Mémoire et médicamentsDr Etienne RavenelDr José Biedermann                             PU                         MP ille ...
Plan   Personnes âgées et iatrogénie   Les effets secondaires des médicaments utilisés    au cours des démences       L...
Personnes âgées et iatrogénie
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Personnes âgées et iatrogénieLes 65 ans et plus représentent 16 % de la population,mais plus d’1/3 des prescriptions et de...
Personnes âgées et iatrogénie   Médicaments le plus souvent en cause :     - médicaments à visée cardio-vasculaire     - ...
Personnes âgées et iatrogénie   Facteurs liés à l’âge:      Métabolisme modifié      Perte d’autonomie physique : mobil...
Modifications métaboliques liées à l ’ageMétabolisme rénal      diminution de la filtration rénale      insuffisance rén...
Modifications pharmacodynamiquesRéponse excessive à certains médicaments      exemple : sensibilité particulière aux BZD,...
Traitements de la Maladie d’AlzheimerAnticholinestérasiquesMémantine
Les médicaments de la Maladie d’Alzheimer                             ARICEPT*                     EXELON*                ...
Traitements utilisés dans la prise encharge des syndromes démentielsBenzodiazépinesHypnotiquesNeuroleptiquesAntidépresseur...
Les psychotropesBanalisation du recours aux psychotropes au sein de la populationfrançaise : 2 fois supérieur à la moyenne...
Les médicaments utilisés au cours des    démences:    benzodiazépines32 % des PA consomment des BZD ou apparentés (Etude P...
Les médicaments utilisés au cours desdémences:benzodiazépinesEffets secondaires à redouter:  chutes  sédation excessive ...
Les médicaments utilisés au cours des        démences:        benzodiazépinesEffet sur mémoire antérograde surtout chez pa...
Les médicaments utilisés au cours des   démences:   hypnotiquesLes agonistes partiels des récepteurs des BZD     Zopiclon...
Les médicaments utilisés au cours des       démences:       neuroleptiquesIls inhibent essentiellement les fonctions psych...
Les médicaments utilisés au cours des        démences:        neuroleptiques (2)   Nasrallah 2004 Am J Geriatr Psychiatry...
Les médicaments utilisés au cours des démences: antidépresseursTroubles cognitifs plus fréquents chez PA déprimésAggravati...
Effets des traitements sur la cognitionAnticholinergiquesAnti épileptiquesAntalgiquesAnti-inflammatoiresTraitements cardio...
Médicaments à action potentielle sur la  mémoire:  anticholinergiquesEffets à court terme :   Amnésie antérograde explicit...
Médicaments à action potentielle sur la     mémoire:     anticholinergiquesLes anticholinergiques purs sont rares :  - sco...
Médicaments à action potentielle sur la  mémoire:  anticholinergiquesEffets anticholinergiques en équivalent atropine:    ...
Médicaments à action potentielle sur la    mémoire:    antiépileptiques Les effets cognitifs des antiépileptiques majeurs...
Médicaments à action potentielle sur la  mémoire:  antalgiquesParacétamol  pas de retentissement sur la mémoireDextropropo...
Médicaments à action potentielle sur la      mémoire:      anti-inflammatoiresEffet protecteur des AINS retrouvés sur étud...
Médicaments à action potentielle sur la   mémoire:   médications cardio-vasculairesBéta-bloquants:         asthénie physi...
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Médicaments à action potentielle sur la  mémoire:  traitements hormonauxAntiandrogènes      Green BJ BJU Int 2002        ...
Un mot sur les génériques
SynthèseLes traitements de la MA n’échappent pas aux règles deprescriptions habituelles chez la PALes traitements compléme...
Conclusion
Merci de votre attention
Check-liste pour le sujet âgé   But du traitement       Quel est l’objectif thérapeutique? Est-il atteint ?       Est.c...
Troubles du comportement   Traitements médicamenteux       Troubles psychotiques aigus : neuroleptique injectable à acti...
Mémoire et médicaments 2008
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  • Les personnes âgées de plus de 65 ans représentent 16% des plus de 65 ans mais plus du tiers des prescriptions
  • Non compliance : 50 à 60% des PA prennent incorrectement leur traitement (33% des adultes) Automédication : 1/3 des SA ont recours à l’automédication (hypnotiques, antalgiques, laxatifs, collyres)
  • Les sujets âgés de plus de 70 ans consomment plus de 30 % des médicaments mais représentent entre 2 et 4 % des patients dans les essais thérapeutiques. Les sujets âgés qui sont inclus dans les essais thérapeutiques ont un profil tout à fait particulier, - pas de pathologie associée - pas de traitement associé.
  • Métabolisme rénal : à partir de 40 ans flux rénal diminué de 10% par décade Diminution masse maigre jusque 85 ans au moins
  • Dès 2,5 mg de Valium
  • Effets secondaires cardio-vasculaires des IACE: chronotrope  → bradycardie dromotrope  → troubles de la conduction auriculo-ventriculaire (BSA) Troubles du rythme cardiaque : ACFA vasodilatation artérielle → hypotension orthostatique syncopes ARICEPT : Erythromycine ou Fluoxétine : augmentation action du Donepezil (inhibition enzymatique) Carbamazépine : diminution d’activité du Donepezil (inducteur enzymatique) REMINYL : Paroxétine : augmentation de 40% de la biodisponibilité de Reminyl Erythromycine : augmentation de 12% de la biodisponibilité de Reminyl Mémantine Mode d’action: Blocage récepteurs NMDA  blocage glutamate  amélioration transmission Effets secondaires: Céphalées Somnolence Sensations vertigineuses Hypertension Constipation Augmentation de l’action de la L-Dopa Mémantine + amantadine : risque de psychose pharmaco-toxique
  • L’effet amnésiant des benzodiazépines est connu depuis 1953 (démontré en pré-anesthésie) : 52% des patients recevant du Diazepam en prémédication n’avaient pas de souvenir de l’intervention Amnésie spectaculaire avec les benzo à ½ vie courte type triazolam utilisé pour les vols transatlantiques Effet net des benzo chez les personnes non anxieux et non consommateur habituel de benzo ++ Atteinte de la mémoire antérograde massive ++ alors que mémoire rétrograde préservée et mémoire à court terme Effet dépendant de la dose, voie et nature. Habituellement quelques heures
  • L’effet amnésiant des benzodiazépines est connu depuis 1953 (démontré en pré-anesthésie) : 52% des patients recevant du Diazepam en prémédication n’avaient pas de souvenir de l’intervention Amnésie spectaculaire avec les benzo à ½ vie courte type triazolam utilisé pour les vols transatlantiques Effet net des benzo chez les personnes non anxieux et non consommateur habituel de benzo ++ Atteinte de la mémoire antérograde massive ++ alors que mémoire rétrograde préservée et mémoire à court terme Effet dépendant de la dose, voie et nature. Habituellement quelques heures Les BZD n’altèrent pas toutes les mémoires:= amnésie antérograde transitoire (quelques heures) Effet important des BZD sur l’encodage : des performances globales aux tests de mémoire explicite des performances aux tests de rappel libre et différé Le souvenir des informations acquises avant la prise de BZD n’est pas perturbé Effets limités sur la mémoire procédurale De fortes doses de BZD pendant de longues périodes auraient un effet délétère sur la mémoire, sur les performances visuo-spatiales et l’attention. Pour d’autres : pas ou peu d’effet du fait de l’installation d’une tolérance. La consommation de benzodiazépines est plus fréquente s’il existe un trouble cognitif (MMSE < 24) sans que l’on sache si les benzodiazépines sont la cause des troubles cognitifs, ou si elles étaient prescrites en raison de conséquences des troubles cognitifs.
  • Les travaux de la littérature sont en faveur du caractère peu délétère des neuroleptiques sur les fonctions cognitives à condition de respecter la vigilance et l’attention par des posologies acceptables, afin d’éviter l’effet sédatif des neuroleptiques. D’autre part, l’action anticholinergique de certains neuroleptiques, nettement observée avec la Clozapine (Leponex®) et l’olanzapine (Zyprexa®) mérite d’être prise en considération
  • Traitements médicamenteux Troubles psychotiques aigus : neuroleptique injectable à action immédiate avec surveillance rapprochée et réévaluation toute les 6 heures Troubles psychotiques subaigus ou chroniques : rispéridone 0,25 à 2 mg/j Agitation avec irritabilité : mirtazapine (NORSET ® ) ou ISRS Agitation avec anxiété : en aigu : oxazepam (SERESTA ®) puis ISRS Agitation nocturne : renforcement des synchronisation , mirtazapine ou miansérine (ATHYMIL ® ) ou zopiclone (IMOVANE ® ) Agitation aigue sans trouble psychotique : mesures non pharmacologiques car souvent contexte réactionnel Agressivité et opposition : ISRS, risperidone
  • Pas d’indication de traitement correcteur (anticholinergique) chez le sujet âgé
  • Carbamazépine Risque de confusion mentale, nombreuses interactions médicamenteuses Valproate Altération cognitive et effets extra-pyramidaux
  • Durogesic Tramadol
  • Effet dépresseur des betabloquant habituellement admise mais des études récentes ne retrouvent pas de relation
  • L’étude de Tucker (1983) montre une relation forte entre le taux plasmatique de digoxine et le nombre d’essais en apprentissage verbal et en mémoire à court terme chez des patients insuffisants cardiaques. Cela signifie que la fourchette plasmatique valable chez l’adulte doit être adaptée chez la personne âgée (plutôt 0,5-0,8).
  • C’est essentiellement la mémoire épisodique explicite qui est altérée par certains traitements Effet réversible à l’arrêt des traitements Rôle de l’effet sédatif / troubles de l’attention C’est essentiellement la mémoire épisodique explicite qui est altérée par certains traitements Effet réversible à l’arrêt des traitements Rôle de l’effet sédatif / troubles de l’attention
  • Mémoire et médicaments 2008

    1. 1. Mémoire et médicamentsDr Etienne RavenelDr José Biedermann PU MP ille AM ionv 08 20 Th br e tem S ep
    2. 2. Plan Personnes âgées et iatrogénie Les effets secondaires des médicaments utilisés au cours des démences  Les traitements de la Maladie d’Alzheimer  Les autres thérapeutiques des démences Les médicaments ayant une action potentielle sur la mémoire
    3. 3. Personnes âgées et iatrogénie
    4. 4. Personnes âgées et iatrogénie
    5. 5. Personnes âgées et iatrogénie
    6. 6. Personnes âgées et iatrogénieLes 65 ans et plus représentent 16 % de la population,mais plus d’1/3 des prescriptions et des dépenses(39 % de la consommation médicamenteuse en ville).Effets indésirables médicamenteux : - plus fréquents: - 2 fois plus fréquents après 65 ans - 4 à 15% des hospitalisations - plus graves: - 10 à 20 % des effets indésirables conduisent à une hospitalisation - moins typiques: - malaises, chutes, hypotension, confusion
    7. 7. Personnes âgées et iatrogénie Médicaments le plus souvent en cause : - médicaments à visée cardio-vasculaire - psychotropes - antalgiques / AINS Plus de 30 à 60 % des effets indésirables sont prévisibles et évitables  erreurs thérapeutiques  mauvaise observance  automédication(Prévenir la iatrogénèse médicamenteuse chez le sujet âgé, afssaps, 2005)
    8. 8. Personnes âgées et iatrogénie Facteurs liés à l’âge:  Métabolisme modifié  Perte d’autonomie physique : mobilité, troubles visuels, auditifs  Perte d’autonomie psychique :  risque si démence Facteurs socio-environnementaux:  Isolement  Dépendance Mauvaise utilisation des médicaments:  Prescription inadaptée  Information insuffisante  Mauvaise observance  Automédication Facteurs liés aux médicaments:  Polymédication  Défaut de respect de l’AMM  Peu d’études concernant les sujets âgés
    9. 9. Modifications métaboliques liées à l ’ageMétabolisme rénal  diminution de la filtration rénale  insuffisance rénale possible avec créatininémie normale (diminution de sécrétion de créatinine par diminution de la masse maigre)Métabolisme hépatique  clairance hépatique réduite de 20%Volume de distribution  réduction de la masse maigre au profit de la masse grasse (risque d ’accumulation des médicaments liposolubles)Diminution des taux d’albumine  risque d ’augmenter l’action des médicaments liés aux protéines
    10. 10. Modifications pharmacodynamiquesRéponse excessive à certains médicaments  exemple : sensibilité particulière aux BZD, notamment au ValiumPoly médication  risques d’interactions médicamenteuses ++++  exemple : IRS et anti-vit KNécessité d’ajustement posologique ++++  1/3 à 1/2 de la posologie habituelle  exemple : BZD, antidépresseurs, neuroleptiques +++
    11. 11. Traitements de la Maladie d’AlzheimerAnticholinestérasiquesMémantine
    12. 12. Les médicaments de la Maladie d’Alzheimer ARICEPT* EXELON* REMYNIL* EBIXA*DCI DONEPEZIL RIVASTIGMINE GALANTAMINE MEMANTINE 1.5mg, 3mg, 4.5mg, 6mg 4mg, 8mg, 12mgPRESENTATION 5mg, 10mg 10mg 4,6mg, 9.5mg 8mg LP, 16mg LP, 24mg LPDEMI VIE 70 heures 1 heure 7 heures 6 heuresNBRE PRISE/JOUR 1 2 ou patch 1 ou 2 2 ou 1 Troubles gastro intestinaux Troubles gastro intestinaux Troubles gastro intestinaux Vertiges, céphalée bradycardie hypersudation bradycardieEFFETS INDESIRABLES crampes cauchemars rhinorrhée Insuff hépatique sévère,CONTRE INDICATIONS / Hépatopathies Insuff rénale sévère Insuff rénale sévère Ulcères, troubles de la Ulcères, troubles de la Ulcères, troubles de la Insuff hépatiquePRECAUTIONS conduction cardiaque conduction cardiaque conduction cardiaque Insuff rénale Erythromicine, AmantadineINTERACTIONS / Erythromicine, paroxétine carbamazépine L Dopa
    13. 13. Traitements utilisés dans la prise encharge des syndromes démentielsBenzodiazépinesHypnotiquesNeuroleptiquesAntidépresseursThymorégulateurs
    14. 14. Les psychotropesBanalisation du recours aux psychotropes au sein de la populationfrançaise : 2 fois supérieur à la moyenne des pays européensRecours aux psychotropes augmentent avec l’âgePsychotropes : 2° rang des prescriptions après les antalgiques avecune montée en puissance des antidépresseurs (50 % des ventes depsychotropes)Plus de 80% des prescriptions sont le fait des médecins généralistes
    15. 15. Les médicaments utilisés au cours des démences: benzodiazépines32 % des PA consomment des BZD ou apparentés (Etude PAQUID)Les BZD augmente la liaison d’un neurotransmetteur inhibiteur : leGABA (Acide gamma-aminobutyrique) entraînant une inhibition dessystèmes monoaminergiques (sérotoninergiques, noradrénergiques,dopaminergiques)Localisation : hippocampe+++, cortex cérebralConséquences: diminution de l’activité neuronale avec myorelaxation,anxiolyse et sédation
    16. 16. Les médicaments utilisés au cours desdémences:benzodiazépinesEffets secondaires à redouter:  chutes  sédation excessive  syndrome confusionnel  perte d’autonomie  le syndrome de sevrage  ralentissement ideo-moteur iatrogène à ne pas confondre avec un syndrome démentiel
    17. 17. Les médicaments utilisés au cours des démences: benzodiazépinesEffet sur mémoire antérograde surtout chez patient non anxieux et nonconsommateur habituel de benzodiazépineEffet important sur l’encodage ++Effet amnésiant indépendant de l’effet sédatifEffet de l’utilisation à long terme : De fortes doses de BZD pendant de longues périodes auraient un effet délétère surla mémoire, sur les performances visuo-spatiales et l’attention. Pour d’autres : pas ou peu d’effet du fait de l’installation d’une tolérance Barker MJ, 2004 (méta-analyse) : Trouble mnésiques lors de traitement prolongé Amélioration à l’arrêt des BZD mais pas de récupération ad integrum à 6 moisNe pas oublier le rôle de l’anxiété dans les troubles de lamémoire !
    18. 18. Les médicaments utilisés au cours des démences: hypnotiquesLes agonistes partiels des récepteurs des BZD  Zopiclone (IMOVANE®): altération du stockage des informations pendant le sommeil (A.Silva,2003)  Zolpidem (STILNOX®): altération de la mémoire les heures suivant l’administration; pas d’effet résiduelA préférer tout de même aux autres hypnotiques à base de BZD +++Exclure les associations de produits sédatifs et antihistaminiques H1(Mepronizine, Noctran)
    19. 19. Les médicaments utilisés au cours des démences: neuroleptiquesIls inhibent essentiellement les fonctions psycho-motrices sous-corticales etn’agissent que peu sur les fonctions supérieurespeu d’effets sur la mémoire explicite, sauf à doses élevéesils pourraient perturber l’acquisition d’habiletés Problème de l’effet sédatif Problème de l’effet anticholinergique clozapine (Leponex®) ++ olanzapine (Zyprexa®) ++ risperidone (Risperdal®) ± moins d’action délétère sur la mémoireAttention aux associations ++++ (Noctran, Mépronizine)
    20. 20. Les médicaments utilisés au cours des démences: neuroleptiques (2) Nasrallah 2004 Am J Geriatr Psychiatry Mortalité sur 2 ans des patients de plus de 65 ans Haldol : 21,4 % NL atypique (risperidone, olanzapine): 4,75% Wang 2005 NEJM Risque identique entre NL classique et NL atypique Gill 2005 «Atypical antipsychotic drugs and risk of ischaemic stroke» Sur 32 710 patients déments de plus de 65 ans 17845 sous atypique vs 14865 sous classique, risque d’AVC identique Prescrire, juin 2008, 28, 269 Les taux de décès les plus élevés ont été recensés chez les personnes âgées qui prenaient à la fois un psychotrope et un diurétique.
    21. 21. Les médicaments utilisés au cours des démences: antidépresseursTroubles cognitifs plus fréquents chez PA déprimésAggravation des troubles mnésiques par les antidépresseurs liés à: - Effets anticholinergique - Effet sédatifMais amélioration par action sur la dépressionLes nouveaux antidépresseurs ont peu d’activité anticholinergique :amélioration de la mémoire liée à amélioration de l’humeur + effetpropre selon les moléculesLes généralistes prescrivent trop dantidépresseurs: ils sont trop(dé)formés ! (JDD 24/08/08)
    22. 22. Effets des traitements sur la cognitionAnticholinergiquesAnti épileptiquesAntalgiquesAnti-inflammatoiresTraitements cardio-vasculairesHormonothérapie
    23. 23. Médicaments à action potentielle sur la mémoire: anticholinergiquesEffets à court terme : Amnésie antérograde explicite proche de l’ictus amnésique Dose dépendantEffets à long terme : Atteinte mémoire immédiate et du rappel différé Affectation du temps de réaction Troubles du langage Partiellement réversible après sevrage ?
    24. 24. Médicaments à action potentielle sur la mémoire: anticholinergiquesLes anticholinergiques purs sont rares : - scopolamine: troubles cognitifs importants, dose-dépendant - trihexyphénidyle (ARTANE®, PARKINANE®) - oxybutine (DITROPAN®)Mais de nombreux traitements ont des effets anticholinergiques : - antidépresseurs de 1ère génération : amitryptiline (LAROXYL®) - antiarythmique : disopyramide (RYTHMODAN®) - antihistaminiques : hydroxyzine (ATARAX®), méquitazine (PRIMALAN®)
    25. 25. Médicaments à action potentielle sur la mémoire: anticholinergiquesEffets anticholinergiques en équivalent atropine: Prednisolone 0,55 Théophylline 0,44 Digoxine 0,25 Furosémide 0,22 Nifedipine 0,22 Warfarine 0,12 Codéine 0,11 Dipyridamole 0,11
    26. 26. Médicaments à action potentielle sur la mémoire: antiépileptiques Les effets cognitifs des antiépileptiques majeurs : phénytoïne, carbamazépine, valproate de Na+, semblent modestes aux doses thérapeutiques et en l’absence de polypathologie. Altération de l’attention, de la mémoire et du fonctionnement psychomoteur Ces perturbations sont plus importantes pour les BZD et les barbituriques. Le risque est augmenté en cas de nécessité de doses élevées ou d’associations thérapeutiques. Il est plus élevé chez la personne âgée.
    27. 27. Médicaments à action potentielle sur la mémoire: antalgiquesParacétamol pas de retentissement sur la mémoireDextropropoxyphène (Diantalvic ®, Dialgirex ®) altération de la réponse à un choix et à la reconnaissance d’imagesMorphiniques Altération de l’attention et la vigilance, de la mémoire de travail. Effets sédatifs chez le sujet âgé même à posologie faible et risque de survenue de syndromes confusionnels ++
    28. 28. Médicaments à action potentielle sur la mémoire: anti-inflammatoiresEffet protecteur des AINS retrouvés sur études de cohorte (Szekely CA, Thorne JE, Zandi PP, Ek M, Messias E, Bretiner JC, Goodmann SN. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for the prevention of Alzheimer’s disease : a systematic review. Neuroepidemiology, 2004)Non confirmé par des études d’intervention avec AINS et coxibe Reines SA, Block GA, Morris JC, Liu G, Nessly ML, Lines CR, Norman BA, Baranak CC. Rofecoxib : no effect on Alzheimer’s disease in a 1-year, randomized, blinded, controlled study. Neurology. 2004 Aisen PS, Schafer KA, Grundman M, Pfeiffer E; Sano M, Davis Kl, Farlow Mr, Jin S, Thomas RG, Thal LJ. Effects of rofecoxib or naproxen on Alzheimer disease progression: an randomized controlled trial.. JAMA. 2003 Leur utilisation doit être très prudente chez toute personne âgée en raison du risque de mauvaise tolérance digestive et du risque d’insuffisance rénale aiguë (AFSSAPS)
    29. 29. Médicaments à action potentielle sur la mémoire: médications cardio-vasculairesBéta-bloquants:  asthénie physique, psychique, sexuelle  troubles du sommeil - cauchemars  dépression ++Atenolol : altération de la mémoire des événements émotionnelsProblème de l’association aux anticholinestérasiques ++
    30. 30. Médicaments à action potentielle sur la mémoire: médications cardio-vasculairesDigoxine  Tucker AR (Psychopharmacology 1983) relation forte entre taux de digoxinémie élevés et perturbations de la mémoire à court terme et des capacités d’apprentissage  Paille F, Maheut A (Annales de Cardiologie et dAngéiologie, 2006)Clonidine (Catapressan ®)  Denolle AR (Psychopharmacology 1983) altération de plusieurs batteries de tests liée à l’effet sédatif induit, indépendant de l’effet tensionnel (action sur SNC)Nicardipine (Loxen ®): pas d’effet sur mémoire
    31. 31. Médicaments à action potentielle sur la mémoire: traitements hormonauxAntiandrogènes  Green BJ BJU Int 2002 82 patients traités pour cancer de la prostate; troubles cognitifs dans 50% des cas, 6 mois après le début du traitementOestrogènes Etudes contradictoires sur la mémoire
    32. 32. Un mot sur les génériques
    33. 33. SynthèseLes traitements de la MA n’échappent pas aux règles deprescriptions habituelles chez la PALes traitements complémentaires des syndromes démentielsdoivent être utilisés avec précaution et discernementDe nombreux traitements agissent sur la mémoire
    34. 34. Conclusion
    35. 35. Merci de votre attention
    36. 36. Check-liste pour le sujet âgé But du traitement  Quel est l’objectif thérapeutique? Est-il atteint ?  Est.ce.qu’il y a encore une indication ?  Nécessité d’un traitement additionnel (nouveau, synergique, préventif)? Sécurité du traitement  Marge thérapeutique étroite (p ex. digoxine)  Contre-indications physiologiques  Allergies, IR (Cl. Créat), IH  Adaptation posologie, forme galénique adaptée  Interactions Respect de l’intégrité du patient gériatrique  Mobilité, cognition, continence, aptitude à s’alimenter Observance thérapeutique  Est-ce-qu’il prend ses médicaments ? Conformité avec les référentiels
    37. 37. Troubles du comportement Traitements médicamenteux  Troubles psychotiques aigus : neuroleptique injectable à action immédiate avec surveillance rapprochée et réévaluation toute les 6 heures  Troubles psychotiques subaigus ou chroniques : rispéridone 0,25 à 2 mg/j  Agitation avec irritabilité : mirtazapine (NORSET®) ou ISRS  Agitation avec anxiété : en aigu : oxazepam (SERESTA®) puis ISRS  Agitation nocturne : renforcement des synchronisation , mirtazapine ou miansérine (ATHYMIL®) ou zopiclone (IMOVANE®)  Agitation aigue sans trouble psychotique : mesures non pharmacologiques car souvent contexte réactionnel  Agressivité et opposition : ISRS, risperidone

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