Anemia en el paciente con Enfermedad Renal Crónica (ERC)

1. ANEMIA EN EL PACIENTE
NEFRÓPATA
Dr. Alejandro Paredes C.
Residente 2º año Medicina Interna
Rotación Nefrología
Temuco, Noviembre 19, 2009.

2. Generalidades
 Anemia continua siendo una complicación precoz y común en la
ERC.
 Causa de múltiples síntomas y disminución de la calidad de vida de
los pacientes.
 Seguridad en el uso de agentes estimuladores de Eritropoyesis
(ESA).
 Uso de ESA y Hierro EV en etapas precoces de ERC.
 Niveles-objetivo de Hb más altos han sido asociados a mayor
mortalidad y eventos cardiovasculares.
 KDOQI : 11-12 mg/dl
KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice
Recommendations for anemia in chronic kidney disease: 2007
update of hemoglobin target. AmJ Kidney Dis 2007;50:471–530.

3. Mezzano S. y Aros E. Enfermedad renal crónica: clasificación,
mecanismos de progresión y estrategias de renoprotección.
Rev. méd. Chile [online]. 2005, vol.133, n.3, pp. 338-348.

5. Anemia y ERC
 Una de las causas más importante de complicaciones en ERC.
 Restricción de actividades  disminución calidad de vida.
 Múltiples mecanismos involucrados.
 Incremento del gasto cardiaco  Hipertrofia VI  Aumento de
hospitalizaciones, mortalidad, eventos cardiovasculares.
 Seguridad demostrada de los ESA.
 Nuevos objetivos en la corrección de la anemia KDOQI
 Niveles mayores asociados a mayores complicaciones  múltiples
hipótesis.
 Característicamente, la anemia asociada a ERC es normocítica,
normocrómica e hipoproliferativa.
 El estudio de la anemia en el paciente renal debe iniciarse cuando la
hemoglobina (Hb) disminuye a menos de <13,5 g/dl en el hombre y <12
g/dl en la mujer.

6. Anemia de Enfermedades Crónicas
• Clásicamente descrita como
aquella anemia que presenta
ferremia baja, depósitos de
hierro altos y una duración
mayor a uno o dos meses.
• Es la segunda más prevalente
después de la anemia causada
por deficiencia de fierro.
• Dentro de los mecanismos
fisiopatológicos implicados en
su génesis se encuentran
disminución de la vida media de
los eritrocitos, menor respuesta
a eritropoyetina y síntesis de la
misma, trastornos del
metabolismo del hierro que
llevan a alteraciones en su
reutilización.
Weiss G. Anemia of Chronic Disease. N Engl J Med 2005;352:1011-23.

7. Enfermedades asociadas Prevalencia estimada(%)
 Infeccciones (aguda y crónicas) 18–95
Infecciones virales , incluyendo VIH
Bacteriana
Parásitos
Hongos
 Cáncer 30–77
Hematológicos
Tumores sólidos
 Autoimmunes 8–71
AR
LES
Enfermedades del tejido conectivo
Vasculitis
Sarcoidosis
Enfermedad Inflamatoria Intestinal
 Rechazo crónico después de trasplante de órgano sólido 8–70
 Enfermedad renal crónica e inflamación 23–50
Weiss G. Anemia of Chronic Disease. N Engl J Med 2005;352:1011-23.

8. Anemia y ERC
 La anemia comienza precozmente en el curso de la ERC.
 Relación sólo aproximada entre los niveles de función renal y grado
de anemia, típicamente la Hb cae a menos de 11 g/dl en pacientes no
diabéticos con Cl creatinina <30 ml/minuto, y en pacientes diabéticos
con Cl de creatinina <45 ml/ minuto.
 La gran mayoría (80-90%) de los pacientes renales ingresa a diálisis
con Hb < 11 g/dl, habiendo usado eritropoyetina solo 25% de ellos,
indicando que la anemia es un problema subdiagnosticado y no
tratado óptimamente en la etapa prediálisis.
 Por cada 1 g/dl de disminución de la Hb, se asocia a un riesgo mayor
de 46% de dilatación ventricular izquierda, 55% de pobre fracción de
eyección y 14% de muerte.
EBPG II Working Group. Revised European Best Practice Guidelines for the management
of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transpiant 2004; 19 (Suppl. 2): 1-47

10. Causas de anemia en ERC
 Déficit de eritropoyetina por menor masa de tejido renal
funcionante disfunción y muerte de células del endotelio de capilares
peritubulares
 Sangramiento.
 Disminución de vida media GR.
 Disminución de respuesta medular a EPO.
 Déficit de vitaminas y otros nutrientes.
 Ferropenia (baja absorción de fierro).
 Alto nivel de uremia.
 Intoxicaciones que impiden eritropoyesis.
 Hemólisis.
 Inflamación crónica.

12. Diagnóstico
 El parámetro más preciso en la evaluación de la anemia del paciente
renal es la hemoglobina (Hb), ya que el hematocrito, usado
ampliamente, no solo refleja la masa de glóbulos rojos, sino también
está sujeto a los cambios en los líquidos corporales que estos
pacientes experimentan con frecuencia.
 La anemia del paciente con ERC es multifactorial, pero se debe
principalmente a déficit de eritropoyetina y hierro.
Flores JC et al. Enfermedad renal crónica: Clasificación, identificación,
manejo y complicaciones. Rev. méd. Chile. 2009, vol.137, n.1, pp. 137-177.

13. Anemia
Hemograma completo + Recuento reticulocitario
Índice <2 Índice >2
Morfología de los hematíes Hemólisis/ hemorragia
Normo Normo Micro o Macro
•Pérdida aguda de sangre
•Hemólisis intravascular
Hipoproliferativas Trastorno de
maduración •Alteraciones de la membrana
•Hemoglobinopatía
• Lesión medular •Déficit de hierro
• Déficit de fierro •Talasemia
• Estimulación •A. Sideroblástica
-Inflamación •Déficit Folato
-Trastorno metabólico •Déficit Vit. B12
-Nefropatía •Fármacos

14. Tratamiento
 El objetivo de la terapia de la anemia en el paciente renal es lograr y
mantener una Hb entre 11 y 12 g/dl.
 Para obtener dicho objetivo es importante la detección y evaluación
precoz del paciente renal con anemia, lo que permitirá implementar
lo antes posible una terapia efectiva.
 Las recomendaciones actuales sugieren mantener niveles de
ferritina sérica > 100 ng/ml y un porcentaje de saturación de
transferrina > 20% en pacientes en hemodiálisis, diálisis peritoneal o
en tratamiento médico.
 En estudios realizados recientemente, el límite inferior de ferritina
sérica se incrementó de 100 a 200 ng/ml basados en evidencia que
sugiere que niveles de 100 ng/ml subestiman el déficit de hierro.*
National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations
for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2006; 47 (Suppl. 3): S1-S145.

15. Wish J. et al. Use of Erythropoiesis-Stimulating Agents in Patients With Anemia of Chronic
Kidney Disease: Overcoming the Pharmacological and Pharmacoeconomic Limitations
of Existing Therapies. Mayo Clinic Proceedings November 2007 vol. 82 no. 11 1371-1380

16. Agentes estimuladores de la
Eritropoyesis
 Epoetina Alfa y Beta han sido aprobadas para el uso clínico por la
FDA desde 1989.
 Similar estructura y funcionalidad que EPO nativa.
 Estimulan la producción eritrocitaria actuando en los receptores de
EPO en la médula ósea.
 Múltiples esquemas de administración.
 Objetivo es alcanzar niveles de Hb 11-12 gr/dl de manera gradual,
evitando incrementos > 1 gr dentro de 4 semanas.

18. Eritropoyetina(EPO)
 Glicoproteína responsable de regular la proliferación y diferenciación de los
precursores eritroides en la médula ósea.
 Se ha demostrado la presencia de RNAm para la EPO en las células corticales renales,
en los túbulos proximales. Allí, se sintetiza el 90% de la EPO circulante.
 El otro 10% restante tiene un origen hepático, localizado tanto en las células de
Kupffer como en el hepatocito.
 Niveles séricos de EPO son inversamente proporcionales al suministro de oxígeno a
los tejidos, y la producción de células rojas depende de la concentración de EPO.
 Normalmente se incrementa después de estímulos específicos, siendo el más
importante la hipoxemia.
 Rango normal de EPO sérica es de 5-30 mU/mL o 1-7 pmol/L
Spinowitz BS, Kausz AT, Baptista J, et al. Ferumoxytol for treating iron
deficiency anemia in CKD. J Am Soc Nephrol 2008;19:1599–1605.

19. Terapia con EPO
 Una minoría de pacientes con ERC en etapa prediálisis y en diálisis puede
mantener Hb >11 g/dl, sin necesidad de administrar eritropoyetina.
 El tratamiento con EPO debe ser considerado en pacientes con ERC si la Hb es
<11 g/ dl y se han excluido otras causas de anemia.
 Asegurar un adecuado status de hierro corporal antes de indicar EPO (40%
pacientes con ERC avanzada son deficientes en hierro).
 EPO puede ser administrada vía subcutánea, intravenosa e intraperitoneal, la vía
subcutánea (SC) es la preferida porque ahorra droga y permite su
autoadministración. *
 La dosis inicial de EPO debe ser individualizada de acuerdo al peso del paciente y
el requerimiento de droga. Típicamente, esta dosis oscila entre 50-150 UI/Kg por
semana.
 Al iniciar EPO, Hb se mide cada 1-2 semanas hasta alcanzar el nivel deseado. La
Hb habitualmente aumenta en 1-2 g/dl por mes.
 Una vez logrado el objetivo, EPO se titula a una dosis de mantención y la Hb se
monitoriza mensualmente.

20. Administración y dosis
 Hemodiálisis:
 Vía IV 3 veces 40-50 U/Kg por semana (7200-9000 U/sem /60 kg)
 Vía SC 3 veces 20-25 U/Kg por semana (3000-4500 U/sem/60 kg)
 Peritoneo diálisis:
 Iniciar en forma bisemanal
 Pre Diálisis:
 Vía SC 2 veces 2000 U/semana (4000 U/sem/60 kg)

21. Resistencia a la EPO
 Se define como el fracaso en lograr mantener la Hb deseada con una
dosis de EPO sc de 300 UI/Kg por semana.
 3-5% de los pacientes tratados no responden.
 Causas:
 Déficit de hierro
 Déficit de Vitamina B12 y folatos
 Intoxicación por aluminio
 Interacción medicamentosa: teofilina, IECAs, azatioprina
 Infecciones
 Tumores
 Pérdida sanguínea
 Hemólisis

22. RHuEPO
Complicaciones
Contraindicaciones
 HTA  HTA de difícil control
 Trombosis del circuito  Hipersensibilidad conocida a la EPO
extracorpóreo /Fístula arteriovenosa Recombinante o a alguno de los
componentes del fármaco como el
 Déficit de hierro ácido benzoico, metabolito del alcohol
 Hiperkalemia bencílico
 Trombocitosis  No debe utilizarse en pacientes que,
en el mes precedente al tratamiento,
 Hiperfosfemia hayan sufrido un ACV o síndrome
 Cefalea coronario agudo
 Pacientes con riesgo de trombosis
 Dolor en el sitio de inyección venosa, como aquellos con un historial
 Síntomas tipo influenza de enfermedad tromboembólica
previa.
 Embarazo, lactancia

24. Darbepoetina Alfa
 Forma de eritroyetina modificada con aumento de H de C para
prolongar vida media.
 T ½ : 25 hr(EV) 48 hr(SC)  3v t 1/2 Epoetina alfa
 1 mcg Darbepoetina alfa = 200 U EPO
 Incremento intervalo entre dosis. Uso mensual en ERC no diálisis.
 USA aprobado por FDA 2002. Utilización en HD limitado aún.

25. Métodos: En estudio incluyó 4038 pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica (Cl crea 20-60
ml/min/ 1.73 m2) y anemia, se asignó aleatoriamente a 2.012 pacientes a la darbepoetina alfa, para
alcanzar un nivel de hemoglobina de aproximadamente 13 g/dl y 2.026 pacientes con placebo, con
darbepoetina alfa de rescate cuando el nivel de hemoglobina fue inferior a 9,0 g/dl. Los puntos
principales de valoración fueron los resultados de muerte o un evento cardiovascular (infarto de
miocardio no fatal, insuficiencia cardíaca congestiva, ACV u hospitalización por isquemia miocárdica) y
muerte o ERC terminal.
Resultados: Muerte o evento cardiovascular ocurrió en 632 pacientes asignados a la darbepoetina alfa y
602 pacientes asignados a placebo (HR de darbepoetina alfa frente a placebo, 1,05, 95% IC: 0,94 a 1,17, p
= 0,41). La muerte o ERCT se produjo en 652 pacientes asignados a darbepoetina alfa y 618 pacientes
asignados a placebo (HR 1,06; 95% CI, 0,95 a 1,19, P = 0,29). ACV fatal o no fatal ocurrió en 101 pacientes
asignados a darbepoetina alfa, y 53 pacientes asignados a placebo (HR, 1,92; 95% CI, 1,38 a 2,68, P
<0,001). Transfusión de glóbulos rojos se administró a 297 pacientes asignados a darbepoetina alfa y 496
pacientes asignados a placebo (p <0,001). Sólo hubo una modesta mejoría en la fatiga informado por el
paciente en el grupo de la darbepoetina alfa en comparación con el grupo placebo.
Conclusiones: El uso de la darbepoetina alfa en pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica y
anemia moderada que no estaban sometidos a diálisis no redujo el riesgo de muerte, evento
cardiovascular o un evento renal y se asoció con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular.
Para muchas personas implicadas en toma de decisiones clínicas, este riesgo se superan los beneficios
potenciales.

27. CERA
 Activador continuo del receptor de eritropoyetina
 Metoxipolietileneglycol–epoetin beta
 T ½: 130 hr
 Comparado con Darbepoetina alfa: similar perfil de seguridad con
tasas de respuesta >95%
 Propiedad interesante  T1/2 EV igual a SC
*Macdougall IC,Walker R,Provenzano R, et al., ARCTOS Study Investigators.
C.E.R.A.corrects anemia in patients with chronic kidney disease not on dialysis:
results of a randomized clinical trial. ClinJAmSocNephrol 2008;3:337–347.
**Levin NW,Fishbane S,Cañedo FV, et al., MAXIMA study investigators.
Intravenous methoxy polyethyleneglycol-epoetinbeta for haemoglobin control in
patients with chronic kidney disease who are on dialysis: a randomised non
inferiority trial(MAXIMA). Lancet 2007;370:1415–1421.

28. Hematide
 Péptido sintético pegilado que no comparte homología de secuencia
con la eritropoyetina.
 Actualmente en estudios de fase 3.
 Agente mimético de EPO  estimula receptores EPO y
eritropoyesis
 La falta de relación inmunológica a EPO significa que
probablemente podría ser utilizado con seguridad en pacientes que
previamente han desarrollado aplasia pura de células rojas (PRCA)
posterior al tratamiento con eritropoyetina basado en ESA.
Macdougall IC. Novel erythropoiesis-stimulating agents: a new era
in anemia management. ClinJAmSocNephrol 2008;3:200–207.

29. Tratamiento con Fierro
 Alta incidencia de ferropenia debido a pérdida crónica de sangre.
 El tratamiento regular con hierro EV es necesario para mantener el
equilibrio férrico y apoyar la eritropoyesis óptima.
 Inicialmente, las drogas de hierro dextrano se utilizaron
exclusivamente, pero el riesgo de anafilaxia condujo a un cambio
general hacia formas no-dextrano de hierro, gluconato férrico sódico
y hierro sacarato.
 Un área de discusión ha sido la eficacia y seguridad del tratamiento
EV cuando la ferritina sérica es mayor de 500 ng/ml.

30.  Un total de 125 mg de gluconato de
hierro dado durante 8 diálisis
consecutivas es un tratamiento
efectivo para los pacientes anémicos
en HD que tienen ferritina > 500 ng/ml
y TSAT > 25% y están recibiendo EPO
adecuada.
 La hemoglobina aumenta más y más
rápido después del tratamiento con
hierro por vía intravenosa en
comparación al grupo placebo.
 De este modo la población de
pacientes supera la deficiencia
funcional de hierro / inflamación
mediada por el bloqueo retículo
endotelial.

31.  Gluconato de hierro mantiene la
hemoglobina y permite menores
dosis de EPO en los pacientes en
hemodiálisis con anemia, TSAT
bajos y niveles de ferritina hasta
1200 ng/ml.
 Ningún test diagnóstico tiene
agudeza suficiente o utilidad para
predecir la respuesta al tratamiento.
 Ferritina sérica tiende a ser poco
sensible, pero bastante específica y
TSAT es sensible, pero no específica.
 Dudosa utilidad del % de
hipocromia y Hb reticulocitaria.

33. Evaluación y Optimización de los Depósitos
de Hierro
 El paciente con ERC requiere mantener depósitos de hierro corporal
adecuados para lograr y sostener la Hb objetivo (11-12 g/dl).
 Para este propósito, es necesaria la evaluación regular de los depósitos de
hierro corporal (Ferritina) y su disponibilidad (Saturación de Transferrina):
 Ferritina <100 µg/l y TSat <20%, indica posible deficiencia de Hierro
 Ferritina 100-500 µg/l y TSat 20-50%, indica status óptimo del Hierro
 Ferritina >500 µg/l y TSat >50%, indica posible sobrecarga de Hierro
 La mayoría de pacientes ERC estarán en déficit de hierro y requerirán la
administración de hierro suplementario. Las estrategias de terapia con
Hierro varían de acuerdo a:
 En pacientes ERC prediálisis y diálisis peritoneal: Hierro oral
 En pacientes en hemodiálisis: Hierro endovenoso

34. Evaluación y Optimización de los Depósitos
de Hierro
 Pacientes en hemodiálisis presentan pérdidas de hierro por su
tratamiento (entre 35-100 mg/semana), el que debe ser repuesto.
 Se recomienda una dosis de hierro endovenoso cada 2 semanas para
mantener los niveles de Hb en estos pacientes.
 La sobrecarga de hierro corporal (Ferritina 800 ug/l ó TSat >50%)
puede ser tóxica y es razonable suspender la terapia con hierro
endovenoso durante un período cuando se hace el diagnóstico.

35. Ferumoxytol
 Transportador de hierro de alto peso molecular.
 Unión estrecha el núcleo férrico con menor liberación a circulación y
pérdida, a diferencia de otros productos.
 Esto permitirá dar dosis más altas y en menor tiempo(< 1min), y de
éste modo convertirse en un tratamiento más conveniente.
 Estudios en fase 3.
 La droga fue comparado con hierro oral en pacientes ERC no diálisis.
 Un régimen de 510 mg e.v. por 2 dosis se comparó con 21 días de
de hierro por vía oral.
 Ferumoxytol no sólo fue más eficaz, si no también mejor tolerada.
 Mayor seguridad y menos efectos adversos que preparados de
hierro oral.
Spinowitz BS, Kausz AT, Baptista J, et al. Ferumoxytol for treating iron
deficiency anemia in CKD. J Am Soc Nephrol 2008;19:1599–1605.

36. Terapia con GR
 La transfusión de glóbulos rojos
(GR) es una medida excepcional en
el paciente renal.
 La indicación debe ser
individualizada con criterio clínico
y restringida a la anemia severa y
sintomática.
 Los problemas de las
transfusiones en el paciente renal
son:
 Sensibilización contra antígenos de
histocompatibilidad (usar GR filtrados
si es imprescindible)
 Riesgos de transmisión de infecciones
virales y parasitarias.
 Depresión de eritropoyesis y
dependencia de transfusiones .
 Hemosiderosis.

37. Anemia post-trasplante renal
 Prevalencia varía a lo largo del período
postrasplante y se asocia con el grado de
función del injerto renal. (x: 38.6%)
 Agentes estimulantes de la eritropoyesis
(AEE) y reposición de los depósitos
férricos (evidencia A).
 En pacientes trasplantados puede existir
cierta resistencia al tratamiento con AEE
debido al uso de medicación
mielosupresora, inflamación crónica y
otros factores.
 Efectos adversos del tratamiento: existen
pocos estudios no controlados al
respecto, que muestran que los AEE son
eficaces y probablemente no aceleran el
deterioro de función renal, pero pueden
agravar la hipertensión arterial.

38. Conclusiones
 La anemia es un problema de gran relevancia en los pacientes
portadores de enfermedad renal crónica.
 Su manejo ha mejorado notablemente en la última década, sin
embargo, sigue siendo un problema de alta prevalencia en este
grupo de enfermos.
 Causa de múltiples síntomas y disminución de la calidad de vida de
los pacientes.
 Terapia se basa fundamentalmente en la utilización de agentes
estimuladores de la eritropoyesis y en el aporte de suplementos de
hierro.
 Utilización en un contexto de estrecha vigilancia médica para
alcanzar el efecto deseado evitando las potenciales reacciones
adversas de estas terapias.

40. Bibliografía
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42. ANEMIA EN EL PACIENTE
NEFRÓPATA
Dr. Alejandro Paredes C.
Residente 2º año Medicina Interna
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Temuco, Noviembre 19, 2009.