1. Resolución DM2 trascirugíabariátrica Teorías del mecanismoendocrino Josep Vidal Servei Endocrinologia i Nutrició Hospital Clinic Universitari

2. Estimulación continuada por comida Señal neuroendocrina Hiperestimulación célula b Agotamiento célula b DM2 Hormonas GI y resolución DM2 tras BPG Hipótesis Intestino proximal BPG Tiempo +++ Hipótesis intestino distal Resolución DM2 Hickey MS et al, Ann of Surgery 1998

3. Hormonas GI y resolución DM2 tras BPG Incretinas BPG Hipótesis Intestino proximal Menor secreción insulina célula b Aceleración tránsito intestinal DM2 Incretinas Resolución DM2 Hipótesis intestino distal Muscelli et al. Diabetes 2008

4. Hormonas GI y resolución DM2 tras BPG Hipòtesi (hormonal) alternativa Ratas Goto-Kakizaki (diabéticas, no obesas) Hipótesis intestino proximal Hipótesis intestino distal Bypass duodeno-yeyunal Transposición ileal Exclusiónduodenal Estimulación ileal Rubino et al. Annal Surg 2006 Patriti et al. Surgery 2007

5. Hormonas GI y resolución DM2 tras BPG Hipòtesi (hormonal) alternativa Ratas Goto-Kakizaki (diabéticas, no obesas) Hipótesis intestino proximal Hipótesis intestino distal Bypass duodeno-yeyunal Transposición ileal Patriti et al. Surgery 2007 Rubino et al. Annal Surg 2006

6. Hormonas GI y resolución DM2 tras BPG Hipòtesi (hormonal) alternativa Hipótesis intestino proximal Hipótesis intestino distal Bypass duodeno-yeyunal Transposición ileal ¿? GLP-1 Strader et al Physiol Behav 2006 Rubino et al. Annal Surg 2006

7. Hormonas GI y resolución DM2 tras BPG Hipòtesi (hormonal) alternativa Hipótesis intestino proximal Hipótesis intestino distal ¿Cuál es la anti-incretina? (hipótesis) Transposición ileal  Glucagón GLP-1 Cél K  GIP Cél L Cambio procesamiento proglucagón PC1 a PC2 - PC2, enzima céla islote pancreático - PC1, enzima cél L intestino Strader et al Physiol Behav 2006 El cambio procesamiento también explicaría GLP-1 Knop et al. Diabetologia 2009

10. Poca mejoría diabetes Gran mejoría diabetes Hormonas GI y resolución DM2 tras BPG Cambios hormonales esperables tras cirugía Bypass gástrico GIP GLP-1 Glucagón Hipótesis Intestino proximal Hipótesis Intestino proximal Hipótesis intestino distal Hipótesis intestino distal ? Tubulización gástrica GIP GLP-1 Glucagón x x

11. 160 140 120 100 GLP-1 (pM) 80 60 40 20 0 0 30 60 90 120 Time (min) Cambios en hormonas GI a corto plazo Tubulización gástrica vs Bypass gástrico Glucagon Like Peptide 1, 6 semanas tras cirugía Curso temporal TG pre-cirugía (n = 7) TG 6 semanas post (n=7) BPG pre-cirugía (n=6) BPG 6semanas post (n=6) OM con DM controles (n=6) OM sin-DM controles (n=6)  GLP-1 esperado tras BPG GLP-1 paradójico tras TG

12. 1400 1200 1000 800 GIP (pg/mL) 600 400 200 0 0 30 60 90 120 Time (min) Cambios en hormonas GI a corto plazo Tubulización gástrica vs Bypass gástrico Gastric Inhibitory Polypeptide, 6 semanas tras cirugía Curso temporal TG pre-cirugía (n = 7) TG 6 semanas post (n=7) BPG pre-cirugía (n=6) BPG 6semanas post (n=6) OM con DM controles (n=6) OM sin-DM controles (n=6)  GIP paradójico tras BPG GIP “esperable” tras TG

13. 250 200 150 Glucagon (pg/mL) 100 50 0 0 30 60 90 120 Time (min) Cambios en hormonas GI a corto plazo Tubulización gástrica vs Bypass gástrico Glucagon, 6 semanas tras cirugía Curso temporal TG pre-cirugía (n = 7) TG 6 semanas post (n=7) BPG pre-cirugía (n=6) BPG 6semanas post (n=6) OM con DM controles (n=6) OM sin-DM controles (n=6)  glucagon paradójico tras BPG glucagon paradójico tras TG

16. GIP y Bypass Gástrico a corto plazo en pacientes con DM tipo 2 Dirksen, Diabetes Care 2010 Laferrère, JCEM 2008 Orally Post-GBP  GIP Stomach Pre-GBP No  GIP Laferrère, Diab Care 2007 Kashyap, Int J Obes 2010 Post-GBP  GIP Post-GBP No  GIP Pre-GBP Pre-GBP

17. Glucagón y Bypass Gástrico a corto plazo en pacientes con DM tipo 2 Dirksen, Diabetes Care 2010 Laferrère, JCEM 2008 Paradoxical  Orally Post-GBP Pre-GBP Stomach No change, despite  GLP-1

18. Cambios en hormonas GI a largo plazo Tubulización gástrica vs Bypass gástrico GLP-1 tras dieta estándar en pacientes con remisión prolongada DM2 (tiempo tras cirugía 39 meses (mínimo 25 – máximo 66) Curso temporal 120 SG* con DM2 resuelta (n=6) GBP con DM2 resuelta (n=6) 100 * Grupos comparables en características pre y post-quirúrgicas 80 GLP-1 (pM) 60 40 No diferencias entre SG y BPG tampoco a largo plazo 20 0 0 30 60 90 120 Time (min)

19. Cambios en hormonas GI a largo plazo Tubulización gástrica vs Bypass gástrico Glucagóntras dieta estándar en pacientes con remisión prolongada DM2 (tiempo tras cirugía 39 meses (mínimo 25 – máximo 66) Curso temporal SG* con DM2 resuelta (n=6) GBP con DM2 resuelta (n=6) * Grupos comparables en características pre y post-quirúrgicas Glucagon No diferencias entre SG y BPG tampoco a largo plazo Time (min)

20. Cambios en hormonas GI a largo plazo Tubulización gástrica vs Bypass gástrico Glucosa tras dieta estándar en pacientes con remisión prolongada DM2 (tiempo tras cirugía 39 meses (mínimo 25 – máximo 66) Curso temporal SG* con DM2 resuelta (n=6) GBP con DM2 resuelta (n=6) * Grupos comparables en características pre y post-quirúrgicas Glucose (mg/dl) No evidencia hipoglucemias durante prueba dieta líquida hypoglycemia Time (min)

21. Hormonas GI y resolución DM2 tras BPG Cambios hormonales esperables tras cirugía Bypass gástrico GIP GLP-1 Glucagón No Hipótesis Intestino proximal No Si Hipótesis intestino distal ? Tubulización gástrica GIP GLP-1 Glucagón x Hipótesis Intestino proximal x No No Hipótesis intestino distal

24. Poca mejoría diabetes comparable BPG? Gran mejoría diabetes Hormonas GI y resolución DM2 tras BPG Cambios hormonales esperables tras cirugía Bypass gástrico GIP GLP-1 Glucagón Hipótesis Intestino proximal No Hipótesis intestino distal Parcialmente Tubulización gástrica GIP GLP-1 Glucagón x Hipótesis Intestino proximal No x Hipótesis intestino distal Parcialmente

25. Cambios en tolerancia a glucosaa cortoplazo en DM2 tras TG o BPG Sleeve gastrectomy and T2DM: A systematic review Gill et al SOARD 2010

26. 12-m seguimiento 64% 88% 37% 70% 66% 83% 36% 69% Vidal et al. Obes Surg, 2008 Cambios en tolerancia a glucosaa cortoplazo en DM2 tras TG o BPG Gastrectomia tubular vs Bypass gástrico Los dos grupos fueron apareados por la duración de la de DM, el control metabólico y tratamiento 4-m seguimiento Gastrectomia tubular N=35 41% %EPP Resol DM (%) FGA(%) HOMA-R (%) 51% 33% 52% N=50 Bypass gástrico 45% %EPP Resol DM (%) GA(%) HOMA-R (%) 62% 32% 60% Vidal et al. Obes Surg 2007

27. Valoración de Tolerancia a glucosa: 38.7±14.1 meses tras CB Cambios en tolerancia a glucosaa largo plazo en DM2 tras TG o BPG Diabéticos tipo 2 sometidos a CB(>6 meses del diagnóstico) Hospital Clinic Barcelona 2005-2007; BPG 70% - TG 30%

28. No efecto del tipo de cirugía Cambios en tolerancia a glucosaa largo plazo en DM2 tras TG o BPG Diabéticos tipo 2 sometidos a CB(>6 meses del diagnóstico) Hospital Clinic Barcelona 2005-2007; BPG 70% - TG 30% Factores predictivos del estado de tolerancia a glucosa en la última valoración:

30. No apoyan la hipótesis del intestino proximal

31. Apoyanparcialmente la hipótesis del intestino distal

33. Agradecimientos Sevicio Endocrinología Amanda Jiménez Fabiola Romero Rosa Morínigo Lílliam Flores Alba Andreu Violeta Moizé Lucía Rodríguez Laboratorio Hormonal Roser Casamitjana Servicio Cirugía Gastrointestinal Antonio Lacy Salvadora Delgado Ainitze Ibarzabal Ricard Corcelles Funded by: CIBERDEM Fondo de Investigaciones Sanitarias Fundación Mútua Madrileña

34. Gracias por su atención

35. Efectos del aumento simultáneo de GLP-1 y glucagón Diet Induced Obese Mice Dual GLP-1 and glucagon agonists = Weight Food intake Fat mass Glucose tolerance Fasting Plm-glucose Insulin Day JW et al. Nature 2009