This document discusses HPV and the immune response to HPV. It covers HPV infection and pathogenesis, how HPV evades the immune system, and the immune response to HPV. Key points include that HPV infects basal keratinocytes and replicates without causing inflammation, allowing persistent infection. HPV proteins E6, E7, and E5 help HPV evade detection by suppressing interferon signaling and downregulating MHC class I presentation. Despite this, most HPV infections are cleared by cell-mediated immunity within 2 years.

1. +
HPV e
Resposta
Imunológica
Hugo Sousa
BScH Microbiology, MSc Oncology
PhD Student, MD Student
_________________________________________
Serviço Virologia – Lab Biologia Molecular
Grupo Oncologia Molecular
IPO Porto FG EPE
hugomls@gmail.com

2. +
Cancro do Colo do Útero

3. +
Cancro do Colo do Útero

4. +
Cancro do Colo do Útero
Distribuição Mundial

5. +
Cancro do Colo do Útero
Em Portugal
 4ª neoplasia na mulher
 Neoplasia urogenital
 Alta taxas:
 Incidência 16 / 100 000
 Mortalidade 6 / 100 000

6. +
Cancro do Colo do Útero
Etiologia
 1842 – A culpa era da profissão…
 1901 – A culpa era da religião…
 60s – A culpa era da circuncisão…
 70s – A culpa era dos Herpes…
 80s – Associação com HPV
 odds ratio: 60 (95% C.I. 49-73)

7. +
Cancro do Colo do Útero
Patologia
 Desenvolvimento de Lesões Precursoras que podem evoluir para Cancro
Infecção Ca Colo Útero
6 meses 3 anos 6 anos 10 anos

8. +
Cancro do Colo do Útero
Patologia
 Colo Útero Normal Normal
Histologia
Citologia

9. +
Cancro do Colo do Útero
Patologia
 CIN 1
Histologia
Citologia

10. +
Cancro do Colo do Útero
Patologia
 CIN 2
Histologia
Citologia

11. +
Cancro do Colo do Útero
Patologia
 CIN 3
Histologia
Citologia

12. +
Cancro do Colo do Útero
Patologia
 Carcinoma In Situ
Histologia
Citologia

13. +
Cancro do Colo do Útero
Patologia
 Carcinoma Invasor
Histologia
Citologia

14. +
Cancro do Colo do Útero
Patologia
 Carcinoma Invasor

15. +
Cancro do Colo do Útero
Susceptibilidade Genética

16. +
Cancro do Colo do Útero
Susceptibilidade Genética

17. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)

18. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Características Gerais
 Vírus com distribuição ubíqua
 Independentemente do género, idade, etnia ou localização geográfica
 Vírus epitelio-mucosotrópico
 Infecta células epiteliais e mucosas

19. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Características Gerais
 Descritos quase 200 tipos de HPV

20. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Características Gerais
 Família Papillomaviridae
 Estrutura icosaédrica ( 55nm)
 Vírus de DNA cadeia dupla
 Genoma com 8000pb
 positivo
 2 genes estruturais (L1 e L2)
 7 ou 8 genes precoces (E1 a E8)

21. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Características Gerais
GENE FUNCTION
E1 DNA-dependent ATPase, ATP dependent helicasE;
Allow unwinding of the viral genome and act as an elongation factor for DNA replication.
E2 Responsible for recognition and binding of origin of replication. Exists in two forms: full length
(transcriptional transactivator) and truncated (transcriptional repressor). The ratio of these found in the
heterotrimeric complex formed before complexing with E1 regulates transcription of viral genome.
E3 ????
E4 Late Expression: C terminal binds intermediate filament, allowing release of virus-like particles. Also
involved in transformation of host cell by deregulation of host cell mitogenic signalling pathway.
E5 Obstruction of growth suppression mechanisms: e.g EGF receptor; activation of mitogenic signalling
pathways via transcription factors: c-Jun and c-Fos (important in ubiquitin pathway degradation of p53
complex by E6). Inactivation of p21 (p53 induced expression halts cell cycle until DNA is proof-read for
mutations).
E6 Transformation of host cell by binding p53 tumour suppressor protein.
E7 Transforming protein, binds to pRB/p107.
E8 ?????

22. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Características Gerais
 Baixo-Risco:
 HPV6, 11, 13, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 e 89
 Provocam aparecimento de papilomas/verrugas…

23. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Características Gerais
 Alto-Risco
 HPV16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59
 Desenvolvimento de lesões baixo/alto grau e cancro do colo do útero
 Desenvolvimento de outras neoplasias

24. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Infecção

25. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Infecção

26. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Infecção
 Infecção Queratinócitos Basais
 Activação Replicação viral
 E1, E2, E4, E5
 Amplificação Carga viral
 10  1000 cópias/célula
 Maturação vírus
 1-3 semanas
 Desenvolvimento de lesão
 Semanas  Meses

27. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Infecção

28. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Mecanismo de Carcinogénese

29. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Mecanismo de Carcinogénese

30. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Mecanismo de Carcinogénese
Major Events
Integração DNA viral no DNA do hospedeiro
Imortalização celular
Instabilidade genómica
Escape à Resposta Imunológica

31. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Mecanismo de Carcinogénese

32. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Mecanismo de Carcinogénese
Integração Viral
DNA Episomal: expressão de E2 regula a expressão de E6 e E7
DNA integrado: perda de E2 permite expressão desregulada de E6 e E7
Promove
 Inibição replicação viral
 Instabilidade genética
Confere vantagem selectiva para a proliferação de células
Ocorre na maioria dos casos de HSIL
Podem co-existir formas episomais com integradas

33. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Mecanismo de Carcinogénese – E6
Moody and Laimonis, 2010

34. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Mecanismo de Carcinogénese – E7
Moody and Laimonis, 2010

35. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Mecanismo de Carcinogénese – E5
 Expressa
 Retículo endoplasmático
 Complexo Golgi
 Membrana Pasmática
 Papel importante nos eventos
precoces da carcinogénese
 Presente em lesoes do colo do útero
 Ausente após integração
 Funções
 Ligação à ATPase e danificando a
formação de endolisossomas
 Downregulating MHC class I and CD1d
Moody and Laimonis, 2010

36. +
Vírus do Papiloma Humano (HPV)
Mecanismo de Carcinogénese

37. +
Evasão Imunológica do HPV

38. +
Evasão Imunológica do HPV
Mecanismo de Infecção

39. +
Evasão Imunológica do HPV
Persistência Infecção
 Replicate in keratinocytes which are “programmed to die” (squames)
 Viral release does not provoke inflammation
 Inhibition of Interferon synthesis and signaling
 Delayed activation of adaptive immune response
 Compromised immune surveillance
 (Cell mediated immunity is suppressed in non-regressing cells)
MAGARET STANLEY. IMMUNE RESPONSE TO HPV. VACCINE 24s1 (2006)

40. +
Evasão Imunológica do HPV
Resposta Imunológica
RESPOSTA INATA
1ª linha resposta
 Barreira Epitelial
 Sistema Fagocitário
 Citocinas
 Sistema do Complemento
Sem memória associada
Promove resposta adaptativa por via
da interacção com Células
Apresentadoras de Antigénios
(células dendriticas/langerhans)

41. +
Evasão Imunológica do HPV
Resposta Imunológica
RESPOSTA ADAPTADA
Celular
 Células NK
 Células CD8 citotóxicas
 Macrófagos
Humoral
 Células B memória
 Plasmócitos

42. +
Evasão Imunológica do HPV
Resposta Imunológica Anti-viral
 NF-Kb
 Major transcription factor that regulates
genes responsible for both the innate and
adaptive immune response
 Plays a key role in regulating the immune
response to infection by upregulating genes
involved in T-cell development, maturation,
and proliferation
Increases the number of T cells
available for immune response

43. +
Evasão Imunológica do HPV
Resposta Imunológica Anti-viral
 TNFa
 Pro-inflammatory ctyokine that promotes
a cascade of cytokines which mediate an
inflammatory response
Inibição da sinalização
para as células T
Ambiguous functions

44. +
Evasão Imunológica do HPV
Resposta Imunológica Anti-viral
 Interferon (IFN)
 upregulates major histocompatibility complex
molecules, MHC I and MHC II, and increase
immunoproteasome activity.
 Higher MHC II expression increases
presentation of viral peptides to helper T
cells;
 Higher immunoproteasome activity increase
viral peptides processing for loading onto the
MHC I molecule;
 Higher MHC I expression increases
presentation of viral peptides to cytotoxic T
cells;
Increases the recognition and killing
of infected cells by T cells.

45. +
Evasão Imunológica do HPV
Resposta Imunológica Anti-HPV

46. +
Evasão Imunológica do HPV
Resposta Imunológica Anti-HPV

47. +
Evasão Imunológica do HPV
Em suma...
 HPV replication does not induce:
 necrosis
 cytolysis
 viraemia
 Terminally differentiated cells are not part of immune surveillance
 HPV E6 and E7 down regulates IFN-gamma
 HPV E5 down regulates MHC class I
 Despite weak immune response:
 Most HPV cleared within 2 years
 Cell mediated immunity

48. +
HPV e
Resposta
Imunológica
Hugo Sousa
BScH Microbiology, MSc Oncology
PhD Student, MD Student
_________________________________________
Serviço Virologia – Lab Biologia Molecular
Grupo Oncologia Molecular
IPO Porto FG EPE