memoir_DU anatomie clinique

Mémoire pour le D.U.
D'Anatomie Clinique 2009-2010
Etude du développement des efférences nerveuses
cérébrales par tracking de fibres in utero.
Exemple de l'agénésie du corps calleux.
Dr. Kaouthar Lbiati
Directeur du mémoire : Dr. Olivier Ami
Laboratoire d'Anatomie des Saints-Pères – Pr. Vincent Delmas
Collaboration avec :
Service de Radiologie – Pr. Dominique Musset
Service de Gynécologie-Obstétrique – Pr. René Frydman
Hôpital Antoine Béclère
157, rue de la Porte de Trivaux
92141 Clamart Cedex

Mémoire pour le D.U. d'Anatomie Clinique
Tracking de fibres in utero dans l'agénésie du corps calleux
Sommaire
INTRODUCTION 4
ENJEUX DE L’IMAGERIE FŒTALE 4
JUSTIFICATION DE L'ETUDE 4
EVALUATION FONCTIONNELLE DES FŒTUS - DIAGNOSTIC 5
ETUDE DU DEVELOPPEMENT CEREBRAL NORMAL 8
IRM CONVENTIONNELLE ET IRMDE DIFFUSION 9
INTERETS DE L’IRM 9
IRMDE DIFFUSION 10
ETAT DE L'ART 12
ETUDES DU DEVELOPPEMENT CEREBRAL EN IRM CONVENTIONNELLE 12
ETUDES DU DEVELOPPEMENT CEREBRAL EN IRMDE DIFFUSION 13
DESCRIPTIF DU PROJET ET DEVELOPPEMENTS 17
MODALITES GENERALES 17
DEVELOPPEMENTS FUTURS 17
MATERIEL ET METHODES 20
RECRUTEMENT DES FŒTUS 20
MODALITES DE DEROULEMENT DU PROTOCOLE 20
MODALITES D’IMAGERIE 21
PROTOCOLE D’IMAGERIE 23
IMAGEUR 23
INSTALLATION DANS L’AIMANT 23
SEQUENCES ET PARAMETRES D’ACQUISITION 23
PROTOCOLE D’IMAGERIE APRES IMG 24
IMAGEUR 24
INSTALLATION DANS L’AIMANT 24
PARAMÈTRES D’ACQUISITION 24
SEQUENCES 25
DEVELOPPEMENTS METHODOLOGIQUES EN IRM ET LOGICIELS 26
SELECTION ET EXCLUSION DES PERSONNES DE LARECHERCHE 27
CRITERE D’INCLUSION MATERNEL 27

CRITERES D’EXCLUSION MATERNELLE 27
DROIT D'ACCES AUX DONNEES ET DOCUMENTS SOURCE 28
RESULTATS 31
DISCUSSION 33
CONCLUSION 35
BIBLIOGRAPHIE 36
ANNEXE – FORMULAIRE DE CONSENTEMENT 39
FORMULAIRE DE CONSENTEMENT DE PARTICIPATION A UNE RECHERCHE PAR IRM 39
RESUME 44

Introduction
Notre étude avait pour objectif de réaliser une imagerie fœtale anténatale par IRM
en diffusion avec étude des efférences nerveuses cérébrales chez des fœtus jeunes pour
permettre de déterminer la faisabilité et l'utilité de la méthode dans l'étude du cerveau
normal et pathologique. Les deux cas rapportés ici concernaient deux cas éligibles pour une
interruption médicale de grossesse, l'un pour malformation cardiaque, l'autre pour
malformation cérébrale.
Enjeux de l’imagerie fœtale
L'enjeu de l'imagerie cérébrale fœtale est double : permettre un diagnostic précoce
d'éventuelles pathologies et permettre une meilleure compréhension du fonctionnement
cérébral normal à travers le développement.
Justification de l'étude
L'IRM en diffusion est une méthode récente permettant d'explorer l'agencement des
fibres nerveuses dans le cerveau de manière non invasive et non irradiante. Il n'existe à ce
jour aucune étude chez le fœtus pour décrire le développement cérébral normal ou
pathologique par tracking de fibres en IRM de diffusion.
L'hôpital Antoine Béclère dispose d'un service de diagnostic anténatal dont les
explorations fœtales par échographie et IRM conventionnelle permettent de détecter la

présence ou non d'une anomalie cérébrale. Cette étude sur cerveau normal et pathologique
au cours du développement permettra de réaliser une corrélation entre l'IRM en diffusion
avec tracking de fibres et l’examen anatomo-pathologique du cerveau comme contrôle,
La poursuite de notre travail permettra d'étudier la concordance entre l’IRM en
diffusion qui donne une idée de l'agencement des fibres nerveuses entre-elles au niveau de
la substance blanche et l'anatomo-pathologie qui aura pour objet de contrôler
l’interprétation des images d’IRM.
Evaluation fonctionnelle des fœtus - diagnostic
Les progrès récents en imagerie permettent à présent d’obtenir une évaluation
anatomique quasi complète du fœtus. A contrario, l’évaluation fonctionnelle du fœtus in
utero reste difficile et limitée, en particulier sur le plan neurologique. En ce qui concerne le
système nerveux central, il n’existe à ce jour aucun moyen d’exploration fonctionnelle.
Certes la présence de mouvements actifs fœtaux laisse présager un système moteur
fonctionnel [1], mais il faut à peu près s’arrêter là… L’échographie et l’IRM conventionnelles
permettent une évaluation précise de l’anatomie cérébrale fœtale, mais il reste à progresser
dans le domaine fonctionnel et la micro-anatomie.
Le pronostic neurologique in utero reste obscur dans de nombreuses pathologies
dépistables in utero. C’est le cas des ventriculomégalies isolées : Greco en 2001 avoue qu’il
manque les outils pour identifier les conditions qui mènent à une issue neurologique

défavorable [2]; les séries avec suivi post-natal montrent bien qu’il existe un grand nombre
de handicaps qui n’ont pu être dépistés in utero et que la prise en charge de ces fœtus reste
incertaine [3-7]. Il en est de même de l’agénésie du corps calleux dont le pronostic ne peut
être précisé in utero et pour laquelle nous sommes souvent réduits à donner de vagues
statistiques aux parents pour tenter de leur faire comprendre que leur enfant peut être
complètement normal ou lourdement handicapé [8, 9]. L’IRM en diffusion peut, par
exemple, permettre de préciser si des voies de communication nerveuses existent entre les
deux hémisphères cérébraux (figure 1), et si le développement des fibres nerveuses est
normal ou pathologiques à ce niveau.
Figure 1 : exemple de tracking de fibres au niveau du corps calleux chez l’adulte
Les troubles hémodynamiques fœtaux chroniques tels qu’on les observe dans les
retards de croissance in utero d’origine vasculaire semblent être aussi pourvoyeurs de
retards de développement psychomoteur post-natal, qui sont pour l’instant inévaluables in

utero. Ainsi un suivi à long terme des fœtus présentant un reverse flow au doppler ombilical
a démontré la survenue de troubles psychomoteurs dans l’enfance, suggérant une
souffrance cérébrale in utero [10, 11]. Il en est de même lorsque l’on suit une population de
fœtus avec retard de croissance important [12]. Des anomalies de migration neuronale chez
le fœtus avec retard de croissance ont d’ailleurs été mises en évidence sur un modèle
expérimental animal [13] que l’IRM en diffusion serait susceptible de voir.
Après cette brève revue de la littérature, il est évident qu’un outil d’évaluation
fonctionnelle neurologique fœtale manque encore pour l’évaluation des fœtus et le conseil
parental. Le développement d’un outil acceptable et non invasif pour l’étude du système
neurologique fœtal représenterait une avancée indéniable en médecine fœtale et aurait des
retombées dans le domaine du diagnostic prénatal pour permettre dans un second temps
d’évaluer la valeur pronostique et diagnostique de cet outil.
Concernant les aspects de recherche chez la femme enceinte sans bénéfice individuel
direct, l’inocuité de l’IRM sans injection de gadolinium après le premier trimestre est
actuellement reconnue par tous. L’échauffement des tissus constaté pour un temps
d’examen compatible avec la réalisation du présent protocole (environ 15 minutes de temps
à passer dans la machine) est en effet près de 4 fois inférieur à celui constaté lors de la
réalisation d’une échographie pendant la même durée.

Etude du développement cérébral normal
Pour comprendre les pathologies du système nerveux central, une bonne
compréhension du fonctionnement cérébral normal est essentielle. Cette compréhension
passe inévitablement par l'étude du développement. En effet, nous avons aujourd'hui accès,
grâce aux techniques d'imagerie non invasives, aux systèmes corticaux et sous-corticaux
impliqués dans les processus sensori-moteurs et cognitifs, chez l'adulte, au niveau individuel.
Cependant, comprendre le fonctionnement cérébral nécessite d'aller bien au-delà de cette
démarche initiale d'exploration. L'idéal serait d'avoir accès à l'unité fonctionnelle du
cerveau, le neurone. Dans un premier temps, il faudrait pouvoir déterminer, au niveau
individuel et à l'échelle microscopique, les réseaux de neurones impliqués dans des
processus bien définis, en localisant précisément les assemblées neuronales actives et en
visualisant les connexions entre ces assemblées. Un tel objectif implique d'avoir accès aux
données cyto- et myélo-architectoniques individuelles.
La spécialisation régionale des fonctions cérébrales peut résulter de l'organisation
différentielle des neurones et des cellules gliales et de leurs connexions au sein de réseaux
locaux. Ces réseaux sont connectés entre eux par des faisceaux de fibres myélinisées, de
manière à ce que l'information puisse être traitée, parallèlement et séquentiellement, dans
différentes régions cérébrales. La neuro-imagerie du développement devrait permettre
d'évaluer l'importance de ces connexions locales et régionales, et ainsi de mieux
comprendre la mise en place des fonctions cérébrales.

IRM conventionnelle et IRM de diffusion
Intérêts de l’IRM
L'IRM semble une méthode de choix pour l'imagerie fœtale. En effet, elle permet
d'observer in vivo et de façon complètement non invasive des structures très fines, comme
le cerveau. Par rapport à l'échographie, l'information anatomique contenue dans les images
est beaucoup plus précise avec une reproductibilité assez constante, alors que l’échographie
est opérateur dépendante et peut être difficile de réalisation en fonction de conditions
locales. Les études histologiques ont déjà permis une bonne compréhension du
développement cérébral, au niveau cellulaire. Néanmoins, cette méthode présente des
limites pour les études anatomiques macroscopiques. Il est en effet quasi impossible avec
ces données d'avoir une représentation en trois dimensions du développement du cerveau,
à cause de sa taille. Au contraire, l'IRM et les traitements informatiques post-acquisition
devraient permettre d'accéder de façon quantitative à l'évolution du cortex et à la formation
« en volume » des connexions.
Plusieurs techniques d'IRM sont aujourd'hui utilisées en routine : IRM
conventionnelle, fonctionnelle et de diffusion. L'IRM dite conventionnelle montre l’anatomie
du cerveau et permet notamment de distinguer matière grise et matière blanche. Les images
sont alors pondérées par rapport aux temps de relaxation des tissus ou à la densité de
protons. L'IRM dite fonctionnelle reflète de façon indirecte l'activité neuronale, puisqu'elle

permet d'avoir accès aux changements hémodynamiques qui accompagnent l'activation
cérébrale.
IRM de diffusion
L'IRM dite de diffusion a une sensibilité encore différente, puisqu'elle fournit des
cartes de la diffusion des molécules d'eau. Pendant leur déplacement aléatoire, les
molécules d’eau « explorent » la structure microscopique et l’organisation géométrique du
tissu, à une échelle bien inférieure à la résolution des images obtenues. Cette technique
d'IRM est donc hautement sensible à la micro-architecture et à la dynamique des tissus. Le
signal est une information statistique sur le mouvement de toutes les molécules d'eau
contenues dans un voxel et il dépend de nombreux paramètres (tortuosité extracellulaire,
volume cellulaire, composition intracellulaire, perméabilité des membranes, restriction, flux
capillaire ...).
Avec cette méthode, on peut avoir accès à la diffusion moyenne dans chaque tissu (à
travers le coefficient de diffusion apparent, dit ADC) ou à des indices d’anisotropie de
diffusion. Avec les images pondérées en diffusion (DWI), on observe des différences selon les
tissus, ce qui peut refléter la présence de myéline ou des arrangements cytologiques précis.
Avec le tenseur de diffusion (DTI), on observe les orientations privilégiées des fibres (en
comparant des différences d'ordre à l’échelle des voxels). L'origine de l'anisotropie vient
principalement de la myélo-architectonie des tissus.

L’IRM de diffusion permet de continuer de voir les circuits neuronaux et les faisceaux
de fibres même après la mort.

Etat de l'art
Etudes du développement cérébral en IRM
conventionnelle
Plusieurs études ont déjà été menées en IRM conventionnelle chez le fœtus, pour
évaluer la maturation cérébrale. In vitro (chez des fœtus morts, conservés dans le formol ou
frais), les stades précoces du développement (6ème - 28ème semaine) ont été observés,
notamment la formation du tube neural et des vésicules céphaliques [14]. Pendant la
neurogénèse et la migration, la présence des cinq « zones » cérébrales (dont la matrice
germinale) a été décrite [15]. La comparaison des observations obtenues en IRM et en
histochimie (pour la présence des « zones » durant la neurogénèse et la migration, ainsi que
pour la formation des gyri) a montré une bonne correspondance, et donc le potentiel de
l'IRM pour l'étude du développement [16].
In utero (éventuellement chez des fœtus sédatés), les débuts du développement ont
été observés [17] : présence de la matrice germinale (jusqu'à la 28ème semaine), des premiers
gyri (25ème - 32ème semaine), forme primitive de la surface corticale (32ème semaine). Le
déroulement temporel de l'apparition des différents gyri a également été décrit [18]. Les
débuts de la myélinisation ont finalement été étudiés [17] : elle semble commencer et
pouvoir être détectée au niveau du tronc vers la 25ème semaine. Il faut d'ailleurs noter qu'elle
est visible plus tôt sur les images pondérées en T1 que celles pondérées en T2. Cela pourrait

provenir d'une différence du processus détecté : le raccourcissement du T1 correspondrait à
une augmentation en cholestérol et en glycolipides (lors de la formation de la myéline par
les oligodendrocytes), tandis que le raccourcissement du T2 correspondrait à l'enroulement
de la gaine de myéline autour de l’axone.
Etudes du développement cérébral en IRM de
diffusion
Chez le nouveau-né et le prématuré, plusieurs études ont déjà été réalisées en IRM
de diffusion (pour revue : [19]). Les études menées chez le fœtus sont par contre rares : in
utero (de la 22ème à la 35ème semaine), des cartes de coefficient apparent de diffusion (ADC)
ont été réalisées au cours d’une étude [20] sur une trentaine de cas. Quelques études chez
l’animal ont tenté d’expliquer l’origine de la variation du signal observée au cours de la
maturation. La diffusion va évoluer en fonction du développement de la microstructure des
tissus et, dans la matière blanche, en fonction de la myélinisation. L’ADC ainsi que
l’anisotropie vont être influencés. Cependant, les données obtenues sont encore mal
comprises.
Deux études menées en IRM de diffusion respectivement sur le cerveau fixé de fœtus
de souris au stade E15.5, et de fœtus humain entre la 14ème et la 20ème semaine de gestation
ont montré la possibilité d’imager la présence de « zones » d’orientations différentes dans le
cerveau en développement (zone périventriculaire, zone intermédiaire et plaque corticale)

[21] sur des foetus issus d’avortement spontanés ou provoqués. Des études menées
pendant les périodes périnatale et postnatale montrent que l’anisotropie relative détectée
dans la matière blanche est à la fois sensible aux changements de la microstructure du tissu
(lors de l'addition de myéline, l'anisotropie augmente) et à des facteurs macroscopiques
(l'organisation des axones en faisceaux augmente l’anisotropie). L'anisotropie provient à la
fois des fibres non myélinisées et des fibres myélinisées. Il a été montré chez le nouveau-né
rat que l'augmentation de l'anisotropie dans la matière blanche se fait en deux étapes [22,
23] : au cours de l’état dit « prémyélinisant » puis au cours de l'apparition de myéline et de
sa maturation. Chez le nouveau-né humain, l’augmentation d’anisotropie semble refléter la
myélinisation des fibres [19, 24]. L’ADC varie également au cours du développement [19, 24,
25]. Durant les premiers jours de vie, la diminution de l’espace extracellulaire, qui
accompagne la réduction de la quantité en eau du corps (90% à la naissance versus 82% à six
mois), et l’augmentation de la concentration en macromolécules dans l’espace intracellulaire
conduiraient à une diminution de l'ADC. La myélinisation interviendrait ensuite dans une
certaine mesure [26].
Pendant les périodes périnatale et postnatale, la diminution de l'anisotropie visible
en IRM de diffusion dans la matière grise reflète la maturation neuronale (l'organisation
structurelle et fonctionnelle du cortex). Son organisation à la 28ème semaine a été observée
[27]. Le cortex est alors anisotrope (à cause de se cyto-architecture), alors qu’il devient
ultérieurement isotrope. L’ADC varie également au cours du développement dans le cortex
[27]. Deux phénomènes concurrents au niveau de la diffusion libre semblent intervenir : la

décroissance de la densité cellulaire (liée à l’apoptose) versus la décroissance du contenu en
eau.
L’IRM de diffusion est de plus en plus utilisée pour la détection de pathologies chez le
nouveau-né et le jeune enfant, telles que les ischémies cérébrales, les tumeurs, les
encéphalites, les anormalités congénitales et les maladies de la matière blanche [27-30].
Chez le fœtus in vivo, l’IRM de diffusion est encore très peu utilisée. In utero, une ischémie
cérébrale a pu être détectée chez un fœtus à la 33ème semaine par décroissance de l’ADC
moyen[31].
Les études utilisant la technique de « tracking » de fibres sont pour l’instant
balbutiantes chez le fœtus et le jeune enfant puisque la technique prend du temps et qu’elle
est très sensible au mouvement. Cette technique semble néanmoins être une opportunité
pour comprendre le développement cérébral normal.
La présente étude se propose de réaliser une cartographie du développement
cérébral normal pour permettre de constituer une référence lorsqu’il s’agira de comparer
avec les études par IRM de diffusion chez le fœtus in vivo en routine. L’absence d’un tel atlas
d’IRM de diffusion est le seul frein actuel au recours à cette technologie en routine. Au-delà
de régler de simples problèmes d’interprétation des examens de diagnostic anténatal neuro-
anatomiques, cette étude permettrait d’améliorer nos connaissances sur l’aspect
macroscopique de l’architecture cérébrale au cours du développement humain.

Figure 2 : exemples de tracking de fibres de la substance blanche et du cortex chez l’adulte à
partir d’un logiciel de reconstruction en tenseur de diffusion (CEA Orsay)

Descriptif du projet et
développements
Modalités générales
Le projet consistait à imager des fœtus in utero, puis nés décédés après interruption
de grossesse pour raison médicale. La confrontation avec l’étude anatomo-pathologique
macro et microscopique a servi de contrôle positif pour affirmer la normalité ou la
pathologie du développement cérébral.
Une IRM cérébrale in utero avant IMG a été réalisée chez le fœtus vivant puis, après
IMG, une autre IRM a été réalisée avec un champ de 1.5 Tesla à l’Hôpital Antoine Béclère.
Développements futurs
Après cette étude de faisabilité, une étude du développement cérébral normal et
pathologique chez le fœtus sera donc réalisée. La technique d’investigation restera l’IRM de
diffusion. Différents processus du développement seront étudiés.

Pendant la période fœtale, la formation des différentes « zones » dans le cerveau
(zones ventriculaire, intermédiaire, plaque corticale ...) sera observée, en parallèle avec la
migration des neuroblastes. Pendant la période périnatale, la formation des couches
corticales et le développement temporel précis des aires, qui passent par la différentiation
neuronale, pourront être évalués. Puisque l’IRM de diffusion est sensible à l’anisotropie des
tissus, l'étude de la formation des grandes voies de communication (cortex - noyaux gris
centraux - tronc cérébral - cervelet - organes sensoriels et moteurs) et des connexions sera
envisagée. L'apparition progressive, en trois dimensions, des fibres pourra être décrite
précisément grâce à la technique de « tracking » de fibres, même si celles-ci ne sont pas
encore myélinisées. Il sera intéressant d’essayer d’évaluer le nombre de fibres participant
aux connexions et le déroulement temporel exact de leur formation. L’influence des
connexions thalamo-corticales et cortico-corticales sur la formation des couches corticales et
des aires pourra être appréhendée. L’étude de la myélinisation est également envisagée.
La comparaison des données obtenues en IRM de diffusion avec l’histologie sera
fondamentale, à la fois pour l’étude du développement cérébral et pour une meilleure
compréhension des données obtenues en IRM de diffusion.
Finalement, nous utiliserons la complémentarité de l’IRM de diffusion et de l’IRM
conventionnelle pour mettre en corrélation le développement macroscopique
tridimensionnel et la formation des fibres de matière blanche.

Figure 3 : exemple de mise en correspondance de l’IRM en diffusion
traitée en fausses couleurs avec l’anatomie macroscopique

Matériel et Méthodes
Il s'agit d'une étude pilote descriptive prospective et de type exploratoire sur une période de
4 mois.
Recrutement des fœtus
Il s'est fait à Béclère par l’équipe du diagnostic anténatal. 2 fœtus de moins de 32
semaines de gestation ont été inclus. Les plages d’IRM ont été libérées à la demande,
l’examen étant considéré comme une urgence.
Modalités de déroulement du protocole
Les IMG ont été acceptées, lorsque les conditions légales étaient remplies, et que les
couples en ont fait la demande, lors des réunions du CPDPN (Centre Pluridisciplinaire de
Diagnostic Prénatal) le mardi midi.
Un entretien pré-IMG était alors programmé avec la Sage-Femme du Diagnostic
Anténatal. A cette occasion, lorsque les critères d’inclusion étaient respectés, la Sage-
Femme abordait avec le couple la possibilité de participer au protocole et de rencontrer le
médecin responsable.

En cas de consentement du couple, le Chef de Clinique du Diagnostic Anténatal
expliquait les modalités de réalisation et faisait signer les consentements.
Le temps d’examen d’IRM maternel habituel dans le cadre du bilan diagnostic
complémentaire de l’échographie pour une pathologie fœtale était d’environ 15 minutes.
Cette IRM permettait de rechercher une séquence polymalformative (squelette, viscères ou
système nerveux central). La réalisation d’une IRM en diffusion avec tracking de fibres
cérébrales allongeait ce temps d’examen d’environ 7 minutes.
Juste après l’IMG, le fœtus était acheminé pour l’examen d’IRM vers le radiologue. Le
couple pouvait voir son enfant immédiatement après la naissance sans vie, et ce sans
limitation de durée.
Le fœtus devait toujours rester dans son conditionnement opaque sauf pendant le
protocole d’imagerie. Il était transporté dans une boîte fermée et « étiquetée », en salle de
préparation IRM. Une fois la température du fœtus stabilisée à la température ambiante (2
heures environ après l’expulsion), le protocole d’imagerie était réalisé.
Immédiatement après l’examen, le fœtus et son conditionnement étaient placés à
4°C dans le réfrigérateur de la salle de travail avant d’être transmis au service anatomo-
pathologie.
L’étude histologique comparative était réalisée avec du violet de Crésyl.
Modalités d’imagerie

Les protocoles d’imagerie (Cf. annexe 1) étaient réalisés à l’hôpital Antoine Béclère
par O. Ami et M. Mabille. Le cerveau des fœtus était imagé avec trois types différents de
séquences IRM : deux séquences anatomiques pondérées respectivement en T1 et T2 et une
séquence de tenseur de diffusion. Le temps d’examen était adapté en fonction de la
résolution spatiale voulue (voxels isotropes d’au plus 1mm), et le nombre de directions de
diffusion (influençant la technique de « tracking ») a été adapté pour rester réalisable dans
le temps imparti. Pour évaluer les lésions post-mortem chez le fœtus frais, des séquences
courtes étaient répétées en début et en fin d’acquisition.
Au total, chaque cerveau était imagé 2 fois : une fois in utero à 1,5T, et une autre fois
ex utero-in feto à 1,5T.

Protocole d’imagerie
Imageur
Avanto Siemens 1,5 T
Installation dans l’aimant
Antenne : corps « Body Phased Array »
Séquences et paramètres d’acquisition
Half AcquisitionSingleShotTurboSpinEcho(HASTE)
TR 2000 ms, TE 117 ms , train d’échos 240
Bande passante : 194 KHz
Coupes de 5 mm jointives dans les plans axial, coronal et sagittal
FOV : 400 x 400
Matrice : 346 x 384
Temps d’acquisition : 34 secondes (17 coupes)
Echo degradientT1 (GRE)
TR 115 ms, TE 4.1 ms
Angle : 85 °
Bande passante : 140 KHz
Coupes de 5,5 mm tous les 2.5 mm dans un plan axial

FOV : 255 x 340
Matrice : 228 x 320
1 excitation
temps d’acquisition : 19 secondes (12 coupes)
Protocole d’imagerie après IMG
Imageur
Avanto Siemens 1,5 T
Installation dans l’aimant
- Sonde : genou ou tête
- Pour limiter les problèmes d’interfaces et de vibrations : fœtus « frais » en phase
liquide si possible (pas de problème pour la fixation ultérieure)
Paramètres d’acquisition
- FOV (champ de vue) :
Adapté au périmètre crânien, 12cm au plus (périmètre crânien de la 20ème à la 35ème
semaine : 20 à 32cm ; diamètre de la tête correspondant : 6,4 à 10,2cm)
- Résolution spatiale :
Epaisseur de coupe 1 ou 2mm

- Type de coupes :
Pour une bonne correspondance avec l’histologie : coupes coronales
Pour les séquences de type EPI : coupes axiales
- Nombre de coupes : adapté au périmètre crânien 50 à 100)
- Evaluation des lésions post-mortem : détermination de l’influence du temps après le
décès sur les différents paramètres des images (dégradation des tissus ...)
Séquences
AnatomieT1, T2
Les mêmes séquences que in utero, avec les mêmes paramètres d’acquisition, seront tout
d’abord réalisées, afin de permettre la comparaison. D’autres séquences, plus précises,
seront ensuite utilisées.
Diffusion
Nombre de directions : 6 au minimum
Séquence SE-EPI (Spin Echo Echo Planar Imaging)
TR 2900
TE 90
Coupes 5 mm à 30 % (20 coupes)
FoV 250
Voxel 1.9*1.9*5
B = 0 et 1000

Développements méthodologiques en IRM et
logiciels
Le logiciel de tracking de fibres à partir des séquences en diffusion était fourni
gracieusement par la Société Siemens, dans le cadre de ce protocole.
Il a permis la représentation en fausses couleurs des faisceaux de fibres nerveuses, en
fonction de la direction principale de la diffusion des molécules d’eau qui est facilitée le long
des axones neuronaux.
Cette représentation en fausses couleurs était suffisamment démonstrative à elle
seule pour permettre la comparaison avec l’anatomie macroscopique.
Figure 4 : IRM en diffusion avec correspondance image / diffusion en fausses couleurs

Sélection et exclusion des personnes de la
recherche
Il s'agit d'une étude pilote de faisabilité qui a obtenu l'agrément du Comité de
Protection des Personnes de Necker en décembre 2008, ainsi que l'accord de l'AFSSAPS
début 2009. Le formulaire de consentement de participation à cette étude est joint en
annexe.
Critère d’inclusion maternel
Patientes devant subir une interruption médicale de grossesse.
Critères d’exclusion maternelle
Il s’agit de toutes les contre-indications et des précautions prises, préalablement à la
réalisation d’une IRM.
CONTRE INDICATIONS ET PRECAUTIONS EN IRM
Stimulateur (pacemaker) cardiaque
Chirurgie vasculaire ou neurovasculaire récente
Matériel chirurgical récent
Eclats métalliques oculaires
Prothèse auditive Dentier, appareil dentaire Bijoux Piercing Patch(à enlever)
Tatouages (à surveiller pendant l’acquisition)
Claustrophobie

Droit d'accès aux données et documents source
Les personnes ayant un accès direct conformément aux dispositions législatives et
réglementaires en vigueur, notamment les articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santé
publique (par exemple, les investigateurs, les personnes chargées du contrôle de qualité, les
moniteurs, les assistants de recherche clinique, les auditeurs et toutes personnes appelées à
collaborer aux essais) ont pris toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer la
confidentialité des informations relatives à la recherche, aux personnes qui s'y prêtent et
notamment en ce qui concerne leur identité ainsi qu’aux résultats obtenus. Les données
collectées par ces personnes au cours des contrôles de qualité ou des audits ont alors été
rendues anonymes.
Les données nominatives et les images des patientes incluses ont été stockées et
sécurisées dans le PACS du service de radiologie au format DICOM. Les données ont ensuite
pu être anonymisées dans le PACS.

Etude de cas
Cas N°1 : IMG pour cardiopathie complexe
Patiente primigeste de 28 ans, adressée d'Espagne pour suspicion de cardiopathie
associant une CIA et une CIV. L'échographie du premier trimestre retrouvait une clarté
nucale à 1,1 mm pour une LCC à 58 mm, et des marqueurs sériques du premier trimestre à
1/9773. L'échographie réalisée à 26 SA à Béclère retrouvait un tronc artériel commun de
type 2 avec anomalie du retour veineux systémique mais sans hypoplasie des artères
pulmonaires. Une ponction de sang fœtal avait retrouvé un caryotype normal 46, XX et une
absence de microdélétion 22q11. Le corps calleux était présent, et le cerveau normal.
L'anatomo-pathologie a confirmé les découvertes anténatales.
Cas N°2 : IMG pour agénésie du corps calleux
Patiente primigeste de 26 ans, adressée au diagnostic anténatal de Béclère pour une
agénésie du corps calleux découverte chez le fœtus lors d'une échographie morphologique
"de rattrapage" réalisée au 2ème trimestre. Grossesse peu suivie, sans échographie du
premier trimestre ni marqueurs sériques réalisés. A 27 SA + 3 j sont constatées la présence
d'une agénésie complète du corps calleux avec vascularisation radiaire à partir de la
cérébrale antérieure, associée à deux kystes inter-hémisphériques et à une
ventriculomégalie à 14 mm et des parois ventriculaires très irrégulières. Sur l'IRM en

séquences standard, les mêmes anomalies que celles vues à l'échographie étaient
constatées, avec en plus une micropolygyrie et des nodules pariétaux. Un syndrome
d'Aicardi était évoqué, mais l'examen de fœto-pathologie a orienté le diagnostic vers une
Lissencéphalie de type III pour laquelle une analyse moléculaire a été lancée à titre
expérimental.

Résultats
Le cerveaudupremierfœtus,avecuncorps calleux intact,a montré de nombreux faisceaux de fibres
connectant les deux hémisphères, avec une disposition enroulée des prolongements nerveux à
concavité médiale (figures5et6). Le cerveaudusecondfœtus,atteintd'agénésie complète du corps
calleux,n'amontré aucune connexionentre lesdeuxhémisphères,etl'orientation des fibres partant
de cette zone était linéaire et grossièrement perpendiculaire (figure 7).
Figure 5 : A gauche, l'architecture des fibres passant par le corps calleux et connectant les deux
hémisphèrescérébrauxd'unfœtusprésentantuncerveaunormal.Lesvoieshorizontales connectant
lesdeux hémisphèress'incurventpourmonterjusqu'aucortex.A droite,aucune connexion entre les
deux hémisphères n'est visible, et les fibres de la substance blanche au même étage sont
horizontales et croisent les voies cortico-nucléaires de manière perpendiculaire.

Figure 6 : dans le cas du foetus normal, les voies corticospinales s'entrecroisent avec les fibres
incurvées passant par le corps calleux.
Figure 7 : chez le fœtusprésentantune agénésieducorpscalleux, les voies corticospinales montent
verticalement et croisent perpendiculairement des fibres nerveuses agencées horizontalement.
La résolutiondutrackingde fibrespar imagerieentenseurde diffusion observée in vivo à 1,5 T était
inférieure àlarésolutionobservéeex-vivoavecuntempsd'acquisitionpluslong(20minutesversus3
minutes).De l'ordre de 3 millimètresparfaisceaude fibresinvivopourenviron1millimètre ex-vivo.
Peu de mouvements fœtaux sont venus artéfacter l'acquisition in vivo.

Discussion
La fonctionducorpscalleux dansl'espèce humaine,estde distribuerlesinformations perceptuelles,
motrices, cognitives, apprises, et volontaires entre les deux hémisphères cérébraux.
L'agénésie ducorpscalleux estfréquemment associée à des syndromes polymalformatifs (presque
une fois sur deux), des anomalies chromosomiques (presque une fois sur trois), et lorsqu'elle est
isolée, est associée à un retard mental de degré variable dans plus d'un tiers des cas. Lorsque
l'agénésie estassociée àune ventriculomégaliesupérieure à 15 mm, le retard mental est quasiment
constant [32].
La cartographie de distribution des fibres du corps calleux a pu être corrélée aux aires corticales
définies dans les aires standardisées de l'Institut Neurologique de Montréal par Chao et al. [33].
D'autres travaux ont montré le potentiel de corrélation de l'architecture microstructurale du corps
calleux, telle qu'étudiée par le tracking de fibres avec les connections aux aires corticales [34]. Ces
informationspourraientêtre utiliséespourétudierlaséquence et la distribution des fibres du corps
calleux à différents âges gestationnels dans des travaux futurs.
Les modificationsd'anisotropie fractionnaireetde relaxation T2 sont rapides avant l'âge de 2 ans, et
observésjusqu'àl'âge de 5 ans [35].L'on peutdoncs'attendre à desdifférences d'autant plus faciles
à mettre en évidence au cours du développement anténatal en fonction de l'âge gestationnel.
Quelquesétudeseffectuéeschezde grandsprématurésontconfirmé ce fait,mais les études étaient
biaisées par l'incidence de la prématurité et le taux élevé de lésions anoxo-ischémiques liées à la
naissance de prématurés, et concernant spécifiquement la région calleuse et péri-calleuse [36].
Plusieursétudesontsouligné lapossibilitéd'architectureparticulière auniveauducorpscalleux dans
despathologiesvariéestellesque l'autisme[37], despsychoses chroniques[38], la schizophrénie[39,
40], ou les troubles obsessionnels compulsifs[41]. Des implications neurologiques post-natales
pourraient donc prochainement être inférées à partir d'études architecturales anténatales.
Certaines pathologies lésionnelles post-traumatiques [42], post-chirurgicales [43], ou liées à des
maladies touchant spécifiquement cette région, telles que la maladie de Marchiafava-Bignami
(consommationexcessivede vinitalien) [44] ontpermisde mettre enévidence les différences entre
la structure et la fonction du corps calleux dans l'espèce humaine.
Les effets de l'alcool sur cette structure cérébrale [45] posent par ailleurs la question du
retentissement sur le développement du corps calleux dans le syndrome d'alcoolisme fœtal.

Nakataet al.avaientprécédemmentdémontré,encomparantle trackingde fibres lors d'IRMà 3T en
tenseurde diffusionréalisé chezdesadultes,que l'agencement des fibres cérébrales était différent
en cas d'agénésie du corps calleux, et que les faisceaux de fibres cingulaires ventrales étaient
apauvriesdanscette pathologie[46].Nousn'avonspaseffectué de calculsvolumétriques sur le gyrus
cingulaire, du fait de la marge d'erreur trop importante à 1,5T sur des séquences rapides dans
seulement3directions,maisnousavonspuconstaterdesdifférencesvisuellement significatives de
l'agencemement des fibres dans cette région.
Hasan et al. ont pu déterminer que le volume absolu, la fraction volumique normalisée, et
l'anisotropie fractionnaire suivent une courbe en U inversée, alors que les diffusivités radiales
suivaientune courbe en U reflétant la dynamique de myélinisation progressive puis régressive qui
continue chez les jeunes adultes[47]. Ainsi, les courbes normatives des trajectoires macro et
microstructuralesenfonctionde l'âge ontpuêtre établiesdanslessous-volumesdu corps calleux au
cours de la vie, qui peuventêtre corréléesàdesétudescliniquesetcomportementales,maisaucune
donnée de ce genre n'est retrouvée durant la vie intra-utérine pour permettre une corrélation à
l'état clinique neurologique à la naissance. Des études ultérieures seraient donc utiles pour
déterminer ces paramètres et améliorer le conseil prénatal dans ces pathologies.
La disparitiondes fibres du corps calleux antérieur a été étudiée au cours du vieillissement et a pu
être corrélée àdestests de performance cliniques qui se sont avérés dépendants de l'intégrité des
circuits neuronaux pré-frontaux. Des études quantitatives et en haute résolution pourraient donc
potentiellement être prédictives in utero d'un "capital" pouvant témoigner des performances
attenduesenfonctionduvieillissement. Aucune étude sur la possibilité d'une telle prédictivité n'a
été retrouvée dans la littérature [48].
En définitive, des études récentes démontrent le potentiel du tracking de fibres qui n'a, pour le
moment, pas été employé in utero chez des fœtus vivants pour étudier l'issue post-natale dans le
développement normal, l'agénésie ou les diverses pathologies du corps calleux.

Conclusion
Le trackingde fibressur cerveau fœtal in utero est faisable in vivo sans préparation particulière sur
un appareil d'IRMconventionnel 1,5Tesla,avecune assezbonne résolution. Le temps d'examen est
court, moins de 7 minutes pour une analyse à 3 directions. Les images ont été peu artéfactées,
malgré l'absence de sédation donnée à la mère à visée fœtale. L'agénésie du corps calleux est
responsable d'un agencement différent des fibres nerveuses de la substance blanche au cours du
développement. Le tracking de fibres par IRM en diffusion est un outil intéressant, précis et non
invasif pour l'exploration du développement cérébral fœtal humain normal et pathologique. Plus
d'études dans ce domaine sont nécessaires.

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ANNEXE – Formulaire de consentement
Formulaire de consentement de participation à une recherche par IRM
Note d’information et de consentement pour une personne participant à une recherche
biomédicale intitulée
« Etude de la mise en place des voies nerveuses efférentes au cours du développement cérébral
humain chez le fœtus par tracking de fibres en IRMde diffusion »
Madame,
Au cours de votre prise en charge, une pathologie grave a été diagnostiquée chez votre
fœtus. Le Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal de l’Hôpital Antoine Béclère a de ce fait
accepté l’interruption médicale.
Nousavonsbien conscience de ladétresse psychologique engendrée parcette situation. Une
prise encharge par unmédecinduservice etunpsychologue seraàvotre dispositiondèsque vous le
souhaiterez tout au long de cette étude.
Sans interféreravecvotre prise en charge, nous vous sollicitons pour participer à une étude
portant sur le développement du cerveau fœtal.

L’objectif de cette recherche est d’étudier le développement cérébral fœtal humain de
manière non invasive, dans le but d’améliorer le diagnostic de certaines maladies in utero et par là
même la prise en charge et le traitement.
Les résultatsde l’analysequi seraeffectuée dansle cadre de la recherche ne vous seront pas
communiqués et ne modifieront pas votre prise en charge ultérieurs, en particulier :
- Aucune atteinte à l’intégrité du corps de l’enfant ne sera pas rajoutée.
- Le délai de présentation du corps de l’enfant aux parents après l’expulsion ne sera pas
augmenté,
- Le délai de réalisation de l’autopsie du corps de l’enfant ne sera pas augmenté,
Vous conserverez le droit de refuser de participer à cette étude à tout moment.
Vos données ainsi que celles de votre bébé resteront confidentielles et anonymes. Elles
pourront faire l’objet de publications scientifiques, mais en aucun cas votre nom ou tout élément
susceptiblede vousidentifiern’yfigurera. Pendant toute la durée de l’étude, le même code chiffré
vous sera attribué.
EXAMEN PARIRM : Il n’y a aucun risque connuassocié àcet examen.Il est indolore et utilise
la combinaison d’un champ magnétique et d’ondes radiofréquences. L’appareil dans lequel vous
serez allongée ressemble à un scanner. Ce type d’équipement est largement utilisé à travers le
monde pourdesexplorationsdiagnostiques.L’examen durera environ 20 minutes pendant lesquels
vousserezallongée.Encas d’intolérance à la position stricte allongée sur le dos, vous pourrez vous
allongersurle côté gauche.La réalisationde certaines images peut produire un bruit fort dont vous
serez avertie et protégée par une occlusion des oreilles (casque ou bouchons d’oreilles). Nous
sommesà votre dispositionpourrépondre àtouteslesquestionsconcernantceséquipements. Vous
pouvez interrompre votre participation à n’importe quel moment si vous le souhaitez.

PREPARATION A L’EXAMEN : Il n’y a pas de préparation nécessaire pour la réalisation d’un
examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM). Aucun prélèvement sanguin, aucune
administration de produit médicamenteux ne seront pratiqués.
CONTRE-INDICATIONS ET PRECAUTIONS. Les personnes porteuses de certains matériels
électronique ou métalliques (liste ci-jointe) ne peuvent subir l’examen par IRM. Le Dr O. Ami va
examinercette questionavecvousetvousaideràrépondre au questionnaire ci-joint avant d’agréer
votre participation.
Votre participation à cette recherche biomédicale n’engendrera pas de frais
supplémentaire par rapport à ceux que vous auriez dans le suivi habituel.
Toutefois, pour pouvoir participer à cette recherche vous devez être affiliée ou bénéficier
d’un régime de sécurité sociale.
L’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, qui organise cette recherche biomédicale
en qualité de promoteur, a contracté une assurance conformément aux dispositions
législatives, garantissant sa responsabilité civile et celle de tout intervenant auprès de la
compagnie Gerling France, dont l’adresse est 111 rue de Longchamp, 75116 Paris, par
l’intermédiaire de BIOMEDIC INSURE (tel : 02 97 69 19 19) courrier en assurances.
Cette recherche a reçu l’avis favorable du Comité de Protection des Personnes Ile-de-
France de l’Hôpital Necker, ainsi que l’autorisation de mise en œuvre de l’autorité
compétente de santé (AFSSAPS). Il est possible que cette recherche soit interrompue, si les
circonstances le nécessitent, par le promoteur ou à la demande de l’autorité compétente de
santé.

Consentement
J’ai reçu et bien compris les informations présentées dans la note d’information
destinée aux volontaires sains et j’ai répondu au questionnaire relatif aux contre-indications
de l’examen IRM.
Il m’a été précisé que :
- Je suis libre d’accepter ou de refuser, ainsi que d’arrêter à tout moment, ma
participation sans encourir aucune responsabilité, et sans que cette décision
porte atteinte à mes relations avec le Dr O. Ami.
- Les données qui me concernent resteront strictement confidentielles. Je
n’autorise leur consultation que par des personnes qui collaborent avec le Dr O.
Ami et, éventuellement, un représentant des autorités de Santé.
- Je pourrai à tout moment demander des informations au Dr O. Ami et je pourrai
exercer mon droit d’accès, de rectification ou d’opposition.
- La publication des résultats de la recherche ne comportera aucun résultat
individuel permettant de m’identifier.
- Je ne pourrai pas participer à une autre recherche sans bénéfice individuel direct
pendant une période de 48 heures.
- Si je le désire, je peux être tenue au courant des résultats globaux de la recherche
en m’adressant au Dr O. Ami
Mon consentement ne décharge pas les organisateurs de la recherche de leurs
responsabilités. Je conserve tous mes droits garantis par la loi.
J’ai bien noté que pour participer à cette recherche, je dois être affilié(e) à, ou bénéficier
d’un régime de Sécurité Sociale. Je confirme que c’est bien le cas.

Investigateur:
Patiente donnantle consentement:
Faità Faità
Le Le
Nomet Prénom: Nomet Prénom:
Signature : Signature :

Résumé
LBIATI Kaouthar
Faisabilité de l'étude dudéveloppementdesefférencesnerveusescérébralespartracking de
fibresin utero.Exemple de l'agénésie ducorps calleux.
DU d'Anatomie Clinique 2009-2010
Résumé :
Objectif :Comparerinuterola structure cérébrale d'unfœtusde 30 SA dontle cerveau est normal à
la structure cérébrale d'un fœtus atteint d'agénésie du corps calleux par Imagerie en tenseur de
diffusion et tracking de fibres.
Matériel et Méthode : Le cerveau de deux fœtus présentant des malformations justifiant une
interuptionmédicalede grossesse(malformation cardiaque complexe pour le premier et agénésie
du corps calleux pour le second), ont été étudiés in utero dans une IRM SIEMENS Avanto de 1,5
Tesla.Le diagnostica été confirmé paranatomopathologie.Untrackingdesfibrespartantde la zone
du corps calleux a été effectué, et l'agencement des fibres des deux fœtus a été comparé. Une
confirmation anatomique a été obtenue par l'analyse semi-macroscopique des cerveaux fœtaux
après autopsie.
Résultats : Le cerveau du premier fœtus, avec un corps calleux intact, a montré de nombreux
faisceaux de fibres connectant les deux hémisphères, avec une disposition enroulée des
prolongements nerveux à concavité médiale. Le cerveau du second fœtus, atteint d'agénésie
complète du corps calleux, n'a montré aucune connexion entre les deux hémisphères, et
l'orientation des fibres partant de cette zone était linéaire et grossièrement perpendiculaire.
Conclusion:La détection de l'orientation des fibres cérébrales in utero est possible, et permet de
préciser le retentissement sur l'architecture cérébrale de malformations telles que l'agénésie du
corps calleux.
Mots-clés: Imagerie en tenseur de diffusion, cerveau fœtal, diagnostic anténatal, agénésie
du corps calleux
Coordonnéesde l’auteur:
Mademoiselle LBIATIKaouthar- kaouthar16@hotmail.com

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