3. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
ÍNDICE:
Pagina
I. ÍNDICE 2
II. RESUMEN 3
III. INTRODUCCIÓN 4
IV. DESARROLLO 11
V. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 23
2
4. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
RESUMEN
El colesteatoma del oído medio se define patológicamente como la existencia
anormal de epitelio escamoso queratinizado en el oído medio.
Esta enfermedad resulta en la destrucción del tejido óseo adyacente, como
resultado de la interacción entre las células epiteliales hiperproliferativas y células
subepiteliales inflamatorias, pero el mecanismo que regula el crecimiento de los
colesteatomas no se conoce con claridad. De acuerdo con algunos estudios, el
crecimiento del tejido del oído medio colesteatoma es inducida por diferentes
citocinas y factores de crecimiento secretados por las células inflamatorias en la
matriz del colesteatoma y el tejido subepitelial.
3
5. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
I.- INTRODUCCION
El colesteatoma en el oído medio es uno de los temas más fascinantes y
complejos en otología. Este tema ha estimulado muchas investigaciones
y debates en todo el mundo. (1)
El colesteatoma del oído consiste en un cúmulo de epitelio queratinizado y
descamado dentro del oído medio u otra porción del hueso temporal. (2)
Un colesteatoma es una masa quística que destruye el hueso que está revestida
por un epitelio escamoso estratificado queratinizante, y esta masa quística se
encuentra en una situación anormal, como el oído medio, el vértice del peñasco o
el conducto auditivo externo. Se encuentran principalmente en el oído medio y rara
vez en el conducto auditivo externo. (3)
Es una enfermedad importante y relativamente común que puede tener graves
consecuencias. Sade et al han demostrado que entre el 0,5% y el 30%
de cualquier comunidad tiene una otitis media crónica, se estima que más de
20 millones de personas en todo el mundo se ven afectadas. De éstos, una cuarta
parte (alrededor de 5 millones de personas) tienen colesteatoma.
4
6. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
Brazilian Journal of otorhinolaryngology 77 (3) May/June 2011
La gravedad de esta enfermedad es una consecuencia de sus efectos, es decir, la
compresión y la infección. Con el tiempo, destruye el oído, lo que resulta en la
5
7. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
pérdida de audición o sordera en la mayoría de los pacientes con esta
condición. A veces, puede haber un riesgo contra su vida. (1)
Los principales factores que contribuyen al desarrollo y la frecuencia de los
colesteatomas son: la geografía, la genética, el sexo, la edad, el medio ambiente,
la condición social y económica, la salud, el uso incorrecto de los antibióticos,
entre otros. (1)
ANATOMÍA PATOLÓGICA (2)
Aspecto macroscópico: Estructura gris perlina o amarilla, perfectamente
definida.
6
8. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
Aspecto microscópico: El material perlino consiste en escamas de
queratina enucleadas, totalmente diferenciadas y muertas. La matriz es
epitelio escamoso bien diferenciado sobre tejido conectivo con una capa de
Malpighi integrada por cinco hileras de células prolongaciones
intercelulares.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico de algunos pacientes se realiza de manera incidental, durante una
revisión otológica, debido a que no presentan síntomas manifiestos de la
enfermedad. Sin embargo, cuando existen síntomas el paciente refiere,
principalmente otorrea e hipoacusia. Es común el antecedente e infecciones
frecuentes del oído medio. La otalgia es poco usual y cuando se presenta, puede
deberse a otitis externa secundaria o a complicaciones intratemporales o
7
9. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
intracraneales. La otorrea puede ser escasa a moderada pero persistente,
purulenta y fétida. Algunos pacientes pueden presentar audición “normal” debido
al efecto de masa del colesteatoma que permite la transmisión del sonido. Cuando
hay hipoacusia generalmente es conductiva o mixta. (2,4,5)
Diagnóstico por imagen
Tomografía computarizada (TC): La TC logra una excelente definición de los
segmentos óseos del temporal, siendo una herramienta útil para determinar el
diagnóstico y la extensión de la enfermedad, sus complicaciones y el
planteamiento quirúrgico. El colesteatoma se observa en TC como una masa
homogénea con densidad de tejido blando, que pueda acompañarse de diferentes
niveles de erosión ósea en la cavidad timpánica y mastoidea. Frecuentemente se
observa enfermedad inflamatoria en las celdillas mastoideas como dato de
mastoiditis crónica. (2,5)
8
10. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
Por su localización, los colesteatomas se pueden clasificar en dos tipos, los de
pars fláccida (82%) y los de pars tensa. (2,)
Las características en TC de los colesteatomas de la pars flácida son las
siguientes (2):
1. Erosión y destrucción de la pared lateral del ático (espolón).
2. Ensanchamiento del aditus ad antrum conforme a destrucción se extiende al
interior del antro.
3. Desplazamiento de los huesecillos.
4. Formación de fístula entre los conductos semicirculares externo y posterior y el
vestíbulo.
5. Erosión del acueducto de Falopio.
6. Dehiscencia del techo del tímpano (tegmen).
7. Destrucción de la mastoides (automastoidectomía).
8. Dehiscencia de la lámina sigmoidea con trombosis del seno sigmoide o sin ella.
9. Erosión y combamiento del techo del conducto auditivo externo.
9
11. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
TRATAMIENTO
No hay tratamientos médicos para el colesteatoma y el tratamiento actual es la
resección quirúrgica. Las recidivas son frecuentes y muchas personas con
colesteatoma deben someterse a múltiples operaciones. Las recurrencias, y la
necesidad de múltiples operaciones, dan como resultado un déficit auditivo cada
vez peor, un mayor riesgo de parálisis del nervio facial y otras complicaciones.
La erradicación definitiva de la enfermedad a menudo requiere la realización
de una mastoidectomía radical que elimina la membrana del tímpano, huesecillos,
mastoides y la pared del canal del oído. Esto da como resultado, en el mejor de
los casos, una pérdida de la audición conductiva máxima, un canal de oído
externo anormal, y una necesidad crónica de visitas a la clínica para limpiar la
cavidad mastoidea. Para los indigentes sin seguro, y los que no tienen acceso a
atención médica regular, el colesteatoma y su tratamiento por lo tanto puede llevar
a una importante morbilidad e incluso de mortalidad. (6)
10
12. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
II. DESARROLLO
El colesteatoma adquirido de oído medio es una condición patológica asociada
con otitis media, y como la causa de otorrea, pérdida de la audición y
ocasionalmente complicaciones como parálisis del nervio facial, abscesos
cerebrales y meningitis. La recurrencia después del tratamiento quirúrgico es muy
común. El colesteatoma adquirido de oído medio está caracterizado
mofológicamente por la proliferación de células epiteliales y la formación de tejido
de granulación. (7)
Desafortunadamente, a pesar de nuestros muchos estudios la comprensión de los
mecanismos de la patogénesis de la formación del colesteatoma es limitado (7).
Se han propuestos cuatro teorías predominantes de la génesis de la formación de
colesteatoma.
11
13. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
Teoría de implantación
Los traumatismos penetrantes o por estallido que afecten el oído medio pueden
generar implantación del epitelio escamoso en zonas neumatizadas del temporal.
Una forma iatrogénica de implantación del epitelio se puede desarrollar durante los
procedimientos quirúrgicos otológicos en donde restos de la membrana timpánica
y su epitelio son colocados bajo los materiales injertados, con la consecuente
formación del colesteatoma. (2,7)
Teoría de inmigración-invasión
Esta teoría sugiere que el epitelio escamoso emigra a través de una perforación
de la membrana timpánica. Aunque el crecimiento de la piel del conducto es
normalmente hacia fuera, se sabe que existen patrones de crecimiento hacia
dentro. No se sabe qué favorece este crecimiento pero se piensa que el factor
infeccioso es una condición necesaria para la formación de la matriz del
colesteatoma. (2,7)
Teoría de la metaplasia
Se da la posibilidad de que la metaplasia del epitelio cúbico bajo que está en el
oído medio derive en epitelio escamoso estratificado u queratinizado por el
proceso inflamatorio en pacientes con otitis media crónica. (2,7)
12
14. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
Teoría de la hiperplasia invasora
Se refiere a la hiperplasia invasora de las capas basales de la piel del meato junto
al borde superior de la membrana timpánica. En este esquema la invaginación
papilar con conificaciones centrales penetra en el epitímpano sin perforación de la
membrana timpánica. (2,7)
Vías de crecimiento del colesteatoma
Colesteatoma epitimpánico posterior
El colesteatoma se extiende del epitímpano en sentido posterior desde el receso
superior de la membrana timpánica siguiendo el curso del saco medio, pasando
por el espacio superior del yunque que está por fuera del cuerpo del huesecillo,
para atravesar el aditus ad antrum y llegar a la mastoides. Suele llegar al oído
medio al descender a través del piso del espacio superior hasta llegar al receso
posterior de Von Troeltsch. (2)
Colesteatoma meso-timpánico posterior
La porción posterior de la pars tensa puede retraerse hasta llegar al mesotímpano
y formar un saco de colesteatoma ocupando el seno timpánico y el acueducto de
Falopio. Su extensión hacia mastoides es por el istmo posterior timpánico y el
espacio inferior del yunque. (2)
13
15. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
Colesteatoma epitimpánico anterior
Las retracciones epitimpánicas que se forman por delante de la cabeza del martillo
siguen el saco anterior. El piso del epitímpano anterior guarda relación con la
porción horizontal del nervio facial y el ganglio geniculado, lo que puede derivar en
daño a estas estructuras. Es frecuente la extensión de estos colesteatomas hacia
el receso supraturbario. (2)
VÍAS MOLECULARES
Los eventos moleculares que regulan la formación de colesteatoma no están bien
establecidos. Es claro, sin embargo, que cuando el epitelio escamoso que recubre
el canal auditivo externo o la membrana timpánica queda atrapado en los
espacios del oído externo o medio, se desencadena un proceso
de hiperproliferación. (6)
Estudios de expresión génica han demostrado una regulación de los muchos
factores de crecimiento y moléculas de señalización. Del mismo modo, los
estudios de expresión de proteínas han demostrado un aumento significativo
de las moléculas relacionadas con el crecimiento, proliferación, anti-apoptosis y la
resorción ósea. (6)
En el colesteatoma la diferenciación y proliferación queratinocítica puede estar
modulada por muchas citocinas, factores de crecimiento y mediadores
14
16. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
inflamatorios como TNF-α e IL-1α. El gen supresor de tumores CYLD, el cual fue
identificado recientemente como el gen de las cilindromatosis, tiene una enzima
con actividad desubiquitinizante (DUB) e inhibe la activación del factor de
trascripción NF-κB, la cual tiene un rol clave en la inflamación, respuesta inmune,
carcinogénesis y protección contra la apoptosis. En el colesteatoma el rol de NF-
κB aun no está claro. Por ejemplo su ubicación fue reportada en el epitelio del
colesteatoma, pero parecía estar inactivado. Un reporte reciente sugiere que la
actividad del NF-κB juega un rol en la hiperplasia celular del colesteatoma, por
este motivo Yong J. et al desarrollaron un experimento en el que encontraron que
la expresión del CYLD fue baja y la actividad en la expresión del NF-κB fue alta en
el epitelio del colesteatoma en comparación con la piel retroaricular normal. (8)
15
17. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
Estas observaciones sugerirían que la activación de NF-κB y el Down regulation
de CYLD pueden estar implicados en la hiperplasia celular en pacientes con
colesteatoma. (8)
La enfermedad resulta en la destrucción del tejido óseo adyacente como resultado
de la interacción entre células epiteliales hiperproliferativas y células inflamatorias
subepiteliales. De acuerdo con estudios previos el crecimiento del tejido del
colesteatoma del oído medio es inducido por varias citocinas y factores de
crecimiento secretados por células inflamatorias en la matriz del colesteatoma y en
el tejido subepitelial. Por otra parte se cree que varias citocinas de células
inmunológicas activadas pueden promover la neovascularización, la cual podría
contribuir al crecimiento del colesteatoma. (9)
16
18. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es una glicoproteína de
membrana de 170 kDa que es autofosforilada por la unión del EGF. La reacción
bioquímica subsiguiente como la fosforilación de varias proteínas diana, induce el
crecimiento de las células. Se sabe que el EGFR está relacionado con la
proliferación y la diferenciación de células normales in vivo. La relación entre la
expresión de EGFR y la proliferación de células neoplásicas ha sido sugerida por
estudios que muestran que la porción citoplasmática del EGFR tienen la misma
estructura que el oncogen transformante v-erb-B y EGFR esta sobreexpresado en
muchas células cancerosas. La sobreexpresión del EGFR ha sido también
reportada en el colesteatoma de oído medio, sugiriendo que este también está
asociado con la proliferación de colesteatoma. (9)
Como es conocido la circulación sanguínea esta incrementada alrededor del tejido
inflamatorio. El tejido hiperproliferativo también requiere un incremento del riego
sanguíneo. El colesteatoma tiene propiedades tanto inflamatorias como
hiperproliferativas. Hay muchos estudios acerca de la angiogénesis en tejido
inflamatorio y otros, han revelado que el incremento en suplementos de nutrientes
y oxigeno juega un rol importante en el crecimiento de los neoplasmas. Estos
hechos sugieren que la hiperproliferación de un colesteatoma está relacionada con
la neovascularización, y muchos estudios en colesteatoma tienen sus objetivos en
la angiogénesis y sus factores antigénicos. Por esto Joon B et al realizaron un
estudio en la cual evaluaban el EGFR y la densidad de los microvasos (MVD) por
tinción inmunohistoquímica para CD31 y factor VIII; además caracterizaron la
relación entre la expresión de EGFR y la neovascularización en tejido de
17
19. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
colesteatoma; en cual concluyeron que MVD usando CD31 y factor VIII fue
significativamente mayor en colesteatoma que en la piel postauricular y que MVD
estuvo correlacionado significativamente con la expresión de EGFR. La
sobreexpresión de EGFR en el colesteatoma de oído medio puede estar
estrechamente relacionado con la neovascularización, y se cree que la
sobreexpresión de EGFR y la neovascuarización están relacionadas con el
crecimiento del colesteatoma. (9)
18
20. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
La interacción entre los mayores componentes celulares del tejido del
colesteatoma ha sido extensamente estudiada en la literatura. Raynov A. et al
demostraron un resumen esquemático de un posible “cross-talking” intercelular
entre los componentes epiteliales y mesenquimales del colesteatoma. (10)
19
21. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
Tanto los mecanismos de regulación autocrina y paracrina tienen por objetivo
mantener la homeostasis tisular. Las citocinas proinflamatorias como la
interleucina-1α e interleucina-1β (IL-1α, IL-1β) secretadas de la matriz de los
queratinocitos estimulan la expresión del factor de crecimiento queratinocitico
(KGF), el cual a su vez induce la proliferación de los queratinocitos del
colesteatoma. El factor estimulante de colonias macrófago granulocítico (GM-CSF)
es otro factor de crecimiento derivado de los fibroblastos inducidos por IL-1, el que
tiene por función la proliferación y la diferenciación terminal de los queratinocitos.
La proteína relacionada con la hormona paratiroidea derivada de queratinocitos
20
22. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
(PTHrP) induce la expresión de KGF. El cual es secretado por los fibroblastos
perimatriciales y acelera la respuesta proliferativa en los queratinnocitos
matriciales. Una posible conexión entre la PTHrP y las lesiones destructivas oseas
también han sido reportadas. El factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α)
esta expresado constitutivamente en los queratinocitos y regula tanto la
proliferación como la diferenciación queratinicitica de una manera autocrina. Por
otro lado un posible sinergismo entre el TGF-α y el factor de crecimiento
epidérmico (EGF) fue propuesto como un posible efecto en la proliferación
queratinocitica a través del EGF-R indicando la existencia de un mecanismo
alternativo de regulación paracrina. El factor de crecimiento transformante beta
(TGF-β) es expresado en el epitelio hiperproliferativo y tejido de granulación, e
influye en la morfogénesis epitelial de una manera autocina y paracrina. (10)
21
23. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
III. CONCLUSIONES
El colesteatoma del oído consiste en un cúmulo de epitelio queratinizado y
descamado dentro del oído medio u otra porción del hueso temporal.
Los principales factores que contribuyen al desarrollo y la frecuencia de los
colesteatomas son: la geografía, la genética, el sexo, la edad, el medio
ambiente, la condición social y económica, la salud, el uso incorrecto de los
antibióticos.
Hay cuatro teorías que intentan explicar la génesis del colesteatoma: de la
implantación, inmigración-invasión, de la metaplasia, de la hiperplasia
invasora.
A nivel molecular aun no está claro cuál es el mecanismo que lleva a la
formación de colesteatoma.
La activación de NF-κB y el Down regulation de CYLD pueden estar
implicados en la hiperplasia celular en pacientes con colesteatoma.
La sobreexpresión de EGFR y la neovascuarización están relacionadas con
el crecimiento del colesteatoma.
El factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) es expresado en el
epitelio hiperproliferativo y tejido de granulación, e influye en la
morfogénesis epitelial de una manera autocina y paracrina.
22
25. FISIOPATOGENIA DEL COLESTEATOMA
FACULTAD DE MEDICINA – UNT
9. Joon B et al. Expression of EGFR and Microvessel Density in Middle
Ear Cholesteatoma. Clinical and Experimental Otorhinolaryngology
Vol. 4, No. 2: 67-71, June 2011.
10.Raynov A et al. Establishment and Characterization of an In Vitro
Model for Cholesteatoma. Clinical and Experimental
Otorhinolaryngology Vol. 1, No. 2: 86-91, June 2008
24