memoir_DU anatomie clinique

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  1. 1. Mémoire pour le D.U. D'Anatomie Clinique 2009-2010 Etude du développement des efférences nerveuses cérébrales par tracking de fibres in utero. Exemple de l'agénésie du corps calleux. Dr. Kaouthar Lbiati Directeur du mémoire : Dr. Olivier Ami Laboratoire d'Anatomie des Saints-Pères – Pr. Vincent Delmas Collaboration avec : Service de Radiologie – Pr. Dominique Musset Service de Gynécologie-Obstétrique – Pr. René Frydman Hôpital Antoine Béclère 157, rue de la Porte de Trivaux 92141 Clamart Cedex
  2. 2. Page 2 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Sommaire INTRODUCTION 4 ENJEUX DE L’IMAGERIE FŒTALE 4 JUSTIFICATION DE L'ETUDE 4 EVALUATION FONCTIONNELLE DES FŒTUS - DIAGNOSTIC 5 ETUDE DU DEVELOPPEMENT CEREBRAL NORMAL 8 IRM CONVENTIONNELLE ET IRMDE DIFFUSION 9 INTERETS DE L’IRM 9 IRMDE DIFFUSION 10 ETAT DE L'ART 12 ETUDES DU DEVELOPPEMENT CEREBRAL EN IRM CONVENTIONNELLE 12 ETUDES DU DEVELOPPEMENT CEREBRAL EN IRMDE DIFFUSION 13 DESCRIPTIF DU PROJET ET DEVELOPPEMENTS 17 MODALITES GENERALES 17 DEVELOPPEMENTS FUTURS 17 MATERIEL ET METHODES 20 RECRUTEMENT DES FŒTUS 20 MODALITES DE DEROULEMENT DU PROTOCOLE 20 MODALITES D’IMAGERIE 21 PROTOCOLE D’IMAGERIE 23 IMAGEUR 23 INSTALLATION DANS L’AIMANT 23 SEQUENCES ET PARAMETRES D’ACQUISITION 23 PROTOCOLE D’IMAGERIE APRES IMG 24 IMAGEUR 24 INSTALLATION DANS L’AIMANT 24 PARAMÈTRES D’ACQUISITION 24 SEQUENCES 25 DEVELOPPEMENTS METHODOLOGIQUES EN IRM ET LOGICIELS 26 SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LARECHERCHE 27 CRITERE D’INCLUSION MATERNEL 27
  3. 3. Page 3 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux CRITERES D’EXCLUSION MATERNELLE 27 DROIT D'ACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 28 RESULTATS 31 DISCUSSION 33 CONCLUSION 35 BIBLIOGRAPHIE 36 ANNEXE – FORMULAIRE DE CONSENTEMENT 39 FORMULAIRE DE CONSENTEMENT DE PARTICIPATION A UNE RECHERCHE PAR IRM 39 RESUME 44
  4. 4. Page 4 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Introduction Notre étude avait pour objectif de réaliser une imagerie fœtale anténatale par IRM en diffusion avec étude des efférences nerveuses cérébrales chez des fœtus jeunes pour permettre de déterminer la faisabilité et l'utilité de la méthode dans l'étude du cerveau normal et pathologique. Les deux cas rapportés ici concernaient deux cas éligibles pour une interruption médicale de grossesse, l'un pour malformation cardiaque, l'autre pour malformation cérébrale. Enjeux de l’imagerie fœtale L'enjeu de l'imagerie cérébrale fœtale est double : permettre un diagnostic précoce d'éventuelles pathologies et permettre une meilleure compréhension du fonctionnement cérébral normal à travers le développement. Justification de l'étude L'IRM en diffusion est une méthode récente permettant d'explorer l'agencement des fibres nerveuses dans le cerveau de manière non invasive et non irradiante. Il n'existe à ce jour aucune étude chez le fœtus pour décrire le développement cérébral normal ou pathologique par tracking de fibres en IRM de diffusion. L'hôpital Antoine Béclère dispose d'un service de diagnostic anténatal dont les explorations fœtales par échographie et IRM conventionnelle permettent de détecter la
  5. 5. Page 5 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux présence ou non d'une anomalie cérébrale. Cette étude sur cerveau normal et pathologique au cours du développement permettra de réaliser une corrélation entre l'IRM en diffusion avec tracking de fibres et l’examen anatomo-pathologique du cerveau comme contrôle, La poursuite de notre travail permettra d'étudier la concordance entre l’IRM en diffusion qui donne une idée de l'agencement des fibres nerveuses entre-elles au niveau de la substance blanche et l'anatomo-pathologie qui aura pour objet de contrôler l’interprétation des images d’IRM. Evaluation fonctionnelle des fœtus - diagnostic Les progrès récents en imagerie permettent à présent d’obtenir une évaluation anatomique quasi complète du fœtus. A contrario, l’évaluation fonctionnelle du fœtus in utero reste difficile et limitée, en particulier sur le plan neurologique. En ce qui concerne le système nerveux central, il n’existe à ce jour aucun moyen d’exploration fonctionnelle. Certes la présence de mouvements actifs fœtaux laisse présager un système moteur fonctionnel [1], mais il faut à peu près s’arrêter là… L’échographie et l’IRM conventionnelles permettent une évaluation précise de l’anatomie cérébrale fœtale, mais il reste à progresser dans le domaine fonctionnel et la micro-anatomie. Le pronostic neurologique in utero reste obscur dans de nombreuses pathologies dépistables in utero. C’est le cas des ventriculomégalies isolées : Greco en 2001 avoue qu’il manque les outils pour identifier les conditions qui mènent à une issue neurologique
  6. 6. Page 6 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux défavorable [2]; les séries avec suivi post-natal montrent bien qu’il existe un grand nombre de handicaps qui n’ont pu être dépistés in utero et que la prise en charge de ces fœtus reste incertaine [3-7]. Il en est de même de l’agénésie du corps calleux dont le pronostic ne peut être précisé in utero et pour laquelle nous sommes souvent réduits à donner de vagues statistiques aux parents pour tenter de leur faire comprendre que leur enfant peut être complètement normal ou lourdement handicapé [8, 9]. L’IRM en diffusion peut, par exemple, permettre de préciser si des voies de communication nerveuses existent entre les deux hémisphères cérébraux (figure 1), et si le développement des fibres nerveuses est normal ou pathologiques à ce niveau. Figure 1 : exemple de tracking de fibres au niveau du corps calleux chez l’adulte Les troubles hémodynamiques fœtaux chroniques tels qu’on les observe dans les retards de croissance in utero d’origine vasculaire semblent être aussi pourvoyeurs de retards de développement psychomoteur post-natal, qui sont pour l’instant inévaluables in
  7. 7. Page 7 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux utero. Ainsi un suivi à long terme des fœtus présentant un reverse flow au doppler ombilical a démontré la survenue de troubles psychomoteurs dans l’enfance, suggérant une souffrance cérébrale in utero [10, 11]. Il en est de même lorsque l’on suit une population de fœtus avec retard de croissance important [12]. Des anomalies de migration neuronale chez le fœtus avec retard de croissance ont d’ailleurs été mises en évidence sur un modèle expérimental animal [13] que l’IRM en diffusion serait susceptible de voir. Après cette brève revue de la littérature, il est évident qu’un outil d’évaluation fonctionnelle neurologique fœtale manque encore pour l’évaluation des fœtus et le conseil parental. Le développement d’un outil acceptable et non invasif pour l’étude du système neurologique fœtal représenterait une avancée indéniable en médecine fœtale et aurait des retombées dans le domaine du diagnostic prénatal pour permettre dans un second temps d’évaluer la valeur pronostique et diagnostique de cet outil. Concernant les aspects de recherche chez la femme enceinte sans bénéfice individuel direct, l’inocuité de l’IRM sans injection de gadolinium après le premier trimestre est actuellement reconnue par tous. L’échauffement des tissus constaté pour un temps d’examen compatible avec la réalisation du présent protocole (environ 15 minutes de temps à passer dans la machine) est en effet près de 4 fois inférieur à celui constaté lors de la réalisation d’une échographie pendant la même durée.
  8. 8. Page 8 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Etude du développement cérébral normal Pour comprendre les pathologies du système nerveux central, une bonne compréhension du fonctionnement cérébral normal est essentielle. Cette compréhension passe inévitablement par l'étude du développement. En effet, nous avons aujourd'hui accès, grâce aux techniques d'imagerie non invasives, aux systèmes corticaux et sous-corticaux impliqués dans les processus sensori-moteurs et cognitifs, chez l'adulte, au niveau individuel. Cependant, comprendre le fonctionnement cérébral nécessite d'aller bien au-delà de cette démarche initiale d'exploration. L'idéal serait d'avoir accès à l'unité fonctionnelle du cerveau, le neurone. Dans un premier temps, il faudrait pouvoir déterminer, au niveau individuel et à l'échelle microscopique, les réseaux de neurones impliqués dans des processus bien définis, en localisant précisément les assemblées neuronales actives et en visualisant les connexions entre ces assemblées. Un tel objectif implique d'avoir accès aux données cyto- et myélo-architectoniques individuelles. La spécialisation régionale des fonctions cérébrales peut résulter de l'organisation différentielle des neurones et des cellules gliales et de leurs connexions au sein de réseaux locaux. Ces réseaux sont connectés entre eux par des faisceaux de fibres myélinisées, de manière à ce que l'information puisse être traitée, parallèlement et séquentiellement, dans différentes régions cérébrales. La neuro-imagerie du développement devrait permettre d'évaluer l'importance de ces connexions locales et régionales, et ainsi de mieux comprendre la mise en place des fonctions cérébrales.
  9. 9. Page 9 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux IRM conventionnelle et IRM de diffusion Intérêts de l’IRM L'IRM semble une méthode de choix pour l'imagerie fœtale. En effet, elle permet d'observer in vivo et de façon complètement non invasive des structures très fines, comme le cerveau. Par rapport à l'échographie, l'information anatomique contenue dans les images est beaucoup plus précise avec une reproductibilité assez constante, alors que l’échographie est opérateur dépendante et peut être difficile de réalisation en fonction de conditions locales. Les études histologiques ont déjà permis une bonne compréhension du développement cérébral, au niveau cellulaire. Néanmoins, cette méthode présente des limites pour les études anatomiques macroscopiques. Il est en effet quasi impossible avec ces données d'avoir une représentation en trois dimensions du développement du cerveau, à cause de sa taille. Au contraire, l'IRM et les traitements informatiques post-acquisition devraient permettre d'accéder de façon quantitative à l'évolution du cortex et à la formation « en volume » des connexions. Plusieurs techniques d'IRM sont aujourd'hui utilisées en routine : IRM conventionnelle, fonctionnelle et de diffusion. L'IRM dite conventionnelle montre l’anatomie du cerveau et permet notamment de distinguer matière grise et matière blanche. Les images sont alors pondérées par rapport aux temps de relaxation des tissus ou à la densité de protons. L'IRM dite fonctionnelle reflète de façon indirecte l'activité neuronale, puisqu'elle
  10. 10. Page 10 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux permet d'avoir accès aux changements hémodynamiques qui accompagnent l'activation cérébrale. IRM de diffusion L'IRM dite de diffusion a une sensibilité encore différente, puisqu'elle fournit des cartes de la diffusion des molécules d'eau. Pendant leur déplacement aléatoire, les molécules d’eau « explorent » la structure microscopique et l’organisation géométrique du tissu, à une échelle bien inférieure à la résolution des images obtenues. Cette technique d'IRM est donc hautement sensible à la micro-architecture et à la dynamique des tissus. Le signal est une information statistique sur le mouvement de toutes les molécules d'eau contenues dans un voxel et il dépend de nombreux paramètres (tortuosité extracellulaire, volume cellulaire, composition intracellulaire, perméabilité des membranes, restriction, flux capillaire ...). Avec cette méthode, on peut avoir accès à la diffusion moyenne dans chaque tissu (à travers le coefficient de diffusion apparent, dit ADC) ou à des indices d’anisotropie de diffusion. Avec les images pondérées en diffusion (DWI), on observe des différences selon les tissus, ce qui peut refléter la présence de myéline ou des arrangements cytologiques précis. Avec le tenseur de diffusion (DTI), on observe les orientations privilégiées des fibres (en comparant des différences d'ordre à l’échelle des voxels). L'origine de l'anisotropie vient principalement de la myélo-architectonie des tissus.
  11. 11. Page 11 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux L’IRM de diffusion permet de continuer de voir les circuits neuronaux et les faisceaux de fibres même après la mort.
  12. 12. Page 12 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Etat de l'art Etudes du développement cérébral en IRM conventionnelle Plusieurs études ont déjà été menées en IRM conventionnelle chez le fœtus, pour évaluer la maturation cérébrale. In vitro (chez des fœtus morts, conservés dans le formol ou frais), les stades précoces du développement (6ème - 28ème semaine) ont été observés, notamment la formation du tube neural et des vésicules céphaliques [14]. Pendant la neurogénèse et la migration, la présence des cinq « zones » cérébrales (dont la matrice germinale) a été décrite [15]. La comparaison des observations obtenues en IRM et en histochimie (pour la présence des « zones » durant la neurogénèse et la migration, ainsi que pour la formation des gyri) a montré une bonne correspondance, et donc le potentiel de l'IRM pour l'étude du développement [16]. In utero (éventuellement chez des fœtus sédatés), les débuts du développement ont été observés [17] : présence de la matrice germinale (jusqu'à la 28ème semaine), des premiers gyri (25ème - 32ème semaine), forme primitive de la surface corticale (32ème semaine). Le déroulement temporel de l'apparition des différents gyri a également été décrit [18]. Les débuts de la myélinisation ont finalement été étudiés [17] : elle semble commencer et pouvoir être détectée au niveau du tronc vers la 25ème semaine. Il faut d'ailleurs noter qu'elle est visible plus tôt sur les images pondérées en T1 que celles pondérées en T2. Cela pourrait
  13. 13. Page 13 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux provenir d'une différence du processus détecté : le raccourcissement du T1 correspondrait à une augmentation en cholestérol et en glycolipides (lors de la formation de la myéline par les oligodendrocytes), tandis que le raccourcissement du T2 correspondrait à l'enroulement de la gaine de myéline autour de l’axone. Etudes du développement cérébral en IRM de diffusion Chez le nouveau-né et le prématuré, plusieurs études ont déjà été réalisées en IRM de diffusion (pour revue : [19]). Les études menées chez le fœtus sont par contre rares : in utero (de la 22ème à la 35ème semaine), des cartes de coefficient apparent de diffusion (ADC) ont été réalisées au cours d’une étude [20] sur une trentaine de cas. Quelques études chez l’animal ont tenté d’expliquer l’origine de la variation du signal observée au cours de la maturation. La diffusion va évoluer en fonction du développement de la microstructure des tissus et, dans la matière blanche, en fonction de la myélinisation. L’ADC ainsi que l’anisotropie vont être influencés. Cependant, les données obtenues sont encore mal comprises. Deux études menées en IRM de diffusion respectivement sur le cerveau fixé de fœtus de souris au stade E15.5, et de fœtus humain entre la 14ème et la 20ème semaine de gestation ont montré la possibilité d’imager la présence de « zones » d’orientations différentes dans le cerveau en développement (zone périventriculaire, zone intermédiaire et plaque corticale)
  14. 14. Page 14 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux [21] sur des foetus issus d’avortement spontanés ou provoqués. Des études menées pendant les périodes périnatale et postnatale montrent que l’anisotropie relative détectée dans la matière blanche est à la fois sensible aux changements de la microstructure du tissu (lors de l'addition de myéline, l'anisotropie augmente) et à des facteurs macroscopiques (l'organisation des axones en faisceaux augmente l’anisotropie). L'anisotropie provient à la fois des fibres non myélinisées et des fibres myélinisées. Il a été montré chez le nouveau-né rat que l'augmentation de l'anisotropie dans la matière blanche se fait en deux étapes [22, 23] : au cours de l’état dit « prémyélinisant » puis au cours de l'apparition de myéline et de sa maturation. Chez le nouveau-né humain, l’augmentation d’anisotropie semble refléter la myélinisation des fibres [19, 24]. L’ADC varie également au cours du développement [19, 24, 25]. Durant les premiers jours de vie, la diminution de l’espace extracellulaire, qui accompagne la réduction de la quantité en eau du corps (90% à la naissance versus 82% à six mois), et l’augmentation de la concentration en macromolécules dans l’espace intracellulaire conduiraient à une diminution de l'ADC. La myélinisation interviendrait ensuite dans une certaine mesure [26]. Pendant les périodes périnatale et postnatale, la diminution de l'anisotropie visible en IRM de diffusion dans la matière grise reflète la maturation neuronale (l'organisation structurelle et fonctionnelle du cortex). Son organisation à la 28ème semaine a été observée [27]. Le cortex est alors anisotrope (à cause de se cyto-architecture), alors qu’il devient ultérieurement isotrope. L’ADC varie également au cours du développement dans le cortex [27]. Deux phénomènes concurrents au niveau de la diffusion libre semblent intervenir : la
  15. 15. Page 15 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux décroissance de la densité cellulaire (liée à l’apoptose) versus la décroissance du contenu en eau. L’IRM de diffusion est de plus en plus utilisée pour la détection de pathologies chez le nouveau-né et le jeune enfant, telles que les ischémies cérébrales, les tumeurs, les encéphalites, les anormalités congénitales et les maladies de la matière blanche [27-30]. Chez le fœtus in vivo, l’IRM de diffusion est encore très peu utilisée. In utero, une ischémie cérébrale a pu être détectée chez un fœtus à la 33ème semaine par décroissance de l’ADC moyen[31]. Les études utilisant la technique de « tracking » de fibres sont pour l’instant balbutiantes chez le fœtus et le jeune enfant puisque la technique prend du temps et qu’elle est très sensible au mouvement. Cette technique semble néanmoins être une opportunité pour comprendre le développement cérébral normal. La présente étude se propose de réaliser une cartographie du développement cérébral normal pour permettre de constituer une référence lorsqu’il s’agira de comparer avec les études par IRM de diffusion chez le fœtus in vivo en routine. L’absence d’un tel atlas d’IRM de diffusion est le seul frein actuel au recours à cette technologie en routine. Au-delà de régler de simples problèmes d’interprétation des examens de diagnostic anténatal neuro- anatomiques, cette étude permettrait d’améliorer nos connaissances sur l’aspect macroscopique de l’architecture cérébrale au cours du développement humain.
  16. 16. Page 16 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Figure 2 : exemples de tracking de fibres de la substance blanche et du cortex chez l’adulte à partir d’un logiciel de reconstruction en tenseur de diffusion (CEA Orsay)
  17. 17. Page 17 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Descriptif du projet et développements Modalités générales Le projet consistait à imager des fœtus in utero, puis nés décédés après interruption de grossesse pour raison médicale. La confrontation avec l’étude anatomo-pathologique macro et microscopique a servi de contrôle positif pour affirmer la normalité ou la pathologie du développement cérébral. Une IRM cérébrale in utero avant IMG a été réalisée chez le fœtus vivant puis, après IMG, une autre IRM a été réalisée avec un champ de 1.5 Tesla à l’Hôpital Antoine Béclère. Développements futurs Après cette étude de faisabilité, une étude du développement cérébral normal et pathologique chez le fœtus sera donc réalisée. La technique d’investigation restera l’IRM de diffusion. Différents processus du développement seront étudiés.
  18. 18. Page 18 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Pendant la période fœtale, la formation des différentes « zones » dans le cerveau (zones ventriculaire, intermédiaire, plaque corticale ...) sera observée, en parallèle avec la migration des neuroblastes. Pendant la période périnatale, la formation des couches corticales et le développement temporel précis des aires, qui passent par la différentiation neuronale, pourront être évalués. Puisque l’IRM de diffusion est sensible à l’anisotropie des tissus, l'étude de la formation des grandes voies de communication (cortex - noyaux gris centraux - tronc cérébral - cervelet - organes sensoriels et moteurs) et des connexions sera envisagée. L'apparition progressive, en trois dimensions, des fibres pourra être décrite précisément grâce à la technique de « tracking » de fibres, même si celles-ci ne sont pas encore myélinisées. Il sera intéressant d’essayer d’évaluer le nombre de fibres participant aux connexions et le déroulement temporel exact de leur formation. L’influence des connexions thalamo-corticales et cortico-corticales sur la formation des couches corticales et des aires pourra être appréhendée. L’étude de la myélinisation est également envisagée. La comparaison des données obtenues en IRM de diffusion avec l’histologie sera fondamentale, à la fois pour l’étude du développement cérébral et pour une meilleure compréhension des données obtenues en IRM de diffusion. Finalement, nous utiliserons la complémentarité de l’IRM de diffusion et de l’IRM conventionnelle pour mettre en corrélation le développement macroscopique tridimensionnel et la formation des fibres de matière blanche.
  19. 19. Page 19 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Figure 3 : exemple de mise en correspondance de l’IRM en diffusion traitée en fausses couleurs avec l’anatomie macroscopique
  20. 20. Page 20 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Matériel et Méthodes Il s'agit d'une étude pilote descriptive prospective et de type exploratoire sur une période de 4 mois. Recrutement des fœtus Il s'est fait à Béclère par l’équipe du diagnostic anténatal. 2 fœtus de moins de 32 semaines de gestation ont été inclus. Les plages d’IRM ont été libérées à la demande, l’examen étant considéré comme une urgence. Modalités de déroulement du protocole Les IMG ont été acceptées, lorsque les conditions légales étaient remplies, et que les couples en ont fait la demande, lors des réunions du CPDPN (Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal) le mardi midi. Un entretien pré-IMG était alors programmé avec la Sage-Femme du Diagnostic Anténatal. A cette occasion, lorsque les critères d’inclusion étaient respectés, la Sage- Femme abordait avec le couple la possibilité de participer au protocole et de rencontrer le médecin responsable.
  21. 21. Page 21 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux En cas de consentement du couple, le Chef de Clinique du Diagnostic Anténatal expliquait les modalités de réalisation et faisait signer les consentements. Le temps d’examen d’IRM maternel habituel dans le cadre du bilan diagnostic complémentaire de l’échographie pour une pathologie fœtale était d’environ 15 minutes. Cette IRM permettait de rechercher une séquence polymalformative (squelette, viscères ou système nerveux central). La réalisation d’une IRM en diffusion avec tracking de fibres cérébrales allongeait ce temps d’examen d’environ 7 minutes. Juste après l’IMG, le fœtus était acheminé pour l’examen d’IRM vers le radiologue. Le couple pouvait voir son enfant immédiatement après la naissance sans vie, et ce sans limitation de durée. Le fœtus devait toujours rester dans son conditionnement opaque sauf pendant le protocole d’imagerie. Il était transporté dans une boîte fermée et « étiquetée », en salle de préparation IRM. Une fois la température du fœtus stabilisée à la température ambiante (2 heures environ après l’expulsion), le protocole d’imagerie était réalisé. Immédiatement après l’examen, le fœtus et son conditionnement étaient placés à 4°C dans le réfrigérateur de la salle de travail avant d’être transmis au service anatomo- pathologie. L’étude histologique comparative était réalisée avec du violet de Crésyl. Modalités d’imagerie
  22. 22. Page 22 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Les protocoles d’imagerie (Cf. annexe 1) étaient réalisés à l’hôpital Antoine Béclère par O. Ami et M. Mabille. Le cerveau des fœtus était imagé avec trois types différents de séquences IRM : deux séquences anatomiques pondérées respectivement en T1 et T2 et une séquence de tenseur de diffusion. Le temps d’examen était adapté en fonction de la résolution spatiale voulue (voxels isotropes d’au plus 1mm), et le nombre de directions de diffusion (influençant la technique de « tracking ») a été adapté pour rester réalisable dans le temps imparti. Pour évaluer les lésions post-mortem chez le fœtus frais, des séquences courtes étaient répétées en début et en fin d’acquisition. Au total, chaque cerveau était imagé 2 fois : une fois in utero à 1,5T, et une autre fois ex utero-in feto à 1,5T.
  23. 23. Page 23 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Protocole d’imagerie Imageur Avanto Siemens 1,5 T Installation dans l’aimant Antenne : corps « Body Phased Array » Séquences et paramètres d’acquisition Half AcquisitionSingleShotTurboSpinEcho(HASTE) TR 2000 ms, TE 117 ms , train d’échos 240 Bande passante : 194 KHz Coupes de 5 mm jointives dans les plans axial, coronal et sagittal FOV : 400 x 400 Matrice : 346 x 384 Temps d’acquisition : 34 secondes (17 coupes) Echo degradientT1 (GRE) TR 115 ms, TE 4.1 ms Angle : 85 ° Bande passante : 140 KHz Coupes de 5,5 mm tous les 2.5 mm dans un plan axial
  24. 24. Page 24 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux FOV : 255 x 340 Matrice : 228 x 320 1 excitation temps d’acquisition : 19 secondes (12 coupes) Protocole d’imagerie après IMG Imageur Avanto Siemens 1,5 T Installation dans l’aimant - Sonde : genou ou tête - Pour limiter les problèmes d’interfaces et de vibrations : fœtus « frais » en phase liquide si possible (pas de problème pour la fixation ultérieure) Paramètres d’acquisition - FOV (champ de vue) : Adapté au périmètre crânien, 12cm au plus (périmètre crânien de la 20ème à la 35ème semaine : 20 à 32cm ; diamètre de la tête correspondant : 6,4 à 10,2cm) - Résolution spatiale : Epaisseur de coupe 1 ou 2mm
  25. 25. Page 25 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux - Type de coupes : Pour une bonne correspondance avec l’histologie : coupes coronales Pour les séquences de type EPI : coupes axiales - Nombre de coupes : adapté au périmètre crânien 50 à 100) - Evaluation des lésions post-mortem : détermination de l’influence du temps après le décès sur les différents paramètres des images (dégradation des tissus ...) Séquences AnatomieT1, T2 Les mêmes séquences que in utero, avec les mêmes paramètres d’acquisition, seront tout d’abord réalisées, afin de permettre la comparaison. D’autres séquences, plus précises, seront ensuite utilisées. Diffusion Nombre de directions : 6 au minimum Séquence SE-EPI (Spin Echo Echo Planar Imaging) TR 2900 TE 90 Coupes 5 mm à 30 % (20 coupes) FoV 250 Voxel 1.9*1.9*5 B = 0 et 1000
  26. 26. Page 26 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Développements méthodologiques en IRM et logiciels Le logiciel de tracking de fibres à partir des séquences en diffusion était fourni gracieusement par la Société Siemens, dans le cadre de ce protocole. Il a permis la représentation en fausses couleurs des faisceaux de fibres nerveuses, en fonction de la direction principale de la diffusion des molécules d’eau qui est facilitée le long des axones neuronaux. Cette représentation en fausses couleurs était suffisamment démonstrative à elle seule pour permettre la comparaison avec l’anatomie macroscopique. Figure 4 : IRM en diffusion avec correspondance image / diffusion en fausses couleurs
  27. 27. Page 27 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Sélection et exclusion des personnes de la recherche Il s'agit d'une étude pilote de faisabilité qui a obtenu l'agrément du Comité de Protection des Personnes de Necker en décembre 2008, ainsi que l'accord de l'AFSSAPS début 2009. Le formulaire de consentement de participation à cette étude est joint en annexe. Critère d’inclusion maternel Patientes devant subir une interruption médicale de grossesse. Critères d’exclusion maternelle Il s’agit de toutes les contre-indications et des précautions prises, préalablement à la réalisation d’une IRM. CONTRE INDICATIONS ET PRECAUTIONS EN IRM Stimulateur (pacemaker) cardiaque Chirurgie vasculaire ou neurovasculaire récente Matériel chirurgical récent Eclats métalliques oculaires Prothèse auditive Dentier, appareil dentaire Bijoux Piercing Patch(à enlever) Tatouages (à surveiller pendant l’acquisition) Claustrophobie
  28. 28. Page 28 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Droit d'accès aux données et documents source Les personnes ayant un accès direct conformément aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur, notamment les articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santé publique (par exemple, les investigateurs, les personnes chargées du contrôle de qualité, les moniteurs, les assistants de recherche clinique, les auditeurs et toutes personnes appelées à collaborer aux essais) ont pris toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer la confidentialité des informations relatives à la recherche, aux personnes qui s'y prêtent et notamment en ce qui concerne leur identité ainsi qu’aux résultats obtenus. Les données collectées par ces personnes au cours des contrôles de qualité ou des audits ont alors été rendues anonymes. Les données nominatives et les images des patientes incluses ont été stockées et sécurisées dans le PACS du service de radiologie au format DICOM. Les données ont ensuite pu être anonymisées dans le PACS.
  29. 29. Page 29 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Etude de cas Cas N°1 : IMG pour cardiopathie complexe Patiente primigeste de 28 ans, adressée d'Espagne pour suspicion de cardiopathie associant une CIA et une CIV. L'échographie du premier trimestre retrouvait une clarté nucale à 1,1 mm pour une LCC à 58 mm, et des marqueurs sériques du premier trimestre à 1/9773. L'échographie réalisée à 26 SA à Béclère retrouvait un tronc artériel commun de type 2 avec anomalie du retour veineux systémique mais sans hypoplasie des artères pulmonaires. Une ponction de sang fœtal avait retrouvé un caryotype normal 46, XX et une absence de microdélétion 22q11. Le corps calleux était présent, et le cerveau normal. L'anatomo-pathologie a confirmé les découvertes anténatales. Cas N°2 : IMG pour agénésie du corps calleux Patiente primigeste de 26 ans, adressée au diagnostic anténatal de Béclère pour une agénésie du corps calleux découverte chez le fœtus lors d'une échographie morphologique "de rattrapage" réalisée au 2ème trimestre. Grossesse peu suivie, sans échographie du premier trimestre ni marqueurs sériques réalisés. A 27 SA + 3 j sont constatées la présence d'une agénésie complète du corps calleux avec vascularisation radiaire à partir de la cérébrale antérieure, associée à deux kystes inter-hémisphériques et à une ventriculomégalie à 14 mm et des parois ventriculaires très irrégulières. Sur l'IRM en
  30. 30. Page 30 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux séquences standard, les mêmes anomalies que celles vues à l'échographie étaient constatées, avec en plus une micropolygyrie et des nodules pariétaux. Un syndrome d'Aicardi était évoqué, mais l'examen de fœto-pathologie a orienté le diagnostic vers une Lissencéphalie de type III pour laquelle une analyse moléculaire a été lancée à titre expérimental.
  31. 31. Page 31 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Résultats Le cerveaudupremierfœtus,avecuncorps calleux intact,a montré de nombreux faisceaux de fibres connectant les deux hémisphères, avec une disposition enroulée des prolongements nerveux à concavité médiale (figures5et6). Le cerveaudusecondfœtus,atteintd'agénésie complète du corps calleux,n'amontré aucune connexionentre lesdeuxhémisphères,etl'orientation des fibres partant de cette zone était linéaire et grossièrement perpendiculaire (figure 7). Figure 5 : A gauche, l'architecture des fibres passant par le corps calleux et connectant les deux hémisphèrescérébrauxd'unfœtusprésentantuncerveaunormal.Lesvoieshorizontales connectant lesdeux hémisphèress'incurventpourmonterjusqu'aucortex.A droite,aucune connexion entre les deux hémisphères n'est visible, et les fibres de la substance blanche au même étage sont horizontales et croisent les voies cortico-nucléaires de manière perpendiculaire.
  32. 32. Page 32 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Figure 6 : dans le cas du foetus normal, les voies corticospinales s'entrecroisent avec les fibres incurvées passant par le corps calleux. Figure 7 : chez le fœtusprésentantune agénésieducorpscalleux, les voies corticospinales montent verticalement et croisent perpendiculairement des fibres nerveuses agencées horizontalement. La résolutiondutrackingde fibrespar imagerieentenseurde diffusion observée in vivo à 1,5 T était inférieure àlarésolutionobservéeex-vivoavecuntempsd'acquisitionpluslong(20minutesversus3 minutes).De l'ordre de 3 millimètresparfaisceaude fibresinvivopourenviron1millimètre ex-vivo. Peu de mouvements fœtaux sont venus artéfacter l'acquisition in vivo.
  33. 33. Page 33 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Discussion La fonctionducorpscalleux dansl'espèce humaine,estde distribuerlesinformations perceptuelles, motrices, cognitives, apprises, et volontaires entre les deux hémisphères cérébraux. L'agénésie ducorpscalleux estfréquemment associée à des syndromes polymalformatifs (presque une fois sur deux), des anomalies chromosomiques (presque une fois sur trois), et lorsqu'elle est isolée, est associée à un retard mental de degré variable dans plus d'un tiers des cas. Lorsque l'agénésie estassociée àune ventriculomégaliesupérieure à 15 mm, le retard mental est quasiment constant [32]. La cartographie de distribution des fibres du corps calleux a pu être corrélée aux aires corticales définies dans les aires standardisées de l'Institut Neurologique de Montréal par Chao et al. [33]. D'autres travaux ont montré le potentiel de corrélation de l'architecture microstructurale du corps calleux, telle qu'étudiée par le tracking de fibres avec les connections aux aires corticales [34]. Ces informationspourraientêtre utiliséespourétudierlaséquence et la distribution des fibres du corps calleux à différents âges gestationnels dans des travaux futurs. Les modificationsd'anisotropie fractionnaireetde relaxation T2 sont rapides avant l'âge de 2 ans, et observésjusqu'àl'âge de 5 ans [35].L'on peutdoncs'attendre à desdifférences d'autant plus faciles à mettre en évidence au cours du développement anténatal en fonction de l'âge gestationnel. Quelquesétudeseffectuéeschezde grandsprématurésontconfirmé ce fait,mais les études étaient biaisées par l'incidence de la prématurité et le taux élevé de lésions anoxo-ischémiques liées à la naissance de prématurés, et concernant spécifiquement la région calleuse et péri-calleuse [36]. Plusieursétudesontsouligné lapossibilitéd'architectureparticulière auniveauducorpscalleux dans despathologiesvariéestellesque l'autisme[37], despsychoses chroniques[38], la schizophrénie[39, 40], ou les troubles obsessionnels compulsifs[41]. Des implications neurologiques post-natales pourraient donc prochainement être inférées à partir d'études architecturales anténatales. Certaines pathologies lésionnelles post-traumatiques [42], post-chirurgicales [43], ou liées à des maladies touchant spécifiquement cette région, telles que la maladie de Marchiafava-Bignami (consommationexcessivede vinitalien) [44] ontpermisde mettre enévidence les différences entre la structure et la fonction du corps calleux dans l'espèce humaine. Les effets de l'alcool sur cette structure cérébrale [45] posent par ailleurs la question du retentissement sur le développement du corps calleux dans le syndrome d'alcoolisme fœtal.
  34. 34. Page 34 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Nakataet al.avaientprécédemmentdémontré,encomparantle trackingde fibres lors d'IRMà 3T en tenseurde diffusionréalisé chezdesadultes,que l'agencement des fibres cérébrales était différent en cas d'agénésie du corps calleux, et que les faisceaux de fibres cingulaires ventrales étaient apauvriesdanscette pathologie[46].Nousn'avonspaseffectué de calculsvolumétriques sur le gyrus cingulaire, du fait de la marge d'erreur trop importante à 1,5T sur des séquences rapides dans seulement3directions,maisnousavonspuconstaterdesdifférencesvisuellement significatives de l'agencemement des fibres dans cette région. Hasan et al. ont pu déterminer que le volume absolu, la fraction volumique normalisée, et l'anisotropie fractionnaire suivent une courbe en U inversée, alors que les diffusivités radiales suivaientune courbe en U reflétant la dynamique de myélinisation progressive puis régressive qui continue chez les jeunes adultes[47]. Ainsi, les courbes normatives des trajectoires macro et microstructuralesenfonctionde l'âge ontpuêtre établiesdanslessous-volumesdu corps calleux au cours de la vie, qui peuventêtre corréléesàdesétudescliniquesetcomportementales,maisaucune donnée de ce genre n'est retrouvée durant la vie intra-utérine pour permettre une corrélation à l'état clinique neurologique à la naissance. Des études ultérieures seraient donc utiles pour déterminer ces paramètres et améliorer le conseil prénatal dans ces pathologies. La disparitiondes fibres du corps calleux antérieur a été étudiée au cours du vieillissement et a pu être corrélée àdestests de performance cliniques qui se sont avérés dépendants de l'intégrité des circuits neuronaux pré-frontaux. Des études quantitatives et en haute résolution pourraient donc potentiellement être prédictives in utero d'un "capital" pouvant témoigner des performances attenduesenfonctionduvieillissement. Aucune étude sur la possibilité d'une telle prédictivité n'a été retrouvée dans la littérature [48]. En définitive, des études récentes démontrent le potentiel du tracking de fibres qui n'a, pour le moment, pas été employé in utero chez des fœtus vivants pour étudier l'issue post-natale dans le développement normal, l'agénésie ou les diverses pathologies du corps calleux.
  35. 35. Page 35 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Conclusion Le trackingde fibressur cerveau fœtal in utero est faisable in vivo sans préparation particulière sur un appareil d'IRMconventionnel 1,5Tesla,avecune assezbonne résolution. Le temps d'examen est court, moins de 7 minutes pour une analyse à 3 directions. Les images ont été peu artéfactées, malgré l'absence de sédation donnée à la mère à visée fœtale. L'agénésie du corps calleux est responsable d'un agencement différent des fibres nerveuses de la substance blanche au cours du développement. Le tracking de fibres par IRM en diffusion est un outil intéressant, précis et non invasif pour l'exploration du développement cérébral fœtal humain normal et pathologique. Plus d'études dans ce domaine sont nécessaires.
  36. 36. Page 36 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Bibliographie 1. Prechtl HF,EinspielerC.Isneurological assessmentof the fetuspossible? European journalof obstetrics, gynecology, and reproductive biology 1997;75:81-84 2. Greco P,Vimercati A,De Cosmo L, Laforgia N, Mautone A, Selvaggi L. Mild ventriculomegaly as a counselling challenge. Fetal diagnosis and therapy 2001;16:398-401 3. Beke A, Csabay L, Rigo J, Jr., Harmath A, Papp Z. Follow-up studies of newborn-babies with congenital ventriculomegaly. Journal of perinatal medicine 1999;27:495-505 4. SenatMV, BernardJP,SchwarzlerP,BrittenJ, Ville Y. Prenatal diagnosis and follow-up of 14 cases of unilateral ventriculomegaly. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:327-332 5. Pilu G, Falco P, Gabrielli S, Perolo A, Sandri F, Bovicelli L. The clinical significance of fetal isolated cerebral borderline ventriculomegaly: report of 31 cases and review of the literature. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;14:320-326 6. LipitzS, Yagel S, Malinger G, Meizner I, Zalel Y, Achiron R. Outcome of fetuses with isolated borderline unilateral ventriculomegaly diagnosed at mid-gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:23-26 7. Valat AS, Dehouck MB, Dufour P, et al. [Fetal cerebral ventriculomegaly. Etiology and outcome, report of 141 cases]. Journal de gynecologie, obstetrique et biologie de la reproduction 1998;27:782-789 8. Hatem-Gantzer G, Poulain P, Valleur-Masson D, Ponsot G, Pons JC. [Agenesis of the corpus callosum. An example of prognosis uncertainty in fetal medicine]. Journal de gynecologie, obstetrique et biologie de la reproduction 1998;27:790-797 9. Goodyear PW, Bannister CM, Russell S, Rimmer S. Outcome in prenatally diagnosed fetal agenesis of the corpus callosum. Fetal diagnosis and therapy 2001;16:139-145 10. Schreuder AM, McDonnell M, Gaffney G, Johnson A, Hope PL. Outcome at school age following antenatal detection of absent or reversed end diastolic flow velocity in the umbilical artery. Archives of disease in childhood 2002;86:F108-114 11. VossbeckS,de CamargoOK, Grab D, Bode H, PohlandtF.Neonatal andneurodevelopmental outcome ininfantsbornbefore 30 weeksof gestation with absent or reversed end-diastolic flow velocities in the umbilical artery. European journal of pediatrics 2001;160:128-134 12. Roth S, Chang TC, Robson S, Spencer JA, Wyatt JS, Stewart AL. The neurodevelopmental outcome of term infants with different intrauterine growth characteristics. Early human development 1999;55:39-50 13. Sasaki J, Fukami E,Mimura S, HayakawaM, KitohJ,Watanabe K. Abnormal cerebral neuronal migration in a rat model of intrauterine growth retardation induced by synthetic thromboxane A(2). Early human development 2000;58:91-99 14. Hansen PE, Ballesteros MC, Soila K, Garcia L, Howard JM. MR imaging of the developing human brain. Part 1. Prenatal development. Radiographics 1993;13:21-36 15. ChongBW, Babcook CJ, Salamat MS, Nemzek W, Kroeker D, Ellis WG. A magnetic resonance template for normal neuronal migration in the fetus. Neurosurgery 1996;39:110-116 16. Kostovic I, Judas M, Rados M, Hrabac P. Laminar organization of the human fetal cerebrum revealed by histochemical markers and magnetic resonance imaging. Cereb Cortex 2002;12:536-544
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  38. 38. Page 38 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux 36. Benjak V, Culjat M, Pavlovic M, Kostovic-Srzentic M. Changes of the corpus callosum in children who suffered perinatal injury of the periventricular crossroads of pathways. Collegium antropologicum 2008;32 Suppl 1:25-29 37. Casanova MF, El-Baz A, Mott M, et al. Reduced Gyral Window and Corpus Callosum Size in Autism: Possible Macroscopic Correlates of a Minicolumnopathy. Journal of autism and developmental disorders 2009 38. Price G, Cercignani M, ParkerGJ, etal.Abnormal brainconnectivityinfirst-episode psychosis: a diffusion MRI tractography study of the corpus callosum. NeuroImage 2007;35:458-466 39. Kubicki M,StynerM, Bouix S,etal. Reducedinterhemisphericconnectivity in schizophrenia- tractography based segmentation of the corpus callosum. Schizophrenia research 2008;106:125-131 40. Miyata J, Hirao K, Namiki C, et al. Interfrontal commissural abnormality in schizophrenia: tractography-assisted callosal parcellation. Schizophrenia research 2007;97:236-241 41. Saito Y, Nobuhara K, Okugawa G, et al. Corpus callosum in patients with obsessive- compulsive disorder: diffusion-tensor imaging study. Radiology 2008;246:536-542 42. Rutgers DR, Toulgoat F, Cazejust J, Fillard P, Lasjaunias P, Ducreux D. White matter abnormalities in mild traumatic brain injury: a diffusion tensor imaging study. Ajnr 2008;29:514-519 43. ClarkCA, BarrickTR, MurphyMM, Bell BA.White matterfibertrackinginpatientswithspace- occupying lesions of the brain: a new technique for neurosurgical planning? NeuroImage 2003;20:1601-1608 44. Sair HI, Mohamed FB, Patel S, et al. Diffusion tensor imaging and fiber-tracking in Marchiafava-Bignami disease. J Neuroimaging 2006;16:281-285 45. PfefferbaumA,AdalsteinssonE,SullivanEV.Dysmorphologyandmicrostructural degradation of the corpus callosum: Interaction of age and alcoholism. Neurobiology of aging 2006;27:994-1009 46. Nakata Y, Barkovich AJ, Wahl M, et al. Diffusion Abnormalities and Reduced Volume of the Ventral CingulumBundle inAgenesis of the Corpus Callosum: A 3T Imaging Study. Ajnr 2009 47. Hasan KM, Kamali A, Iftikhar A, et al. Diffusion tensor tractography quantification of the humancorpus callosumfiber pathways across the lifespan. Brain research 2009;1249:91-100 48. Sullivan EV, Adalsteinsson E, Pfefferbaum A. Selective age-related degradation of anterior callosal fiberbundles quantified in vivo with fiber tracking. Cereb Cortex 2006;16:1030-1039
  39. 39. Page 39 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux ANNEXE – Formulaire de consentement Formulaire de consentement de participation à une recherche par IRM Note d’information et de consentement pour une personne participant à une recherche biomédicale intitulée « Etude de la mise en place des voies nerveuses efférentes au cours du développement cérébral humain chez le fœtus par tracking de fibres en IRMde diffusion » Madame, Au cours de votre prise en charge, une pathologie grave a été diagnostiquée chez votre fœtus. Le Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal de l’Hôpital Antoine Béclère a de ce fait accepté l’interruption médicale. Nousavonsbien conscience de ladétresse psychologique engendrée parcette situation. Une prise encharge par unmédecinduservice etunpsychologue seraàvotre dispositiondèsque vous le souhaiterez tout au long de cette étude. Sans interféreravecvotre prise en charge, nous vous sollicitons pour participer à une étude portant sur le développement du cerveau fœtal.
  40. 40. Page 40 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux L’objectif de cette recherche est d’étudier le développement cérébral fœtal humain de manière non invasive, dans le but d’améliorer le diagnostic de certaines maladies in utero et par là même la prise en charge et le traitement. Les résultatsde l’analysequi seraeffectuée dansle cadre de la recherche ne vous seront pas communiqués et ne modifieront pas votre prise en charge ultérieurs, en particulier : - Aucune atteinte à l’intégrité du corps de l’enfant ne sera pas rajoutée. - Le délai de présentation du corps de l’enfant aux parents après l’expulsion ne sera pas augmenté, - Le délai de réalisation de l’autopsie du corps de l’enfant ne sera pas augmenté, Vous conserverez le droit de refuser de participer à cette étude à tout moment. Vos données ainsi que celles de votre bébé resteront confidentielles et anonymes. Elles pourront faire l’objet de publications scientifiques, mais en aucun cas votre nom ou tout élément susceptiblede vousidentifiern’yfigurera. Pendant toute la durée de l’étude, le même code chiffré vous sera attribué. EXAMEN PARIRM : Il n’y a aucun risque connuassocié àcet examen.Il est indolore et utilise la combinaison d’un champ magnétique et d’ondes radiofréquences. L’appareil dans lequel vous serez allongée ressemble à un scanner. Ce type d’équipement est largement utilisé à travers le monde pourdesexplorationsdiagnostiques.L’examen durera environ 20 minutes pendant lesquels vousserezallongée.Encas d’intolérance à la position stricte allongée sur le dos, vous pourrez vous allongersurle côté gauche.La réalisationde certaines images peut produire un bruit fort dont vous serez avertie et protégée par une occlusion des oreilles (casque ou bouchons d’oreilles). Nous sommesà votre dispositionpourrépondre àtouteslesquestionsconcernantceséquipements. Vous pouvez interrompre votre participation à n’importe quel moment si vous le souhaitez.
  41. 41. Page 41 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux PREPARATION A L’EXAMEN : Il n’y a pas de préparation nécessaire pour la réalisation d’un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM). Aucun prélèvement sanguin, aucune administration de produit médicamenteux ne seront pratiqués. CONTRE-INDICATIONS ET PRECAUTIONS. Les personnes porteuses de certains matériels électronique ou métalliques (liste ci-jointe) ne peuvent subir l’examen par IRM. Le Dr O. Ami va examinercette questionavecvousetvousaideràrépondre au questionnaire ci-joint avant d’agréer votre participation. Votre participation à cette recherche biomédicale n’engendrera pas de frais supplémentaire par rapport à ceux que vous auriez dans le suivi habituel. Toutefois, pour pouvoir participer à cette recherche vous devez être affiliée ou bénéficier d’un régime de sécurité sociale. L’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, qui organise cette recherche biomédicale en qualité de promoteur, a contracté une assurance conformément aux dispositions législatives, garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant auprès de la compagnie Gerling France, dont l’adresse est 111 rue de Longchamp, 75116 Paris, par l’intermédiaire de BIOMEDIC INSURE (tel : 02 97 69 19 19) courrier en assurances. Cette recherche a reçu l’avis favorable du Comité de Protection des Personnes Ile-de- France de l’Hôpital Necker, ainsi que l’autorisation de mise en œuvre de l’autorité compétente de santé (AFSSAPS). Il est possible que cette recherche soit interrompue, si les circonstances le nécessitent, par le promoteur ou à la demande de l’autorité compétente de santé.
  42. 42. Page 42 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Consentement J’ai reçu et bien compris les informations présentées dans la note d’information destinée aux volontaires sains et j’ai répondu au questionnaire relatif aux contre-indications de l’examen IRM. Il m’a été précisé que : - Je suis libre d’accepter ou de refuser, ainsi que d’arrêter à tout moment, ma participation sans encourir aucune responsabilité, et sans que cette décision porte atteinte à mes relations avec le Dr O. Ami. - Les données qui me concernent resteront strictement confidentielles. Je n’autorise leur consultation que par des personnes qui collaborent avec le Dr O. Ami et, éventuellement, un représentant des autorités de Santé. - Je pourrai à tout moment demander des informations au Dr O. Ami et je pourrai exercer mon droit d’accès, de rectification ou d’opposition. - La publication des résultats de la recherche ne comportera aucun résultat individuel permettant de m’identifier. - Je ne pourrai pas participer à une autre recherche sans bénéfice individuel direct pendant une période de 48 heures. - Si je le désire, je peux être tenue au courant des résultats globaux de la recherche en m’adressant au Dr O. Ami Mon consentement ne décharge pas les organisateurs de la recherche de leurs responsabilités. Je conserve tous mes droits garantis par la loi. J’ai bien noté que pour participer à cette recherche, je dois être affilié(e) à, ou bénéficier d’un régime de Sécurité Sociale. Je confirme que c’est bien le cas.
  43. 43. Page 43 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Investigateur: Patiente donnantle consentement: Faità Faità Le Le Nomet Prénom: Nomet Prénom: Signature : Signature :
  44. 44. Page 44 Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux Résumé LBIATI Kaouthar Faisabilité de l'étude dudéveloppementdesefférencesnerveusescérébralespartracking de fibresin utero.Exemple de l'agénésie ducorps calleux. DU d'Anatomie Clinique 2009-2010 Résumé : Objectif :Comparerinuterola structure cérébrale d'unfœtusde 30 SA dontle cerveau est normal à la structure cérébrale d'un fœtus atteint d'agénésie du corps calleux par Imagerie en tenseur de diffusion et tracking de fibres. Matériel et Méthode : Le cerveau de deux fœtus présentant des malformations justifiant une interuptionmédicalede grossesse(malformation cardiaque complexe pour le premier et agénésie du corps calleux pour le second), ont été étudiés in utero dans une IRM SIEMENS Avanto de 1,5 Tesla.Le diagnostica été confirmé paranatomopathologie.Untrackingdesfibrespartantde la zone du corps calleux a été effectué, et l'agencement des fibres des deux fœtus a été comparé. Une confirmation anatomique a été obtenue par l'analyse semi-macroscopique des cerveaux fœtaux après autopsie. Résultats : Le cerveau du premier fœtus, avec un corps calleux intact, a montré de nombreux faisceaux de fibres connectant les deux hémisphères, avec une disposition enroulée des prolongements nerveux à concavité médiale. Le cerveau du second fœtus, atteint d'agénésie complète du corps calleux, n'a montré aucune connexion entre les deux hémisphères, et l'orientation des fibres partant de cette zone était linéaire et grossièrement perpendiculaire. Conclusion:La détection de l'orientation des fibres cérébrales in utero est possible, et permet de préciser le retentissement sur l'architecture cérébrale de malformations telles que l'agénésie du corps calleux. Mots-clés: Imagerie en tenseur de diffusion, cerveau fœtal, diagnostic anténatal, agénésie du corps calleux Coordonnéesde l’auteur: Mademoiselle LBIATIKaouthar- kaouthar16@hotmail.com

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