3. Off-label gebruik
SPC: Niet gebruiken onder 18 jaar
Vaak is dit een disclaimer en geen contra-indicatie
Off-label:
Het gebruik van medicatie waarvan het gebruik niet is
geregistreerd voor de desbetreffende toedieningsvorm, dosering,
indicatie en/of doelgroep.
Unlicensed:
Het middel is niet geregistreerd in Nederland of wordt in een
andere farmaceutische vorm toegediend (bv vermalen)
Off-label betekent overigens niet dat er geen wetenschappelijk
onderbouwing bestaat
4. Unlicensed en off-label overall
Academisch
Algemeen KG
34%
44%
56%
66%
29%
Off-label/
unlicensed
Licensed
Huisarts
71%
't Jong, Vulto, de Hoog, Schimmel, Tibboel , van den Anker. N Engl J Med. 2000
5. De omvang van het probleem
Geen adequate wetenschappelijke basis voor 80% voorgeschreven middelen
Tan et al. MJA 2003
6. ‘This practice may lead to children being
over- or under-dosed — resulting in drug
resistance, adverse side-effects, and
longer spells of illness. Serious injury, or
even death, may also occur.’
7. Historisch perspectief
Contains 12% of alcohol by weight
or 14% per volume.
Used as a solvent.
Voor volwassenen: een
theelepel ongeveer 1/2 uur
voor maaltijd en slapen
Voor kinderen: halve dosis en
als de smaak niet bevalt mag
het gecombineerd met melk of
mag water erna worden
genomen.
8. De praktijk bij de kinderarts
Hoe wordt de kinderdosis bepaald?
9. Pediatric textbooks usually give drug dosages but the
source and reliability of the information is seldomly
specified. Agarwal, Br Med J 320,1362,2000
12. “ Pediatrics does not
deal with miniature men
and women, with
reduced doses and the
same class of diseases
in smaller bodies,
but….it has its own
independent range and
horizon…”
Dr. Abraham Jacobi, 1889
13. Het continuum van ontwikkeling
Hierdoor vaak niet mogelijk om de volwassen dosering te
extrapoleren naar kinderdosering (via /1,73m2 of /70kg).
14. Farmacokinetiek
Absorptie
Distributie Absorption Distribution
Metabolisme
Drug
Eliminatie Exposure
Elimination
Metabolism
15. pH maag: van geboorte tot volwassen
pH maag
7
6
5
4
3
Term
2
Prematuur
1
0
Prematuur
Geboorte
2 dagen
Term
3 dagen
12 dagen
2 jaar
Volw
28. Geneesmiddelmetabolisme
Darm Bloedvat Galkanaal
Absorptie
Levercel
Vetoplosbaar
geneesmiddel
Fase 1
Cytochroom O2
P450
-OH
Fase 2
Glucuronyl-
Sulfotransferase transferase
-O-SO4 -glucu-
ronaat
Via nier naar urine Via gal naar feces
29. Fase I metabolisme
Cytochroom P450
Bijdrage aan metabolisme huidige geneesmiddelen
CYP2E1
2%
CYP2D6
31%
CYP3A
52%
CYP2C9
10% CYP2A6 CYP1A2
2% 3%
30. Ontogeny enzymen fase I en II
1. Foetale expressie, expressie ↓ in 1-2 jaar
(CYP3A7, FMO1, SULT1a3/4)
2. Foetaal constant, kleine ↑ postnataal
(CYP3A5, SULT1A1,TPMT)
3. In 3e trimester, toename 1-2 jaar na geboorte
(CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, FMO3, UGT’s)
31. ontogenie CYP450
CYP3A4
120
% van volwassen
100
80
60
?
40
Enzym activiteit
20
0
1 - 4h
s
da n
lw ar
1- en
5- nd
12 d
n
tu
3 - mn
28 g
se
Vo 5 j a
<2
g
8 - 7d
m
e
as
Fo
3
1
Alcorn et al;Clin Pharmacokinet 2002
39. Ontwikkeling nierfunctie
Neonataal snelle ontwikkeling
Volwassen waarde eind 1e levensjaar
(Tubulaire nierfunctie loopt achter)
Inulineklaring
80
70
60
(ml/min/m2)
Klaring
50
40
30
20
10
0
en
ar
n
rm
m
se
ja
er
ek
te
as
et
1
w
A
Pr
lw
2
Vo
1-
40. Andere factoren die PK beinvloeden
Farmacogenetica
Ernst van ziekte
……
41.
42. CONCLUSIE
Er zijn leeftijds- en ontwikkelingsafhankelijke factoren die
aparte dosering voor kinderen noodzaken
43. De uitdaging:de bron van variabiliteit bepalen
Ontogeny
Ontogeny Pharmacogenetics
Pharmacogenetics
44. Doseren
Moeten alle doseringen op grond van
ontwikkelingsfarmacologie worden aangepast?
DOE ‘S NORMAAL en haalbaar!!!
Nou, of dat nu wel praktisch nodig MAN is
50. Ontwikkeling van evidence based dosisadviezen
Monografie
(projectapotheker + specialist/apotheker)
Beoordeling netwerk
Revisie Akkoord
Nodig
Opname in
kinderformularium
(en G-standaard)
56. Omgaan met off-label voorschrijven
Nieuwe geneesmiddelwet (16-8-7): artikel 68
Protocollen of standaarden?
Nee=> overleg apotheker!
57. Zijn de problemen nu opgelost?
Er blijft een gebrek aan onderzoek om doseringen
voldoende te ondersteunen
Er zit licht tussen registratieteksten, up-to-date literatuur en
de praktijk => registratie op zich is niet het antwoord!
58. Noodzaak geneesmiddelonderzoek bij kinderen
Studies bij volwassenen of dieren kunnen PK en PD bij
kinderen niet voldoende voorspellen
Niet mogelijk volwassen data te extrapoleren naar kinderen
Geneesmiddelstudies bij neonaten en kinderen zijn
noodzakelijk om PK, PD, dosis veiligheid en effectiviteit te
bepalen.
59. Hoe komen we aan “nieuwe kennis”?
Onderzoek
Europees/ wereldwijd (EMA)
MCRN
ZONMW-Priority Medicines
Bundelen bestaande kennis
Populatie modellen
EPAR 45
60. Samenvatting
Farmacokinetisch:
Absorptie onvoorspelbaar en variabel
Distributie (vet/water verdeling, eiwitbinding)
Metabolisme: ontwikkeling fase I en II systeem
Nieren: eerste maanden lagere nierfunctie
Meer onderzoek is noodzakelijk!
61. Met dank aan…
Kennisnetwerk van het Ministerie van VWS
kinderformularium Innovatiefonds Zorgverzekeraars
Tjitske vd Zanden, Stichting Kwaliteitsgelden
projectmanager NKFK Medisch Specialisten
Sebastiaan Sassen,
projectapotheker NKFK KNMP
NVZA
NVK