules L’existence d’un couplage métabo- 2003).primordiaux, ou s’il est endocrinien. lique entre ovocyte et granulosa consti- tue un autre élément déterminant du Plusieurs facteurs ovocytaires sem- dialogue entre ces deux types cellulai- 3 / Les événements et lablent jouer un rôle important dans res. Par exemple, l’ovocyte contrôle le régulation du développe- transport actif d’acides aminés dans lesl’initiation de croissance des follicules cellules de cumulus, et ces acides ami- ment folliculaire terminalprimordiaux. Chez la souris, l’invali-dation des gènes codant les facteurs de nés peuvent être ensuite transférés àtranscription ovocytaires NOBOX, l’ovocyte par l’intermédiaire de jonc- tions communicantes (Eppig et al 3.1 / Principaux facteurs régula-LHX8, SOHLH1 ou SOHLH2 bloquece démarrage (Choi et Rajkovic 2006, 2005). La perte des jonctions commu- teursPangas et al 2006). Leur expression nicantes entre ovocyte et granulosa (par Par définition, le développement fol-coordonnée contrôle l’expression d’un invalidation du gène GJA4 codant la connexine 37), a un effet délétère sur la liculaire terminal est strictement dépen-grand nombre de gènes spécifiques de dant de la présence de gonadotropines,l’ovocyte. En revanche, l’inactivation croissance et la survie de l’ovocyte (Carabatsos et al 2000). et particulièrement de FSH qui en est ledans l’ovocyte des facteurs ubiquistes chef d’orchestre. Outre les gonadotro-FOXO3 ou PTEN induit un démarrage Les cellules thécales contribuent pines, les principaux régulateurs de lade croissance massif et un épuisement aussi à la régulation du développement croissance folliculaire terminale sontaccéléré de la réserve (Castrillon et al folliculaire basal par la sécrétion d’an- l’IGF1 et l’insuline, qui sensibilisent2003, Reddy et al 2008). drogènes (testostérone) et de nombreux les follicules à FSH. En particulier, facteurs de croissance (BMP4, BMP7, l’action synergique de FSH et d’IGF1 Des facteurs d’origine somatique NGF, FGF7, EGF, TGF...) capables de joue un rôle déterminant dans le débutseraient aussi impliqués dans le stimuler la prolifération des cellules de de la phase terminale de croissance,démarrage de croissance folliculaire. granulosa. L’activité des cellules de permettant l’émergence du futur folli-Ainsi la cytokine KITLG, exprimée thèque est elle-même régulée par des cule préovulatoire. Ensuite, la domi-par les cellules de granulosa dès le facteurs sécrétés par les cellules de gra- nance du follicule préovulatoire eststade de follicule primordial, est capa- nulosa, en particulier le KITLG assurée par la LH, hormone à laquelleble de stimuler la croissance ovocytai- (Skinner 2005). ce follicule est progressivement devenure in vitro, et la présence de mutations hypersensible et qui prend le relais deinactivatrices dans ce gène bloque le la FSH.démarrage de croissance folliculaire in 2.3 / Régulations endocrinesvivo chez la souris, mais pas chez la Le contrôle de la folliculogenèse Les gonadotropines FSH et LH agis-femme (Huang et al 1993, Klinger et basale s’effectue essentiellement selon sent sur leurs cellules-cibles via leursDe Felici 2002). Le facteur de crois- un mode paracrine de régulation. récepteurs membranaires spécifiques,sance BMP4, exprimé par les cellules Néanmoins, le rôle modulateur de respectivement FSHR et LHCGR.stromales du cortex ovarien, pourrait quelques facteurs endocriniens mérite L’activation de ces récepteurs par leursaussi réguler ce démarrage ; en effet, d’être signalé. En premier lieu, l’AMH, ligands stimule la production d’AMPcson administration à des rates ou des sécrétée par les cellules de granulosa par l’enzyme adenylate cyclase ADCY,souris stimule l’initiation de croissan- des follicules en croissance (mais pas puis l’activation de la kinase PRKAC etce des follicules primordiaux (Nilsson des follicules primordiaux), jouerait un de nombreuses autres kinaseset Skinner 2003). rôle déterminant de «gardien» de la (MAPK1, MAPK14, PIK3). LaInra Productions Animales, 2009, numéro 2
  7. 7. Développement folliculaire ovarien et ovulation chez les mammifères / 65phosphorylation de différents facteurs vagues de développement folliculaire te de la croissance de ce groupe de fol-de transcription (CREB1, NR5A1, terminal sont observables au cours du licules. Ainsi, lors de chaque vague fol-SP1) par ces kinases va activer l’ex- cycle sexuel (Driancourt et al 2001). liculaire, le démarrage synchrone d’unpression d’un ensemble de gènes-cibles Dans toutes les espèces, la vague de groupe de follicules en développementtels que CYP19A1, INHBB, FSHR et développement folliculaire terminal qui terminal est suivi d’une diminution desLHCGR dans la granulosa, CYP17A1 aboutit à l’ovulation démarre au concentrations circulantes de FSH, endans la thèque, et CYP11A1, STAR et moment de la lutéolyse, l’ovulation réponse à la rétroaction négative deHSD3B2 dans ces 2 types cellulaires ayant lieu en fin de phase folliculaire l’oestradiol et de l’inhibine sécrétés par(Lécureuil et al 2007). du cycle sexuel. La jument présente la ces follicules sur l’axe hypothalamo- particularité de pouvoir ovuler égale- hypophysaire (figure 6 et cf. § 5).3.2 / Vagues folliculaires et ment pendant la phase lutéale du cycle.mécanisme de sélection des folli- Or, le pool de follicules au sein Comme nous l’avons dit, la croissan- duquel s’effectue la sélection n’est pascules ovulatoires ce folliculaire terminale commence à homogène. Bien que des follicules de Le développement folliculaire termi- 0,2 mm chez les rongeurs, 1-2 mm même taille aient, a priori, les mêmesnal se déroule sous forme de vagues chez la truie, 2 mm chez la brebis, 3-5 potentialités, ils ne sont pas fonction-folliculaires. Une vague folliculaire mm chez la vache et la femme et 10 nellement identiques en termes decorrespond à la croissance synchrone mm chez la jument. C’est la taille cri- vitesse de prolifération des cellules fol-d’une cohorte de follicules, suivie de la tique au-delà de laquelle la croissance liculaires, de stéroïdogenèse et de syn-sélection d’un ou plusieurs follicules du follicule est strictement dépendante thèse de facteurs de croissance et/ou deappelés dominants, et de leur évolution de niveaux minimaux de FSH. Dans le protéines de liaison de ces facteurs. Lesvers l’ovulation ou de leur régression cas d’une espèce mono-ovulante, le fol- raisons de ces différences entre follicu-quand les conditions endocriniennes licule qui va ovuler se trouve parmi un les apparemment tous au même stadesont défavorables (phase lutéale du groupe de follicules qui atteignent «par de développement sont pour le momentcycle ou gestation). Selon les espèces, hasard» cette taille au moment de la inconnues. On peut penser que lesune seule (femme, rongeurs, truie) ou lutéolyse. Les teneurs sériques en FSH caractéristiques de chaque folliculeplusieurs (brebis, vache, jument) sont alors compatibles avec la poursui- résultent à la fois de sa date d’entrée en croissance, de sa position dans l’ovaire, de l’importance de sa vascularisation,Figure 6. Régulations de la sélection et du développement terminal du follicule ovula-toire pendant la phase folliculaire du cycle ovarien chez une espèce mono-ovulante. de son «historique» d’exposition aux gonadotropines, etc. Quoiqu’il en soit,La figure représente le dialogue endocrine existant entre les follicules ovariens de la chaque follicule est donc caractérisévague ovulatoire et le système hypothalamo-hypophysaire, au début, au milieu et à la par un équilibre local qui lui est propre,fin de la phase folliculaire. Au cours du temps, un seul des follicules de la vague devient entre des facteurs paracrines stimulantsprogressivement l’acteur essentiel de ce dialogue et du déclenchement de la déchargepréovulatoire de LH, et c’est ce follicule qui ovulera en réponse à cette décharge. (oestradiol, IGF1, activine...) et inhibi-E2 = oestradiol, INH = inhibine. teurs (androgènes, les IGFBP, protéines de liaison des IGF, la follistatine qui est une protéine de liaison de l’activine...) de son développement. De fait, une hié- rarchie fonctionnelle s’établit entre fol- licules, pourtant a priori au même stade de développement. Ainsi, au début de la phase folliculai- re du cycle sexuel, le dialogue ovaire/axe hypothalamo-hypophysaire met en jeu plusieurs follicules. Progressivement, la petite «avance» dont pourrait bénéficier un follicule par rapport aux autres s’amplifie. Ce der- nier instaure alors une sorte de dialogue privilégié en secrétant de plus en plus d’oestradiol, ce qui a pour conséquence une diminution importante des teneurs en FSH, qui provoque l’atrésie des fol- licules de la cohorte. Le follicule dit «dominant» ne souffre pas quant à lui de cette baisse des teneurs en FSH, puisqu’il induit, par rétroaction positive cette fois, via l’oestradiol, une forte augmentation de la fréquence des pul- ses de LH à laquelle il devient hyper- sensible, grâce à la très forte expression de récepteurs de LH dans ses cellules de granulosa. L’expression des deux marqueurs-clés de la différenciation folliculaire, CYP19A1 et LHCGR, est Inra Productions Animales, 2009, numéro 2
  8. 8. 66 / D. MONNIAUX et alFigure 7. Modélisation du processus de sélection : compétition entre trois follicules en phase de développement terminal.Le graphique en haut à gauche illustre la chute de la concentration plasmatique de FSH en réponse à laugmentation de la maturi-té ovarienne (représentant, de manière agrégée, linhibine et loestradiol). Les trois autres graphiques illustrent pour chaque follicu-le le niveau de FSH réellement disponible (biodisponibilité locale, graphique en bas à gauche), la maturité folliculaire (graphique enhaut à droite) et leffectif cellulaire total de la granulosa (graphique en bas à droite). Leffectif et la maturité sont identiques entre fol-licules au début du développement terminal, mais leur sensibilité à FSH est légèrement différente. Seul un des follicules (courbe enbleu), poursuit son développement jusquà lovulation.donc critique à l’établissement de la les niveaux i) de sensibilité folliculaire délimitée. Ainsi, entre une hypothèsesélection du follicule préovulatoire à FSH, en termes de prolifération et de déterministe et une hypothèse stochas-(figure 6). Les follicules de la cohorte différenciation cellulaire, ii) de sensibi- tique de l’initiation de l’atrésie, c’estdébutent un processus d’atrésie qui se lité hypophysaire vis-à-vis du rétro- une hypothèse opportuniste qui sembletraduit, dès ses premiers stades, par une contrôle négatif exercé par linhibine et se dégager. Le follicule qui ovule est leaugmentation de synthèse d’éléments loestradiol dorigine ovarienne et iii) follicule qui, par chance, était à lainhibiteurs (IGFBP, androgènes, TP53, de sensibilité hypothalamique au rétro- bonne place au bon moment.BAX, caspases) et la perte de synthèse contrôle positif exercé par loestradiol.d’éléments stimulants (oestradiol, Ici, un seul follicule réussit à poursui- 3.3 / La régulation du quotaBCL2L1), changements qui ne font vre son développement jusquà lovula- ovulatoire chez les mammifèresque précipiter leur dégénérescence tion. Il se distingue des deux autres par(Monniaux et al 1999). son effectif cellulaire final (de lordre Le nombre d’ovulations par cycle de 7,5 millions de cellules), sa capaci- sexuel, ou quota ovulatoire, est une Ce mécanisme de sélection au cours té de sécrétion en oestradiol (reflétée caractéristique de chaque espèce.du développement folliculaire terminal par la maturité folliculaire) et une bio- Certaines espèces sont polyovulantes eta fait l’objet d’une approche de modéli- disponibilité locale en FSH bien plus donc très prolifiques (rongeurs, lapine,sation dans l’espèce ovine (Echenim et élevée, en liaison avec une vascularisa- truie), d’autres essentiellement mono-al 2005). La figure 7 représente un tion plus développée. ovulantes (femme, vache, jument).exemple de compétition entre trois fol- L’espèce ovine a la particularité de ren-licules en développement terminal, à Le follicule ovulatoire n’est pas pré- fermer à la fois des races polyovu-partir du pic de prolifération cellulaire destiné, et sa sélection ne résulte pas lantes (Romanov, Finnoise…) et desau sein de la granulosa (follicules den- non plus d’un tirage au sort, mais du races mono-ovulantes (Ile-de-France,viron 1 mm de diamètre chez la bre- «choix» du follicule qui se trouve par Mérinos…). De plus, au sein de cesbis) jusquau déclenchement de la hasard en parfaite harmonie avec les races ovines, il existe des lignéesdécharge ovulatoire. Le taux de sélec- niveaux circulants de gonadotropines, (Booroola, Cambridge, Belclare…)tion est déterminé conjointement par et ce pendant une fenêtre de temps bien présentant des caractéristiques excep-Inra Productions Animales, 2009, numéro 2
  9. 9. Développement folliculaire ovarien et ovulation chez les mammifères / 67Figure 8. Conséquences des mutations des gènes de prolificité sur la folliculogenèse et le nombre d’ovulations chez la brebis.L’activité réduite du système de signalisation des Bone Morphogenetic Proteins (BMP) chez les brebis porteuses de mutations dansles gènes de prolificité BMP15, GDF9 ou BMPR1B, conduit à diminuer l’action des BMPs, d’une part sur la prolifération et d’autrepart sur la sensibilité à FSH des cellules de la granulosa. Ainsi, les follicules antraux sont de plus petite taille avec moins de cellulesde la granulosa, mais présentent une sensibilité accrue à FSH. Ceci permet d’avancer la maturation des follicules. Ces follicules pluspetits produisent moins d’oestradiol et d’inhibine, mais ensemble, ils en produisent autant que le follicule préovulatoire des brebisnon-mutées. En conséquence, il s’établit le même dialogue endocrinien entre l’ovaire et l’axe hypothalamo-hypophysaire dans lesdeux génotypes. Finalement, cette régulation aboutit à la sélection et à l’ovulation de plusieurs follicules de plus petite taille chez lesbrebis porteuses des mutations dans les gènes de prolificité. E2 = oestradiol, INH = inhibine.tionnelles en termes de quota ovulatoire les niveaux sériques en oestradiol le développement embryonnaire conti-et de prolificité. Dans ces lignées, l’ana- nécessaires au déclenchement du pic nue à augmenter avec la taille folli-lyse du déterminisme génétique de la préovulatoire (figure 8, d’après Fabre et culaire, alors que le diamètre depoly-ovulation a permis d’identifier dif- al 2006). l’ovocyte, lui, n’augmente quasimentférentes mutations dans les éléments du plus. La période de transcription inten-système BMP, responsables de change- Comme nous l’avons dit précédem- se est achevée, et des vacuoles se déve-ments du quota ovulatoire. Ainsi, des ment (cf. § 2), la présence, à l’état loppent dans le résidu nucléolairemutations conduisant à une perte de homozygote, de mutations conduisant à (Hyttel et al 2001). La conservationfonction partielle de BMP15, GDF9, ou une perte de fonction totale des gènes globale du niveau d’expression pendantdu récepteur BMPR1B ont toutes pour BMP15 et GDF9 rendent les brebis sté- cette période n’exclut cependant pas laconséquence une augmentation du riles. Cela signifie que chez la brebis, régulation spécifique de certains trans-quota ovulatoire (Galloway et al 2000, une «dose» minimale de signalisation crits (Lequarre et al 2005, Mourot et alMulsant et al 2001, Hanrahan et al BMP est nécessaire à la folliculogenèse 2006).2004). Les éléments de cette famille de ovarienne, et que de la valeur de cettefacteurs de croissance jouent en général «dose» dépend en partie le quota ovula- 4 / L’ovulation et la matu-un rôle d’inhibiteurs de la différencia- toire. Signalons enfin que chez la sou- ration ovocytairetion cellulaire et de la lutéinisation. ris, une perte partielle d’expression deL’hypothèse la plus probable est que ces BMP15 ou GDF9 (chez des individusmutations induisent une avance à la hétérozygotes pour le gène invalidé) n’a 4.1 / Déclenchement de l’ovula-maturation folliculaire terminale, les aucune conséquence sur le quota ovula-follicules étant prêts à ovuler plus tôt, à toire. tion et de la maturation ovocy-des tailles réduites pouvant aller de 3,5 taireà 5 mm. Néanmoins, la capacité de 3.4 / Différenciation terminale de L’ovulation est un processus com-synthèse d’oestradiol de chacun de ces l’ovocyte plexe au cours duquel sont induits à lafollicules étant inférieure à celle d’un fois la reprise de méiose de l’ovocyte,follicule préovulatoire d’une brebis non Au cours du développement follicu- l’expansion du cumulus, la rupture duporteuse d’une mutation de prolificité, laire terminal, l’ovocyte subit des mofi- pôle apical du follicule, et la restructu-chez une brebis porteuse c’est la sécré- cations discrètes mais importantes d’un ration tissulaire associée à la différen-tion simultanée de plusieurs follicules point de vue fonctionnel. En effet, la ciation cellulaire nécessaire à la forma-préovulatoires qui permet d’atteindre proportion d’ovocytes aptes à soutenir tion du corps jaune. Au cours d’un cycle Inra Productions Animales, 2009, numéro 2
  10. 10. 68 / D. MONNIAUX et alnormal, tous ces événements doivent Figure 9. Cascade d’événements déclenchés par le pic de LH en fin de phase follicu-être coordonnés pour aboutir à la pro- laire du cycle et conduisant à l’ovulation du ou des follicule(s) préovulatoire(s).duction d’un ovocyte mature et fécon-dable, et d’un corps jaune capable d’as-surer le début de gestation. Une cascade d’événements mène àl’ovulation, mais l’initiateur est une aug-mentation très significative des taux cir-culants de la LH sécrétée par l’hypophy-se. Naturellement, l’ovulation peut êtrespontanée ou réflexe, c’est-à-dire indui-te par l’accouplement. Dans le casd’ovulations naturelles observées chezla plupart des mammifères, l’augmenta-tion de la fréquence des pulses endogè-nes de LH est directement liée à celle duGnRH, elle-même due à l’augmentationprogressive des teneurs sériques en oes-tradiol. Les félins (chat), les lagomor-phes (lapin), les camélidés (dromadaire,lama) et les mustélidés (furet, putois)sont des espèces à ovulation réflexe(Driancourt et Levasseur 2001). Dans cecas, la stimulation des zones génitalespar le mâle déclenche un réflexe neuro-hormonal, à l’origine de la libération deLH. Ce mécanisme n’est généralementmis en jeu qu’après plusieurs accouple-ments d’une durée suffisante. Si lafemelle n’est pas mise en contact avecun mâle, les follicules préovulatoiresdégénèrent le plus souvent sans ovuler.Dans le cas d’ovulations provoquées,l’augmentation de LH fait suite à unestimulation pharmacologique d’un ago-niste de GnRH ou de LH ; ce type destimulation est utilisé chez la femmedans le cadre des programmes d’assis-tance à la procréation, et chez certainsanimaux d’élevage afin d’optimiser lagestion des reproducteurs. L’augmentation de la LH endogèneapparaît le plus souvent sous la formed’un «pic» de très forte amplitude et de (tableau 3). Seuls les follicules qui ce (figure 9). Ainsi activée, la PRKACdurée variable selon les espèces, qui expriment de nombreux récepteurs de induit une cascade de phosphorylationinduit, dans les heures qui le suivent, la LH à la surface des cellules de granulo- et d’activation de facteurs de transcrip-rupture du follicule ovulatoire et la sa sont capables d’ovuler en réponse au tion (CREB1, SP1) qui vont inhiberlibération de l’ovocyte dans l’oviducte pic préovulatoire de LH. La LH se fixe (CYP19A1, CYP17A1), ou activer sur ses récepteurs au niveau des cellu- (STAR, CYP11A1, HSD3B2) l’expres-Tableau 3. Intervalle entre pic préovula- sion des gènes-cibles. Ces changements les folliculaires (granulosa murale ettoire de LH et ovulation chez différentsmammifères. thèques) qui répondent à ce signal par expressionnels se traduisent par une la régulation de l’expression de plu- importante modification du profil de sieurs gènes, et le transmettent ensuite sécrétion des stéroïdes. Ainsi, dans les aux cellules du cumulus et à l’ovocyte quelques heures suivant l’augmentation (figure 9). circulante de LH, les taux sériques d’oestrogènes et d’androgènes s’effon- 4.2 / Changements fonctionnels drent, alors que le taux de progestérone des cellules folliculaires augmente considérablement. Ces chan- gements sont détectables très rapide- Lors du pic préovulatoire de LH, la ment au niveau sanguin, car la thèque fixation de la LH sur son récepteur aug- devient oedémateuse et hyperhémique, mente les taux intracellulaires d’AMPc augmentant ainsi le flux sanguin du fol-* la jument ne présente pas de réel pic de LHendogène mais une augmentation progressive et d’inositol phosphate (Davis et al licule préovulatoire. Simultanément,qui débute plusieurs heures avant lovulation 1986), mais cette dernière voie ne serait les cellules de la granulosa perdentet un maximum 24 à 48 h après. néanmoins qu’une voie potentialisatri- leurs récepteurs de FSH, tandis queInra Productions Animales, 2009, numéro 2
  11. 11. Développement folliculaire ovarien et ovulation chez les mammifères / 69l’expression des récepteurs de LH renciation des cellules du cumulus. La contenant la moitié du complémentdiminue de façon transitoire pour aug- synchronisation de l’ensemble de ces chromatinien est expulsé dans l’espacementer à nouveau par la suite (figu- événements sous-tend le succès non périvitellin. C’est à ce stade qu’inter-re 4). Chez le rat, cette «reprogramma- seulement de la maturation ovocytaire vient l’ovulation chez la plupart destion» des cellules folliculaires dure elle-même, mais aussi des étapes ulté- mammifères, à l’exception des canidésenviron 7 h (Richards et Hedin 1988). rieures de la fécondation et de l’initia- pour lesquels la rupture de la vésicule tion du développement embryonnaire. germinale a lieu lors du transit de4.3 / La rupture de la paroi folli- l’ovocyte dans les voies génitales.culaire Au cours de la folliculogenèse, Lovocyte reste bloqué au stade de depuis la formation du follicule primor- métaphase II par un facteur cytosta- Le processus d’ovulation est associé dial jusquà la phase de croissance fina- tique (cytostatic factor ou CSF) jusqu’àà une réaction de type inflammatoire le du follicule dominant, lovocyte est sa fécondation ou son activation par-(Espey 1980). La synthèse ovarienne bloqué en prophase de première divi- thénogénétique.de cytokines inflammatoires (interleu- sion méiotique et ce blocage est main-kines, TNF), de prostaglandines et de tenu essentiellement par un niveau La reprise de méiose correspond à uncortisol (glucocorticoïde à action anti- élevé d’AMPc intra-ovocytaire. Dans passage entre le stade G2 et le stade Minflammatoire) s’accentue dans le folli- le follicule, ce facteur inhibiteur tran- du cycle cellulaire, et à ce titre reposecule préovulatoire au moment de l’ovu- site des cellules de granulosa murales sur l’activation du M-phase Promotinglation. Le mécanisme d’action des au cumulus et à l’ovocyte par des jonc- Factor ou MPF, hétérodimère composécytokines dans la maturation préovula- tions communicantes. In vitro, la repri- d’une sous-unité catalytique, CDC2, ettoire est probablement similaire à celui se de méiose intervient spontanément d’une sous-unité régulatrice, la cyclineobservé au cours d’une inflammation ; quand le complexe ovocyte-cumulus CCNB1. La diversité des ciblesen particulier elles stimulent l’activité est sorti du follicule et résulterait de phosphorylées par le MPF (lamine B,d’enzymes protéolytiques et la produc- l’arrêt de l’apport de ce facteur inhibi- histone H1 et certaines protéines asso-tion de prostaglandines et de monoxyde teur. In vivo, le pic préovulatoire de LH ciées aux microfilaments) peut expli-d’azote (NO). De plus, elles sont capa- induit la phosphorylation de la quer comment ce complexe coordonnebles de moduler la stéroïdogenèse et connexine 43 (GJA1) qui constitue les les différents événements nécessaires àinterviendraient aussi dans la matura- jonctions communicantes, bloquant un bon déroulement de la maturation.tion du complexe ovocyte-cumulus ainsi le passage d’AMPc par interrup- Le niveau d’activité du MPF chute à(Gérard et al 2004). tion du couplage métabolique entre les l’anaphase I, la phosphorylation de ses cellules folliculaires et l’ovocyte cibles étant alors maintenue par d’au- La rupture de la paroi folliculaire et (Norris et al 2008). tres kinases (en particulier MAPK1).l’expulsion de l’ovocyte dans l’oviduc- La progression de la méiose s’accom-te nécessitent l’action d’enzymes pro- La rupture de la vésicule germinale pagne encore de lactivation de la kina-téolytiques dégradant la matrice extra- (Germinal Vesicle BreakDown ou se AKT1 et de la déphosphorylation decellulaire. En réponse à la stimulation GVBD) est le premier signe visible de la kinase PRKAC (Mermillod etpar le pic préovulatoire de LH, la pro- maturation. Elle se produit dans les Marchal 1999, Dekel 2005).duction locale d’activateur du plasmi- heures qui suivent le pic préovulatoirenogène, de plasmine et de collagénases de LH et elle commence par un plisse- L’activité transcriptionnelle, déjà(MMP1 et MMP2) augmente considé- ment de lenveloppe nucléaire. Les minimale depuis la fin de la croissancerablement. L’activateur du plasminogè- pores nucléaires disparaissent puis len- ovocytaire, s’arrête totalement dès lane transforme le plasminogène en plas- veloppe se fragmente avant d’être condensation des chromosomes enmine, qui elle-même activerait dégradée (en 3 h chez la souris, 6 h début de maturation. L’expressioncertaines collagénases (Beers et al chez les bovins). Le nucléole disparaît génique repose alors essentiellement1975). En parallèle, l’activité d’inhibi- rapidement au contact du cytoplasme. sur la régulation post-transcriptionnelleteurs de sérines protéases (SERPINE1) Les chromosomes se condensent durant des ARN présents dans le cytoplasme.et d’inhibiteurs des métalloprotéases et après la GVBD et les chiasmas mig- La maturation s’accompagne d’unematricielles (TIMP1 et TIMP2) aug- rent vers l’extrémité des bras chromo- dégradation modérée des ARN, etmente. L’expression de ces métallopro- somiques. Le fuseau se forme depuis d’une déadénylation sélective affectanttéases et des TIMP est régulée par les les MTOCs (microtubule organizing les messagers à des degrés variables.stéroïdes et les prostaglandines. Ainsi, center, équivalent du centrosome dans Certains messagers, comportant dansl’expression concomitante de protéases l’ovocyte) et ses tubules s’ancrent sur leur région 3’ non traduite des signauxet d’anti-protéases dans le follicule pré- les chromosomes qui se distribuent sur spécifiques, subissent au contraire uneovulatoire permet de moduler le site et la plaque métaphasique de la première polyadénylation cytoplasmique cou-le degré de dégradation du mur follicu- division méiotique (métaphase I). plée à leur recrutement pour la traduc-laire au moment de sa rupture (Curry et L’anaphase et la télophase sont rapides, tion.Smith 2006). les chromosomes homologues se sépa- rent et migrent aux pôles du fuseau, Pendant cette période, l’élargisse-4.4 / La maturation du complexe dont l’un provoque une boursouflure de ment de l’espace périvitellin s’accom-ovocyte-cumulus la membrane qui deviendra le premier pagne d’une réorganisation des compo- globule polaire. Après la télophase, les sants cytoplasmiques de l’ovocyte En réponse au pic préovulatoire de chromosomes de l’ovocyte se répartis- (Mermillod et Marchal 1999). Les gra-LH, l’ovocyte entre en phase de matu- sent rapidement sur une plaque méta- nules corticaux, qui avaient une locali-ration. La reprise de la méiose s’ac- phasique alors que se forme le second sation cytoplasmique sous-corticalecompagne de modifications structura- fuseau méiotique (métaphase II) diffuse dans lovocyte immature, mi-les et biochimiques au sein du (Brunet et Maro 2005, Terret et grent vers la zone corticale en sasso-cytoplasme, et est associée à une diffé- Wassmann 2008). Le globule polaire ciant au cytosquelette (filaments dac- Inra Productions Animales, 2009, numéro 2
  12. 12. 70 / D. MONNIAUX et altine). Les mitochondries, qui consti- Figure 10. Implications des facteurs endocriniens, nutritionnels et saisonniers dans latuent l’organelle le plus abondant dans régulation des fonctions ovariennes.l’ovocyte, forment des agrégats avec leréticulum endoplasmique dans la régionpérinucléaire, ces déplacements étantsous la dépendance des microtubules. Laréserve en lipides et la concentration englutathion augmentent, indicateurs dechangement métaboliques. La reprise deméiose est corrélée à une augmentationde la concentration de calcium dans lecytosol. Le calcium est relargué destocks intracellulaires, et pourrait aussipénétrer par les canaux ioniques de lamembrane plasmique. Parallèlement,des changements de la machinerie designalisation calcique s’opèrent (Tosti2006). Le pic préovulatoire de LH induitaussi lexpansion du cumulus quientoure l’ovocyte. Cette expansionrésulte de la sécrétion d’une matriceextracellulaire riche en acide hyaluro-nique, elle est stimulée par FSH et cer-tains facteurs de croissance (EGF,IGF1). Des facteurs ovocytaires inter-viennent également dans ce phénomè-ne, notamment GDF9. Le cumulusexpansé constitue un micro-environne-ment protecteur pour lovocyte et assu- les capillaires sanguins de la tige pitui- tions pharmacologiques de l’axe gona-re la captation du complexe par le taire. Le GnRH est un décapeptide, dotrope par KISS1 sont très prometteu-pavillon de la trompe suite à l’ovula- synthétisé par les neurones de l’hypo- ses. En injections intraveineuses, elletion. Il joue également un rôle dans la thalamus médio-basal et de l’aire stimule fortement la sécrétion descapacitation des spermatozoïdes avant optique, qui stimule la synthèse et la gonadotropines chez l’animal commela fécondation (Tanghe et al 2002). sécrétion de la LH et de la FSH en se chez l’homme. Chez la brebis, elle per- fixant à des récepteurs situés à la surfa- met de synchroniser l’ovulation à ce des cellules gonadotropes. Les sté- l’heure près, en saison de reproduction,5 / Régulations par les fac- roïdes, en particulier l’oestradiol d’ori- ou d’induire une cyclicité suivie d’uneteurs externes gine ovarienne, inhibent la sécrétion ovulation chez des animaux en état de pulsatile de GnRH par un rétrocontrôle repos sexuel (Caraty et al 2007). négatif. Cependant, en fin de crois-5.1 / Le système hypothalamo- sance folliculaire terminale et au- Les différentes aires de l’hypothala-hypophysaire : un intégrateur delà d’une concentration-seuil (5 à mus (ventromédian, paraventriculaire,des signaux endocriniens et 10 pg/mL chez la brebis) l’oestradiol noyau arqué) qui gouvernent le com- exerce une action positive sur le systè- portement sexuel et la sécrétion duenvironnementaux me hypothalamo-hypophysaire. Il pro- GnRH sont également au carrefour de La maturation folliculaire et l’ovula- voque à la fois une augmentation de la nombreux systèmes de contrôle detion sont contrôlées par le système fréquence des pulses de GnRH, puis l’homéostasie, tels que le contrôle duhypothalamo-hypophysaire qui intègre une libération massive de ce dernier, et poids corporel, du comportement ali-les informations de différents facteurs une augmentation importante de la sen- mentaire et de la thermogenèse. Ellesendogènes (signaux hormonaux et sibilité hypophysaire. L’association de sont donc capables d’intégrer toute per-nutritionnels) et exogènes (photopério- ces deux effets conduit à une décharge turbation du bilan énergétique aude, température, stress…) (figure 10). massive de LH qui déclenchera l’ovu- niveau périphérique et de réagir en lation des follicules préovulatoires pré- modifiant un ensemble de fonctions Le système hypothalamo-hypophy- sents dans l’ovaire. Le peptide KISS1 physiologiques et de comportements.saire est composé de l’hypothalamus, (ou kisspeptine), ligand d’un récepteur Chez la plupart des espèces étudiées,partie du cerveau située à la base du appelé KISS1R (ou GPR54), est un des perturbations de la ration alimentai-troisième ventricule, et de l’hypophyse, acteur majeur dans les mécanismes de re entraînant un déséquilibre du bilanplacée sous l’hypothalamus et rattachée rétrocontrôle des stéroïdes sur la libéra- énergétique ont des conséquencesà celui-ci par la tige pituitaire. tion du GnRH et semble impliqué dans directes au niveau de l’axe hypothala-L’hypophyse et plus précisément l’adé- toutes les étapes de transition de la vie mo-hypophysaire. Par exemple, unenohypophyse exprime et sécréte les reproductive (Caraty et Franceschini sous-alimentation plus ou moinsgonadotropines, LH et FSH. La sécré- 2008). De plus en plus de résultats indi- importante aboutit à une profonde déré-tion de ces hormones est sous le contrô- quent que cette molécule intervient gulation du rétrocontrôle exercé parle du GnRH, une neurohormone hypo- également au niveau de l’hypophyse et l’oestradiol sur la sécrétion de GnRHthalamique secrétée directement dans des gonades. Les premières manipula- (Diskin et al 2003). Chez la vache etInra Productions Animales, 2009, numéro 2
  13. 13. Développement folliculaire ovarien et ovulation chez les mammifères / 71l’agnelle, cette dérégulation passe en ment produit par le foie en réponse à un déficit congénital en leptine et sontpartie par un renforcement de la l’hormone de croissance (GH), jouent infertiles, augmente le taux de gonado-rétroaction négative exercée par l’oes- un rôle pivot dans la régulation gonado- tropines circulantes, induit un dévelop-tradiol sur la sécrétion de GnRH trope et ovarienne. En effet, il existe pement folliculaire ovarien normal et(Foster et Olster 1985). Cette dérégula- une assez bonne corrélation in vivo restaure la fertilité (Chehab et al 1996).tion conduit à une diminution de la entre les modifications des taux d’IGF1 Chez plusieurs espèces animales, ilsécrétion de la LH et, à terme, à une et d’insuline observées au cours de la semble que la leptine constitue unanovulation. croissance, de la puberté ou lors de signal nécessaire au système nerveux modifications du bilan énergétique, et central pour déclencher, en fonction de Chez les espèces à reproduction sai- la fréquence des pulses de LH. D’autre l’état des réserves adipeuses, la pubertésonnée (ovins, caprins, équins…), la part, les composants du système insuli- et les premières ovulations chez les jeu-durée du jour (ou photopériode) est un ne/IGF (ligands, récepteurs, IGFBP) nes. In vivo, les teneurs en leptine dansfacteur supplémentaire qui module sont retrouvés aux trois niveaux réglant le sérum augmentent jusqu’à l’âge de lal’activité de l’axe hypothalamo-hypo- la fonction ovarienne (hypothalamus, puberté (Zieba et al 2005).physaire et est responsable de l’alter- hypophyse, ovaires) où ils peuvent par-nance entre une saison sexuelle et une ticiper au contrôle de la réponse aux Le mécanisme d’action de la leptinesaison de repos sexuel, caractérisée par changements des signaux nutritionnels sur la fonction de reproduction n’estl’absence d’ovulation (Malpaux 2006). (Monget et Martin 1997). pas encore parfaitement connu. LesCette action de la photopériode est récepteurs de la leptine sont présentsrelayée par la mélatonine, une hormone Au niveau central, l’IGF1 régule la dans de nombreux tissus y comprisproduite exclusivement pendant la nuit neurosécrétion de GnRH et de LH. En dans l’hypothalamus, l’hypophyse etpar la glande pinéale. La durée de effet, chez le rat, des injections d’IGF1 l’ovaire, indiquant que la leptine peutsécrétion de la mélatonine est propor- par voie intra-cérébrale sont capables agir à tous les niveaux de l’axe hypo-tionnelle à celle de la nuit et constitue de stimuler la sécrétion de LH et thalamo-hypophyso-ovarien. In vitro,un signal endocrinien permettant aux d’avancer l’âge à la puberté des femel- la leptine induit une libération de la LHtissus cibles de «distinguer» les jours les. L’insuline modifie l’expression à partir d’explants de complexes hypo-longs d’été des jours courts d’hiver. La génique ou la libération de diverses thalamo-infundibulaires et de culturesmélatonine agit au niveau hypothala- substances hypothalamiques interve- de cellules hypophysaires (Zieba et almique pour contrôler la libération de nant dans la régulation gonadotrope 2005), et exerce un effet direct sur laGnRH, ce qui par voie de conséquence (IGF2, neuropeptide Y). Des études cli- stéroïdogenèse des cellules de la granu-modifie la secrétion des gonadotropi- niques suggèrent que l’hyperinsuliné- losa et de thèque (Spicer 2001).nes. Cette action n’est toutefois pas mie favorise l’amplitude des pulses de Comme la leptine, d’autres hormonesdirecte sur les neurones à GnRH mais sécrétion de LH chez les femmes obè- produites par le tissu adipeux commeelle implique des interneurones multi- ses présentant un syndrome d’ovaires l’adiponectine (ADIPOQ) ou la résisti-ples (dopamine, sérotonine, kisspepti- polykystiques. ne (RETN) pourraient jouer des rôlesne...) qui ne sont que partiellement importants dans la régulation de l’axeconnus. L’action de la mélatonine passe Il existerait également des effets hypothalamo-hypophyso-ovarienégalement par une modulation de la directs de l’insuline et/ou des IGF au (Mitchell et al 2005).rétroaction négative de l’œstradiol avec niveau ovarien. Chez plusieurs espècesun renforcement de cette dernière pen- d’intérêt agronomique (brebis, truie et c) Le glucose et les acides grasdant les durées du jour inhibitrices vache), une augmentation de la ration(Lehman et al 2002). Enfin, d’autres alimentaire pendant les derniers jours Les nutriments, en particulier le glu-facteurs externes (alimentation, tempé- de la phase lutéale est capable d’aug- cose et les acides gras, peuvent aussirature, facteurs sociaux, stress…) menter la vitesse de croissance, la taille moduler les fonctions ovariennes parmodulent les effets de la photopériode et le nombre de follicules dominants une action directe et/ou indirecte.pour déterminer les caractéristiques sans altérer les niveaux circulants de L’administration de 2-deoxy-D-gluco-fines de la saison sexuelle. Ainsi, une FSH et de LH (Downing et Scaramuzzi se, un agent bloquant de la glycolyse,restriction d’apport alimentaire peut 1991). Ces effets pourraient en partie induit une chute brutale de la sécrétionraccourcir la saison sexuelle sans per- être dus à l’insuline et/ou l’IGF1 qui de LH et bloque l’ovulation et la forma-turber la cyclicité pendant cette période augmenteraient la sensibilité des folli- tion du corps jaune (McClure et alde l’année. cules à l’action de la FSH au moment 1978, Funston et al 1995). De même, où ces derniers rentrent dans leur phase l’administration de méthyl-palmoxyra- terminale de croissance (Mazerbourg et te, un agent empêchant l’oxydation des5.2 / Régulation nutritionnelle acides gras, provoque une perturbationde la fonction ovarienne al 2003). Plusieurs mécanismes d’ac- tion de l’insuline/IGF1 au niveau ova- importante de l’ovulation (Schneider et Des modifications quantitatives ou rien sont possibles, en particulier une Zhou 1999) et une lésion chirurgicalequalitatives de l’apport alimentaire, activation directe de leurs récepteurs de l’area postrema, zone du cerveaurelayées par des changements de respectifs, ou une augmentation de la innervée par des afférences vagalessignaux hormonaux (insuline, IGF, lep- biodisponibilité de l’IGF1 par réduc- provenant des viscères, lève totalementtine) et par des variations importantes tion des taux intra-folliculaires les effets inhibiteurs de la sous-alimen-des flux métaboliques (acides gras ou d’IGFBP1. tation et des agents bloquant le métabo-glucose), modulent l’activité de l’axe lisme du glucose et des acides gras, surhypothalamo-hypophyso-ovarien. b) La leptine la sécrétion de GnRH et sur le compor- tement sexuel (Wade et al 1996). a) L’insuline et l’IGF1 La leptine (LEP) est une hormone principalement exprimée et sécrétée Les acides gras à longue chaîne pour- L’insuline, synthétisée exclusivement par le tissu adipeux. L’injection de lep- raient moduler la croissance folliculairepar le pancréas, et l’IGF1, majoritaire- tine à des souris femelles ob/ob, qui ont par une action directe au niveau ova- Inra Productions Animales, 2009, numéro 2
  14. 14. 72 / D. MONNIAUX et alrien. En effet, un récepteur de ces aci- Plus vraisemblablement, chaque étape les mammifères, ce gaspillage pourraitdes gras, le récepteur PPARG, est forte- du développement folliculaire semble n’être qu’un résidu évolutif du méca-ment exprimé dans les cellules de la dépendre, pour son bon déroulement, nisme de surproduction de gamètes quigranulosa de brebis et de rongeurs, et de la présence de facteurs-clés. En existe chez les poissons, et qui s’avèreun ligand synthétique de ce récepteur l’état actuel des connaissances, on peut indispensable pour la survie des espè-est capable de moduler in vitro la proli- proposer que ces facteurs sont les BMP, ces à fécondation externe. L’intérêt bio-fération et la stéroïdogenèse de ces cel- le KITLG et l’AMH pour le démarrage logique éventuel de ce gaspillage pourlules (Froment et al 2006). Ces résul- de croissance folliculaire, l’IGF et l’in- les mammifères pourrait être in fine detats suggèrent qu’un métabolisme des suline pour la transition entre dévelop- permettre l’ovulation des seulslipides spécifique de l’ovaire pourrait pement folliculaire basal et terminal, la «meilleurs» ovocytes, aptes à êtrejouer un rôle important dans les interfa- FSH pour le début du développement fécondés et à donner naissance à desces métabolisme/reproduction. folliculaire terminal et la sélection du descendants viables. L’existence d’une follicule préovulatoire, et la LH pour le réserve folliculaire surdimensionnée développement final de ce follicule, la confère surtout une grande plasticité auConclusion maturation ovocytaire et l’ovulation. processus de développement folliculai- Le bon pilote doit être présent à chaque re, plasticité que l’on peut mettre en étape du développement folliculaire. évidence expérimentalement. En effet, L’issue du développement folliculai- Ainsi, pour un follicule ovarien qui are, c’est-à-dire le déclenchement d’une si l’on détruit par cautérisation les folli- bien démarré sa croissance mais quiou plusieurs ovulations, est caractéris- arrive en début de son développement cules à antrum présents sur un ovaire,tique de chaque espèce de mammifères terminal juste après une ovulation chez ou si l’on enlève l’un des ovaires d’unet de chaque race. Ce processus de la femme, le relais par FSH ne sera pas animal, dans les deux cas, le tissu ova-développement est finement régulé à assuré. Ce passage de relais est égale- rien restant reconstitue rapidement unechacune de ses étapes, et la question ment susceptible d’être modulé par les folliculogenèse normale jusqu’à l’ovu-que l’on peut se poser est de savoir facteurs environnementaux, en particu- lation. De même, à partir d’un fragmentcomment l’ensemble est orchestré. lier photopériodiques et nutritionnels. Il de cortex ovarien dépourvu de follicu-Chez la souris, il a été proposé que n’y a donc pas un seul, mais plusieurs les à antrum, un démarrage de croissan-l’ovocyte pourrait piloter tout le déve- pilotes successifs et c’est le passage de ce folliculaire s’initie «spontanément»loppement folliculaire jusqu’à l’ovula- relais de l’un à l’autre qui est détermi- et très rapidement in vitro, permettanttion (Eppig et al 2002). Néanmoins, il nant pour le bon déroulement de la fol- de régénérer une folliculogenèse nor-est difficile d’imaginer que l’ovocyte liculogenèse. male. Les mécanismes à l’origine depuisse orchestrer à lui seul l’ensemble ces phénomènes de compensation res-du développement folliculaire chez des Depuis la formation de la réserve de tent à élucider, et en particulier la natu-mammifères dont le diamètre du folli- follicules primordiaux jusqu’à l’ovula- re et l’origine du signal de démarragecule préovulatoire dépasse plusieurs tion, l’ovaire est le siège d’un immense de croissance des follicules primor-millimètres ou plusieurs centimètres. gaspillage de cellules germinales. Chez diaux sont actuellement inconnus.Références Baltus A.E., Menke D.B., Hu Y.C., Goodheart Castrillon D.H., Miao L., Kollipara R., Horner ovarian follicle development in cattle. Anim.M.L., Carpenter A.E., de Rooij D.G., Page D.C., J.W., DePinho R.A., 2003. Suppression of ova- Reprod. Sci., 78, 345-370.2006. In germ cells of mouse embryonic ovaries, rian follicle activation in mice by the transcrip-the decision to enter meiosis precedes premeio- tion factor Foxo3a. 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