L'Institut national du cancer, la Fondation Arc et la Ligue contre le cancer ont organisé le séminaire de préparation à l'appel à projet "Programme d'Actions Intégrées de Recherche (PAIR) sur les cancers de l'enfant" qui s'est tenu le 13 avril 2016 à Paris.

1. Programme d’Actions Intégrées de
Recherche en cancérologie pédiatrique
(PAIR Pédiatrie)
Prédisposition aux Cancers chez l’Enfant
Thierry Frebourg; Franck Bourdeaut; Hélène Cavé;
Dominique Stoppa-Lyonnet; Laurence Brugières
Maison de la Chimie - 13 avril 2016

2. Médulloblastome 14 ans Fibrosarcome 1 an
Gliome 14 ans

3. Glioblastome 11 ans
Lymphome T 13 ans
Adénocarcinome du rectum 13 ans
Lymphome T 6 ans
Glioblastome 9 ans
Adénomes coliques 11 ans

4. Tumeur sporadique Tumeur héréditaire précoce
Altération
somatique
Altérations
somatiques
Altérations
somatiques
Altération
constitutionnelle
BASES GENETIQUES DU CANCER

5. Tumeur sporadique Tumeur héréditaire précoce
Altération
somatique
Altérations
somatiques
Altérations
somatiques
Altération
constitutionnelle
BASES GENETIQUES DU CANCER
 Précocité
 Multiplicité
 ATCDs familiaux
 Eléments malformatifs

6.  Polypose adénomateuse familiale APC
 Hamartomatoses digestives SMAD4, BMPR1
 Rétinoblastome RB1
 Syndrome de Li-Fraumeni TP53
 Tumeur de Wilms WT1, CTR9
 Syndrome de prédisposition
aux tumeurs rhabdoïdes malignes et
carcinomes de l’ovaire type hypercalcémiant SMARCB1, SMARCA4 l
 Cancer médullaire de la thyroïde (NEM2A) RET
 Paragangliomes, phéochromocytomes SDH
 Syndrome de Von Hippel Lindau VHL
 Médulloblastome SUFU
Pleuropneumoblastome,
Rhabdomyosarcomes embryonnaires
Tumeurs thyroïdiennes DICER1
 Syndrome CMMRD MSH2, MLH1, MSH6, PMS2
PRÉDISPOSITIONS MENDÉLIENNES
AUX TUMEURS ET HÉMOPATHIES DE L’ENFANT
Formes non syndromiques : sans anomalies du développement

7.  Maladie de Cowden PTEN
 Syndrome de Gorlin PTCH1
 Neurofibromatose de type I NF1
 RASopathies
Syndromes de Noonan, Costello et CBL PTPN11, SOS1, KRAS, HRAS,
HRAS, BRAF, MEK, ERK…
 Maladie de Fanconi gènes FANC
PRÉDISPOSITIONS MENDÉLIENNES
AUX TUMEURS ET HÉMOPATHIES DE L’ENFANT
Formes syndromiques : avec anomalies du développement

8. ?

9. Exome: 160 000 exons des 23 000 gènes
34 Mb : 1.2% du génome total (3 Gb)
20000 Single Nucleotide Variations (SNVs)
1000 (<0.1%) SNVs rares non présents dans les bases de données
Exome Aggregation Consortium (ExAC) : 60 706 exomes
72% des SNVs absents des bases de données 1000 G et ESP
54% des SNVs sont des singletons
LA REVOLUTION DU NGS (NEW GENERATION SEQUENCING):
DECOUVERTE DE LA VARIABILITE DU GENOME HUMAIN
2015

10. Mosaïque
Mutations
de novo
pré-zygotiques
1,58 de novo
protein coding SNV
per exome
surtout
perte de fonction
Mutations
de novo
post-zygotiques
Gilissen et al., Nature 2014
LA REVOLUTION DU NGS : MUTABILITE DU GENOME HUMAIN

11. Mutations
de novo
pré-zygotiques
RELECTURE
DES BASES GENETIQUES DES MALADIES HUMAINES
1,58 de novo
protein coding SNV
per exome
surtout
perte de fonction
Gilissen et al., Nature 2014
Mosaïque
Phénotype extrême
Mutations
de novo
post-zygotiques

12. Risquedemaladie
100%
40%
60%
80%
Minor allelic frequency
Déterminisme
multigénique
Tolérancebiologique
0,1
Déterminisme
monogénique/
Mendélien
1 10
// // // //
50
Variants très rares Variants rares Polymorphismes
Variations
privées
haut risque
5
OR >2
Common disease
rare variants
Variations
très rares
haut risque
Déterminisme
oligogénique
Variations
fréquentes
risque
faible
Variations
rares
risque
modéré
RELECTURE
DES BASES GENETIQUES DES MALADIES HUMAINES
Maladies rares
Maladies fréquentes

13.  Stratégies basées sur le NGS (panel de gènes, exomes/génomes de trio, exomes/génomes comparatifs de cas
index…) pour l’identification de variations génétiques constitutionnelles ou en mosaïque exposant à un risque
élevé
 Etudes cas-témoins basées sur l’analyses d’exomes de cas index et de sujets contrôles pour l’identification de
variations génétiques rares exposant à un risque modéré de tumeurs/hémopathies pédiatriques
 Caractérisation des anomalies du développement associées à une prédisposition génétique aux cancers de
l’enfant et étude des voies biologiques associant anomalies du développement et cancers
 Nouveaux outils pour l’interprétation des variations génétiques constitutionnelles des gènes impliqués dans
les tumeurs/hémopathies pédiatriques : prédictions bioinformatiques, analyses statistiques, réseaux
biologiques, analyses tumorales, essais fonctionnels
 Rôle de la coopération oncogénique entre variations génétiques constitutionnelles et altérations somatiques
dans la survenue des tumeurs/hémopathies pédiatriques
 Evaluation du risque de tumeurs pédiatriques associé aux différents types de variations génétiques
 Facteurs génétiques et non génétiques modificateurs modulant l’expressivité et la pénétrance des mutations
de gènes majeurs de prédisposition
PRÉDISPOSITION AUX CANCERS CHEZ L’ENFANT
PROPOSITIONS DE PRIORITÉS
Axe 1. Identification des facteurs génétiques de prédisposition aux tumeurs/hémopathies pédiatriques

14.  Caractérisation du spectre tumoral associé aux mutations des gènes de prédisposition héréditaire aux
tumeurs pédiatriques
 Caractérisation des spécificités phénotypiques et biologiques (génome, transcriptome, réponses aux
traitements, toxicité des traitements…) des tumeurs et hémopathies associées aux mutations des gènes de
prédisposition héréditaire aux tumeurs et hémopathies pédiatriques
PRÉDISPOSITION AUX CANCERS CHEZ L’ENFANT
PROPOSITIONS DE PRIORITÉS
Axe 2. Caractérisation des cancers
associés aux syndromes de prédisposition aux tumeurs pédiatriques

15.  Elaboration et harmonisation des conditions minimales requises en termes d’information, de consentement et
de protection des données personnelles et d’un cahier des charges pour la réalisation d’études basées sur le
NGS à partir de prélèvements biologiques (sang, tumeur, biopsie cutanée…)
 Evaluation de l’efficacité et de l’acceptabilité de protocoles de dépistage des tumeurs chez les enfants
présentant une mutation exposant aux tumeurs pédiatriques; harmonisation et diffusion de ces protocoles de
dépistage; évaluation retentissement psycho-social de la mise en place de ces protocoles
 Optimisation des protocoles de suivi médical et de prise en charge médicale thérapeutique des enfants
présentant une prédisposition héréditaire aux tumeurs
 Harmonisation des procédures de DPN/DPI dans le cadre des prédispositions héréditaires aux tumeurs de
l’enfant
PRÉDISPOSITION AUX CANCERS CHEZ L’ENFANT
PROPOSITIONS DE PRIORITÉS
Axe 3.Harmonisation des bonnes pratiques
dans le cadre des prédispositions héréditaires aux tumeurs et hémopathies de l’enfant

16.  Recensement, structuration et organisation prospective des ressources biologiques dans le cadre des tumeurs
et hémopathies pédiatriques
 Elaboration et structuration de bases de données nationales et contribution aux bases de données
internationales pour le suivi sur le long terme des enfants présentant une prédisposition héréditaire aux
tumeurs ou hémopathies
 Participation active à l’élaboration de projets internationaux indispensables pour collecter une information
fiable sur les prédispositions héréditaires aux tumeurs ou hémopathies pédiatriques, compte-tenu de leur
rareté
PRÉDISPOSITION AUX CANCERS CHEZ L’ENFANT
PROPOSITIONS DE PRIORITÉS
Axe 4. Structuration de la recherche
dans le cadre des prédispositions héréditaires aux tumeurs et hémopathies de l’enfant

17. Institut national du cancer ● 52, avenue André Morizet ● 92513 Boulogne-Billancourt Cedex ● France ● Tél. +33 (0) 1 41 10 50 00 ● e-cancer.fr
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