Comment déterminer le critère de jugement et le nombre de sujets nécessaires

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Comment déterminer le critère de jugement et le nombre de sujets nécessaires

  1. 1. Notion de test NSN EC08 - La Statistique appliqu´e ` la recherche e a clinique (3) Pr. Nicolas MEYER ——————— Laboratoire de Biostatistique et Informatique M´dicale e Fac. de M´decine de Strasbourg e ——————— novembre 2011
  2. 2. Notion de test Plan 1 Statistiques et protocole de recherche 2 Le nombre de sujets n´cessaire e NSN
  3. 3. Notion de test Plan 1 Statistiques et protocole de recherche 2 Le nombre de sujets n´cessaire e NSN
  4. 4. Notion de test d´finir la question e • Un protocole = une question pr´cise sur un sujet pr´cis dans un e e contexte plus large • ´tat des connaissances e • d´finir pr´cis´ment la question e e e • introduction d’un protocole, puis de l’article NSN
  5. 5. Notion de test NSN d´finir la question e la question + un crit`re de jugement e + une variable statistique associ´e e + une m´thode statistique sp´cifique e e
  6. 6. Notion de test NSN Le crit`re de jugement e • Pour ´valuer l’e↵et d’un traitement : choisir un crit`re de e e jugement • Exemple : comparer deux chimioth´rapies e • Comparaison possible sur survie ` 1 an a survie ` 2 ans a survie globale survie sans progression survie sans r´cidive e proportion d’e↵ets secondaires etc
  7. 7. Notion de test NSN Le crit`re de jugement e Autre exemple : hypocholest´rol´miant e e cholesterol´mie comparaison avant - apr`s x mois e e d’application comparaison entre deux groupes variation de la cholest´rol´mie entre d´but et fin de tmt e e e
  8. 8. Notion de test NSN Le crit`re de jugement e Autre exemple : hypocholest´rol´miant e e cholesterol´mie comparaison avant - apr`s x mois e e d’application comparaison entre deux groupes variation de la cholest´rol´mie entre d´but et fin de tmt e e e proportions de sujet qui normalise la cholest´rol´mie e e proportions de sujet qui diminue de x % proportions de sujets qui diminue de x mmol/L 1 proportion de sujets qui font un ´v`nement cardiaque sur 10 e e ans etc, • Chaque crit`re influence le type d’analyse statistique, son e int´rpr´tation statistique et clinique e e
  9. 9. Notion de test Le crit`re de jugement e Deux exemples : 1) gel morphine et mucite ! CdJ NSN
  10. 10. Notion de test Le crit`re de jugement e Deux exemples : 1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA NSN
  11. 11. Notion de test Le crit`re de jugement e Deux exemples : 1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA 2) cath´ter intracicatriciel : Ropivaca¨ en KT et Morphine IV : e ıne NSN
  12. 12. Notion de test NSN Le crit`re de jugement e Deux exemples : 1) gel morphine et mucite ! CdJ = EVA 2) cath´ter intracicatriciel : Ropivaca¨ en KT et Morphine IV : e ıne EVA pas possible car pas de di↵´rence si e cace ! e donc choix de dose de morphine IV alors que ce n’est pas sur cela que porte la comparaison ! donc changement de crit`re de jugement et changement NSN e
  13. 13. Notion de test NSN Le crit`re de jugement e Utiliser un crit`re de jugement facilement mesurable e cryoth´rapie et cancer r´nal e e d´c`s post-IDM : survie ou proportion ? e e cancer du sein premier stade : survie tr`s longue e
  14. 14. Notion de test Le crit`re de jugement e D´finir le moment du recueil du CdJ : e NSN
  15. 15. Notion de test Le crit`re de jugement e D´finir le moment du recueil du CdJ : e NSN
  16. 16. Notion de test d´finir les variables e • un protocole de recherche implique des mesures • d´finir pr´cis´ment le type de chaque variable impliqu´e e e e e • crit`re(s) de jugement e • facteurs/variables explicatifs NSN
  17. 17. Notion de test NSN Plan exp´rimental e • pr´ciser le plan exp´rimental : e e groupes ind´pendants ou non : s´ries appari´es/r´p´t´es e e e e ee groupes parall`les ou chass´-crois´ e e e
  18. 18. Notion de test NSN rappel des principaux tests statistiques Le type de variable utilis´e d´finit le type de test statistique ` e e a r´aliser e • Toutes les analyses stat de bases : descriptif des donn´s e qualitatives quantitatives position / dispersions tester la normalit´ e Les tests z student 2
  19. 19. Notion de test NSN d´finir le test ` utiliser e a si quantitatif : comparaison de moyennes ! test de Student, Analyse de la variance si qualitatif : comparaison de proportions ! test exact de Fisher, test du 2 si survie : m´thode de Kaplan-Meier e et mod`le de r´gression correspondants : r´gression lin´aire, e e e e logistique, Cox et tant d’autres
  20. 20. Notion de test Qu’est ce qu’un mod`le de r´gression e e soit une fonction : y = f (x ) • plus ou moins complexe ! y = ax + bx 2 + cz + d ln(w ) • en statistique : tenir compte de l’al´a : e e choles. = a · sexe + b · BMI + c · Tmt + d · apports alim. + e • R´solution du syst`me d’´quation par moindres carr´s ou autre : e e e e P minimiser (ei )2 NSN
  21. 21. Notion de test NSN Les mod`les de r´gression e e Notion de mod`le de r´gression e e yi = ↵ + 1 xi1 + 2i + ··· + r´gression lin´aire e e r´gression logistique : Y = Pr (i = 1|X ) e survie : proba de survie au temps t univari´ et multivari´ e e et notion de RR, OR, DR, intervalle de confiance pi + ei
  22. 22. Notion de test NSN D´finir la di↵´rence ` mettre en ´vidence e e a e un protocole + une hypoth`se e + une exp´rience e + un r´sultat attendu e qui valide ou invalide l’hypoth`se e mais implique d’avoir une id´e de l’ampleur du r´sultat qui validera e e l’hypoth`se e
  23. 23. Notion de test NSN D´finir la di↵´rence ` mettre en ´vidence e e a e • Exemple du gel de morphine et des mucites : • e cace si diminution de douleur d’au moins x unit´s de l’EVA e • ` d´finir selon a e e↵ets secondaires attendus commodit´s d’emploi e autre traitements disponibles (ici morphine IV de toute fa¸on c mais aussi Tmt locaux autres) etc
  24. 24. Notion de test NSN choisir un risque ↵ tout d´cision en recherche m´dicale : d´cision statistique e e e implique un risque d’erreur conclure ` une e cacit´ qui n’existe pas (hom´opathie) : a e e conclure ` l’absence d’e cacit´ quand elle existe : manque de a e puissance ) choisir un risque d’erreur en fonction de la situation
  25. 25. Notion de test NSN choisir un risque ↵ Choix du risque ↵ : • deux situations di↵´rentes : e le rhume le cancer du pancr´as e
  26. 26. Notion de test choisir un risque • L’autre risque d’erreur : manque de puissance • exemple du gel de morphine et des mucites NSN
  27. 27. Notion de test Plan 1 Statistiques et protocole de recherche 2 Le nombre de sujets n´cessaire e NSN
  28. 28. Notion de test NSN Notion de nombre de sujets n´cessaires e Pour montrer un e↵et il faut une loupe de grossissement su sant i.e. un nombre de sujets su sant en raison de la variance qui & quand n % rappel mA mB z=q 2 sA s2 + nB nA B
  29. 29. Notion de test NSN Notion de nombre de sujets n´cessaires e pour une di↵´rence d’int´rˆt (1 semaine d’´cart de dur´e e ee e e gestationnelle) trouver les valeurs de n par groupe qui permettent de montrer l’e↵et • Le nombre de sujets n´cessaire d´pend sur le plan statistique : e e des variances de l’´cart des moyennes e de la puissance du test mais aussi de la logistique etc.
  30. 30. Notion de test NSN Notion de nombre de sujets n´cessaires e Le NSN : ni trop petit : puissance statistique (´tude inutile : ´tude e e non-´thique !) e ni trop grand : ´thique, coˆts e u
  31. 31. Notion de test calcul du nombre de sujets n´cessaires e • Pour une di↵´rence ` mettre en ´vidence sur le crit`re de e a e e jugement • besoin d’une puissance statistique su sante • la puissance est choisie par l’utilisateur • relation entre taille de l’´chantillon (e↵ectifs) et puissance , i.e. e probabilit´ de trouver la di↵´rence si elle existe. e e NSN
  32. 32. Notion de test NSN calcul du nombre de sujets n´cessaires e En e↵et : mA zobs = q 2 sA nA mB + 2 sB nB permet de voir que la valeur de la statistique de test et donc la puissance du test varie en fonction de : 1 la taille du ou des ´chantillons e 2 de la variance dans chaque ´chantillon e 3 de l’´cart de moyennes entre les groupes e 4 du respect des hypoth`ses sur les lois e
  33. 33. Notion de test NSN calcul du nombre de sujets n´cessaires e Proc`dure : e choisir la di↵´rence ` mettre en ´vidence e a e choisir la puissance selon contexte clinique ! 1 choisir la valeur de ↵ calculer la valeur de N pour ces param`tres e Tenir compte des perdus de vue, des donn´es manquantes etc. e
  34. 34. Notion de test NSN calcul du nombre de sujets n´cessaires e Rˆle majeur du calcul du NSN dans la plannification d’un o protocole : voire possibilit´ de recrutement e impact sur la dur´e de recrutement e impact sur les coˆts de l’´tude u e si NSN grand ! multicentrique ! source suppl´mentaire d’h´t´rog´n´it´ e ee e e e si multicentrique : impact sur les coˆts u meilleure repr´sentativit´ et g´n´ralisabilit´ des r´sultats e e e e e e
  35. 35. Notion de test NSN Un exemple de calcul de NSN Gel de morphine et mucite soit P0 = 0,3 (pourcentage de patients r´pondeurs au e placebo) soit P1 = 0 ,9 (pourcentage de patients r´pondeurs au gel de e morphine) sachant que nombre de mucites diagnostiqu´es par an dans le service : 30 e nombre de patients pr´sentant une mucite par an : 25 (10 e allogre↵´s, 8 autogre↵´s, 3 LAL, 3 LAM, 1 Ewing) e e
  36. 36. Notion de test NSN Un exemple de calcul de NSN Gel de morphine et mucite CdJ : qualitatif binaire (succ`s-´chec) e e ! NSN par la formule de Casagrande & Pike. risque ↵ est fix´ ` 10% et 1 ea = 95% test bilat´ral e en raison de l’importance de ne pas laisser passer un traitement potentiellement e cace dans la situation ´tudi´e. e e mettre en ´vidence un ´cart du taux de succ`s de 60% (de 30 e e e ` 90%) a
  37. 37. Notion de test NSN Un exemple de calcul de NSN Gel de morphine et mucite NSN de 15 sujets par groupe soit un total de 30 sujets rappel : risque ↵=10% et 1 = 95% ces crit`res visant ` se donner une tr`s forte chance de trouver un e a e traitement e cace au risque un peu plus important de d´clarer e utile un traitement qui ne l’est pas, sachant que la morphine locale comporte peu d’e↵ets ind´sirables syst´miques car tr`s peu e e e absorb´e et par ailleurs les patients ´tant trait´s par un e e e morphinique en syst´mique e En conclusion, il est choisi un risque ↵=10% et une puissance de 95% et 40 sujets ` inclure (> 30) a
  38. 38. Notion de test NSN • impact du choix des variances dans ces calculs • di cult´s ` choisir les variances : param`tres de nuisance e a e litt´rature e avis d’expert ´tude pilote e ne pas ignorer que variance est elle mˆme inconnue e
  39. 39. Notion de test • choix du niveau de significativit´ des donn´es et ajustement e e ´ventuels de alpha e • notion de correction du risque alpha NSN
  40. 40. Notion de test • analyses interm´diaires e • corriger le risque si analyses interm´diaires e ! di↵´rentes m´thodes e e ! justification NSN
  41. 41. Notion de test NSN Les donn´es manquantes e prise en compte des donn´es manquantes et non valides e Pourquoi des donn´es manquantes ? e donn´es non mesur´es ou non not´es e e e donn´es perdues e donn´es inutilisables e sujets perdu de vue : concerne surtout le crit`re de jugement e
  42. 42. Notion de test Les donn´es manquantes e I Pourquoi les donn´es manquantes posent-elles un probl`me ? e e • Ajout d’une incertitude dans la relation traitement-r´sultat e • Exemple : soit deux groupes A et B de 50 sujets chacun, 4 PDV dans B qui est le nouveau traitement ` l’´tude a e NSN
  43. 43. Notion de test NSN Les donn´es manquantes e Soit les r´sultats suivants : e Tmt A Tmt B Succ`s e Echecs 35 15 24 26 Total 50 46 • On trouve p = 0,025 et donc rejet H0 : di↵´rence entre tmt. e
  44. 44. Notion de test NSN Les donn´es manquantes e • Si les 4 manquants = succ`s e Tmt A Tmt B Succ`s e Echecs 35 15 28 26 Total 50 50 ! p = 0,058 et pas de rejet de H0, pas de di↵´rence entre A et B e
  45. 45. Notion de test NSN Les donn´es manquantes e Autre exemple : • Soit deux Tmts A (ref) et B, 1 PDV dans A et 3 PDV dans B, avec r´sultats suivants : e Tmt A Tmt B Succ`s e Echecs 19 40 30 27 Total 59 57 On trouve p = 0,026 et donc rejet H0 : di↵´rence entre tmt. e
  46. 46. Notion de test NSN Les donn´es manquantes e Avec m´thode du biais maximum, les 3 PDV sont des ´checs en B e e et un succ`s en A : e • 3 manquants B ! ´checs e • 1 manquant en A ! succ`s e Tmt A Tmt B Succ`s e Echecs 20=19+1 40 30 30=27+3 Total 59+1=60 57+3=60 ) p = 0,064 et pas de rejet de H0 et pas de di↵´rence. e • conclusion m´dicalement prudente : pas de di↵´rence e e
  47. 47. Notion de test Les donn´es manquantes e • si deux conclusions m´dicalement di↵´rentes : prendre une e e attitude prudente, en fonction du contexte • si avec biais maximum, on conclut ` la di↵´rence, elle existe a a e fortiori dans la r´alit´ (aux limites statistiques pr`s) e e e • si mˆme conclusion dans les deux cas : situation la plus robuste e NSN
  48. 48. Notion de test NSN Les perdus de vue • risque de perdu de vue : risque ` prendre en compte a tr`s faible si r´sultat post-op imm´diat (KT cicactriciel e e e HELMS) grand si ´tude longitudinale : Hyperthyro¨ fruste (Goichot) e ıdie
  49. 49. Notion de test ITT, PP et TR • choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement re¸u. c NSN
  50. 50. Notion de test ITT, PP et TR • choix de l’intention de traiter, per-protocole et traitement re¸u. c NSN

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