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5Les Oncogènes :- sont une catégorie de gènes dont  lexpression favorise la synthèse  doncoprotéines qui déclenchent une  ...
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7    Chromosome= longues molécules dacidedésoxyribonucléique (ADN)-   Comprend donc plusieurs milliers de gène-   23 paire...
8 Le cycle cellulaire := ensemble des étapes qui vont conduire àla division dune cellule en deux cellulesidentiques Méiose...
9    Apoptose= mort cellulaire programmée•    le processus par lequel des cellules    déclenchent leur auto-destruction en...
10 Cancer :multiplication anarchique de certainescellules normales qui échappent auxmécanismes normaux de différenciation ...
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14   De nombreux mécanismes régulent le cycle    cellulaire afin-   dune part de préserver la transmission du    patrimoi...
15 Cette   multiplication cellulaire normale se fait  par lintermédiaire dun équilibre permanent entre  gènes activateur...
16 Des  anomalies de ces gènes peuvent    contribuer à la transformation    cancéreuse.   Seront décrits ici le cycle ce...
17        Cellule: Robert Hooke1665        - Noyau        - Cytoplasme        Division cellulaire              En 1879, Wa...
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20 La   Mitose était déjà connu depuis les    années 1800 (M) L’arrivée de la biologie moléculaire a   permis d’identifi...
21                                                          dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADSource « la régulation d...
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23   phase S et phase M:2 événements fondamentaux du cycleexécutés-   réplication de l’ADN-   et partage rigoureusement é...
24 Dansun cycle, les 4 phases se succèdent dans un ordre immuable : G1, S, G2 et M.                     Durée(G1, S, phas...
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26 La  durée du cycle cellulaire (temps de    cycle, TC ou temps de doublement, TD)   varie selon le type de cellulaire....
27 dans   les cellules cancéreuses: La   phase S est prolongée Ce qui prolonge la durée du cycle cellulaire à plus de 2...
28   Pour assurer,-   d’une part l’ordre immuable de la    succession des 4 phases du cycle-    et d’autre part, l’obtent...
29I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2.SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONII...
30 Les   différentes phases du cycle ont lieu    selon l’ordre immuable assuré par:-   kinases cycline-dépendantes = Cdk ...
312.2.1. kinases cycline-dépendantes    Il   en existe plusieurs cdk   ( sont numérotée 1, 2……9)    Elles         interv...
32   Les cdk sont des sérine-thréonine-kinases    qui ne sont actives que complexées à    une cycline.(A,B,C,D,E,H) Le  ...
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34Complexes Cycline / Cdk et cycle cellulaire. Au cours du                                 dr innocent Kashongwe DES pneum...
35Variation de la concentration cellulaire des cyclines au cours du cycle                                     dr innocent ...
36 En   plus de leur activation par association avec les cyclines, les Cdk peuvent être activées par diverses protéines :...
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38   Les Cdk peuvent être inhibées par diverses    protéines :   des protéines inhibitrices(on retouve    principalement...
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41   LA PROTÉINE P53  Produit du gène p53 situé sur le chromosome 17 La      p53 active de nombreux gènes.    Lun dentr...
42 Encas de lésions dADN, la p53 impose un arrêt du cycle en G1 : permettantla réparation des lésions avant la poursuite...
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44Si lADN est lésé, ou si la réplication nest pas achevée, lactivation de plusieursvoies inhibitrices du complexe Cdk 1 / ...
45Si lADN est lésé, lactivation de deux voies inhibitrices des complexes Cycline/ Cdk de la phase S permet darrêter le dér...
46     Le  gène p53 est bien « le gardien du        génome » (4)    «     Commutateur central de la cellule »        Il...
472.2.1. kinases cycline-dépendantes2.2.2. Les mécanismes desurveillance du cycle                            dr innocent K...
482.2.2. Les mécanismes de surveillance du cycle Surveillance   d’aspects fondamentaux: S&M Ils    assurent en quelque s...
492.2.2. Les mécanismes de surveillance du cycle DDCP = DNA Dammage Checkpoint:état des molécules d’ADN avant, pendant et...
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51Source « la régulation du cycle cellulaire ed.2004 »:Marie-Claude Lebart Maître de Conférence à lUniversitéPierre et Mar...
52Cycle de                                                            [1], sous l’influence dedivision                    ...
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54 Les    dérèglements du cycle cellulaire conduisent à des proliférations anarchiques des cellules = cancer             ...
55I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2.SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONII...
56         De    nombreux mécanismes peuvent être            responsables dune dysrégulation du cycle            cellulai...
57                 Dans   les CBNPC, il a été mis en évidence:                -   une hyperexpression de la cycline D1(8)...
58     Altérations de p53         Cest le gène suppresseur de tumeur le plus       souvent muté au cours des cancers (12)...
59 lescellules tumorales présentant une  mutation de p53 ne sont plus capables  dassurer le maintien de la régularité du ...
60           De nombreux mécanismes peuvent être            responsables dune dysrégulation du cycle            cellulair...
61 Association   de plusieurs anomalies    géniques Les   trois types de lésions morphologiques    connues sont :-   les...
62   Association de plusieurs anomalies    géniques(suite)   fréquentes dans les cancers bronchiques par    ex:-   la dé...
63     « Le cancer est une maladie du cycle     cellulaire » (6).  cellule  cancéreuse a acquis une     indépendance vis...
64I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2. SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONI...
65« biologie de la cellule cancéreuse »Professeur Jean-Yves Blay Hôpital Edouard Herriot & Unité
66 Lerésultat de lactivation dun oncogène est la production dune protéine dite "oncogénique" quiressemble à la protéine ...
67   Les protéines mieux connues dans cette              Les                   codées par les oncogènes              caté...
68   Divers oncogènes sont impliqués dans la    carcinogenèse en pneumologie :-   les oncogènes ras-   Les oncogènes de l...
69 les oncogènes ras :-   codent des protéines membranaires    appelées p21-   activation observée dans 15 à 27 % des    ...
70 Les   oncogènes de la famille myc. Ces oncogènes codent une protéine se liant à une ou plusieurs régions du génome et...
71 Les   oncogènes de la famille myc(suite) sont   hyperexprimés dans les CPC et   interviendraient dans le passage   ...
72 Les gènes suppresseurs de tumeur.Deux sont clairement identifiés :   le gène p53 , porté par le chromosome    17 le ...
73 Les   gènes suppresseurs de tumeur(suite) peuvent    être mutés ou inactivés Dans   les CBNPC et CPC : gène p53 Dan...
74                                                    c                             c                                     ...
75I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2. SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONI...
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773.2.1.Les étapes de la cancérogénèse dans       le temps                           dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
78     Source prof MDIOP UJC
79            Source prof MDIOP UJCdr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
80     dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADapoptose
81 On    estime qu’il faut entre 3 à 7 mutation    indépendantes pour transformer une    cellule normale en cellule cancé...
82            Source prof MDIOP UJCdr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
83            Source prof MDIOP UJCdr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
84« biologie de la cellule cancéreuse »Professeur Jean-Yves Blay Hôpital Edouard Herriot & Unité
85 Lesétapes de la cancérogénèse dans l’espace:
86
873.2.2 . Néangiogenèse                        dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
883.2.2 . Néangiogenèse (suites)  Poursurvivre la tumeur cancéreuse doit  être capable de susciter la création de  nouvea...
89    3.2.2 . Néangiogenèse (suites) Une    tumeur de moins de 2 mm de    diamètre peut recevoir tous les nutriments    p...
903.2.2 . Néangiogenèse (suites  VEGF  A est le principal facteur de   croissance des cellules endothéliales  Il    stim...
91                                               dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD« Thérapeutiques antiangiogéniques ...
92                                               dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD« Thérapeutiques antiangiogéniques ...
93                                               dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD« Thérapeutiques antiangiogéniques ...
94« biologie de la cellule cancéreuse »Professeur Jean-Yves Blay Hôpital Edouard Herriot & Unité
95         Médiateur clef: VEGF               IGF-1 PDGF H2O2         EGF      IL-8                                       ...
96« Thérapeutiques antiangiogéniques » Jean Charles SORIA, M.D., Ph.D. Departement de
97I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2. SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONI...
98                                               dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD« biologie de la cellule cancéreuse...
99dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
100          Différentes approches anti-                 angiogéniquesAnticorps                               Anticorps   ...
101I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2. SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATION...
102 Les connaissances actuelles sur la biologie  du cancer la prolifération maligne ,résultant dune  succession dévèneme...
103 La   multiplicité et lintrication de ces mécanismes , principale cause déchec des traitements Génétique  domaine vas...
104dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
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Oncogène oncogénèse

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un résumé de plusieurs article et document internet sur les oncogènes et les mécanismes de l'oncogénèse appliqué à la pneumologie

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Oncogène oncogénèse

  1. 1. Dr KASHONGWE innocentDES Pneumologie, UCAD, pneumo, 1 dr innocent Kashongwe DES Dakar UCAD 10 mars 2012
  2. 2. 2I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2.INTERETII. CYCLE CELLULAIRE2.1NORMAL2.2. SYSTÈME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONIII. ONCOGENES ET ONCOGENESEIV. CIBLE THERAPEUTIQUEV. CONCLUSION dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  3. 3. 3dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  4. 4. 4 Oncogène :- EthymologieLe terme vient du grec onkos,signifiant vrac, masse ou tumeur dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  5. 5. 5Les Oncogènes :- sont une catégorie de gènes dont lexpression favorise la synthèse doncoprotéines qui déclenchent une prolifération désordonnée des cellules- Oncoprotéines = protéines anormales stimulant la division et la différenciation cellulaire dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  6. 6. 6 Un gène :- est une séquence dADN qui spécifie la synthèse dune chaîne de polypeptides ou qui peut être retranscrit en ARN fonctionnel- = une unité dinformation génétique transmises de cellule en cellule au cours du processus de la division cellulaire , après duplication du matériel génétique dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  7. 7. 7 Chromosome= longues molécules dacidedésoxyribonucléique (ADN)- Comprend donc plusieurs milliers de gène- 23 paires dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  8. 8. 8 Le cycle cellulaire := ensemble des étapes qui vont conduire àla division dune cellule en deux cellulesidentiques Méiose » « la mitose dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  9. 9. 9 Apoptose= mort cellulaire programmée• le processus par lequel des cellules déclenchent leur auto-destruction en réponse à un signal. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  10. 10. 10 Cancer :multiplication anarchique de certainescellules normales qui échappent auxmécanismes normaux de différenciation etde régulation de leur multiplication dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  11. 11. 11 Etude de la régulation du cycle cellulaire et de ses points de surveillance processus souvent déréglés dans les cancers. La connaissance de la régulation du cycle cellulaire: fondamentale pour la cancérologie et peut servir à mettre au point de nouvelles approches thérapeutiques. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  12. 12. 12I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. INTERETII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2.SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONIII. ONCOGENES ET ONCOGENESEIV. CIBLE THERAPEUTIQUE dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADV. CONCLUSION
  13. 13. 13 organisme est composé denviron 1014 cellules réparties dans plus de 200 types cellulaires cellules >> tissus >> organes >> systèmes >>> perpétuel renouvellement(multiplication par division cellulaire) dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  14. 14. 14 De nombreux mécanismes régulent le cycle cellulaire afin- dune part de préserver la transmission du patrimoine génétique- dautre part dassurer dans les divers tissus un équilibre entre la prolifération et la mort cellulaireo « la régénération cellulaire nest pas une multiplication de cellules, mais un renouvellement à nombre constant » dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  15. 15. 15 Cette multiplication cellulaire normale se fait par lintermédiaire dun équilibre permanent entre gènes activateurs (stimulateurs de la division cellulaire= protooncogène) etgènes inhibiteurs (freins de la division cellulaire= gènes suppresseur de tumeur) enfin certains gènes qui influent la survie cellulaire (1). 1. Weinberg R. A. : The integrationof molecular genetics into cancer management. Cancer, UCAD dr innocent Kashongwe DES pneumo, 1992, 70,1653-58
  16. 16. 16 Des anomalies de ces gènes peuvent contribuer à la transformation cancéreuse. Seront décrits ici le cycle cellulaire normal, sa régulation et sa dysrégulation au cours des cancers bronchopulmonaires dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  17. 17. 17 Cellule: Robert Hooke1665 - Noyau - Cytoplasme Division cellulaire En 1879, Walther Flemming 4 phases - Prophase - Métaphase - Anaphase - telophasedr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  18. 18. 18dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  19. 19. 19dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  20. 20. 20 La Mitose était déjà connu depuis les années 1800 (M) L’arrivée de la biologie moléculaire a permis d’identifier en 1950 la phase de réplication ou synthèse del’ADN (S) Les phase G1 et G2 ont été alors définies comme les intervalles (Gap) Kashongwe DES pneumo, UCAD dr innocent entre M et S
  21. 21. 21 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADSource « la régulation du cycle cellulaire ed.2004 »:Marie-Claude Lebart Maître de Conférence à lUniversitéPierre et Marie Curie (Paris VI),Jean Mariani Professeur à lUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI)
  22. 22. 22dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  23. 23. 23 phase S et phase M:2 événements fondamentaux du cycleexécutés- réplication de l’ADN- et partage rigoureusement égal des chromosomes entre les 2 cellules filles dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  24. 24. 24 Dansun cycle, les 4 phases se succèdent dans un ordre immuable : G1, S, G2 et M. Durée(G1, S, phases les trois premières phases des G2) = l’interphase, G1 est de 30 min S varie de 6 à 20 heures G2 est denviron 1 à 4 heures M Elle dure environ 1 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD heure
  25. 25. 25dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  26. 26. 26 La durée du cycle cellulaire (temps de cycle, TC ou temps de doublement, TD) varie selon le type de cellulaire. Chez lhomme il est en général de 10 à 30 heures dans les cellules somatiques, mais il nest que de quelques dizaines de minutes au cours des premières mitoses dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  27. 27. 27 dans les cellules cancéreuses: La phase S est prolongée Ce qui prolonge la durée du cycle cellulaire à plus de 200 heures dans certaines cas. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  28. 28. 28 Pour assurer,- d’une part l’ordre immuable de la succession des 4 phases du cycle- et d’autre part, l’obtention de 2 cellules filles rigoureusement identiques , la cellule dispose de systèmes de régulation hautement perfectionnés dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  29. 29. 29I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2.SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONIII. ONCOGENES ET ONCOGENESEIV. CONCLUSION dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  30. 30. 30 Les différentes phases du cycle ont lieu selon l’ordre immuable assuré par:- kinases cycline-dépendantes = Cdk qui assure la régulation du cycle- molécules interviennent dans différents les Cdk de la pour inhiber régulation du cycle mécanismes de surveillance du cyclearrêter le cycle et - si létape précédente nest pas terminée, - si une "réparation" est nécessaire. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  31. 31. 312.2.1. kinases cycline-dépendantes  Il en existe plusieurs cdk ( sont numérotée 1, 2……9)  Elles interviennent tout au long du cycle dans un ordre déterminé dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  32. 32. 32 Les cdk sont des sérine-thréonine-kinases qui ne sont actives que complexées à une cycline.(A,B,C,D,E,H) Le complexe cycline-cdk est actif.- Assure la progression du cycle cellulaire- permet le passage d’une phase à l’autre- permet la réalisation des événements du cycle dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  33. 33. 33dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  34. 34. 34Complexes Cycline / Cdk et cycle cellulaire. Au cours du dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADcycle cellulaire, six complexes Cycline / Cdk interviennentSource « la régulation du cycle cellulaire ed.2004 »:Marie-Claude Lebart Maître de Conférence à lUniversitéPierre et Marie Curie (Paris VI),Jean Mariani Professeur à lUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI)
  35. 35. 35Variation de la concentration cellulaire des cyclines au cours du cycle dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  36. 36. 36 En plus de leur activation par association avec les cyclines, les Cdk peuvent être activées par diverses protéines : Desphosphatases (Cdc 25) [déphosphorylations activatrices] CAK("Cdk Activating Kinase" = Cycline H / Cdk 7), (Polo K, indirect), [phosphorylations activatrices]. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  37. 37. 37 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADSource « la régulation du cycle cellulaire ed.2004 »:Marie-Claude Lebart Maître de Conférence à lUniversitéPierre et Marie Curie (Paris VI),Jean Mariani Professeur à lUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI)
  38. 38. 38 Les Cdk peuvent être inhibées par diverses protéines : des protéines inhibitrices(on retouve principalement)- les CKI (p16 et p21)- p53- et des kinases (Wee 1) [phosphorylations inhibitrices par la destruction de la cycline. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  39. 39. 39 des protéines inhibitrices (suite) : p16, produit du gène MTS-1 (arrêt du cycle en G1 précoce) p21, produit du gèneWAF1/CIP1/SDT1un arrêt du cycle en G1 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  40. 40. 40 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADSource « la régulation du cycle cellulaire ed.2004 »:Marie-Claude Lebart Maître de Conférence à lUniversitéPierre et Marie Curie (Paris VI),Jean Mariani Professeur à lUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI)
  41. 41. 41 LA PROTÉINE P53 Produit du gène p53 situé sur le chromosome 17 La p53 active de nombreux gènes. Lun dentre eux est le gène codant pour p21.3. Canman C. E., Kastan M. B. : Inductionof apoptosis by tumor suppressor genes and oncogenes. Semin Cancer dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADBiol,1995, 6, 17-25.
  42. 42. 42 Encas de lésions dADN, la p53 impose un arrêt du cycle en G1 : permettantla réparation des lésions avant la poursuite du cycle lapoptose(mort cellulaire programmée)si les lésions ne peuvent être réparées dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  43. 43. 43dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  44. 44. 44Si lADN est lésé, ou si la réplication nest pas achevée, lactivation de plusieursvoies inhibitrices du complexe Cdk 1 / Cycline B permet dempêcher lentrée enmitose dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD Source « la régulation du cycle cellulaire ed.2004 »:Marie-Claude Lebart Maître de Conférence à lUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI),Jean Mariani Professeur à lUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI)
  45. 45. 45Si lADN est lésé, lactivation de deux voies inhibitrices des complexes Cycline/ Cdk de la phase S permet darrêter le déroulement deKashongweSDES pneumo, UCAD dr innocent la phase Source « la régulation du cycle cellulaire ed.2004 »:Marie-Claude Lebart Maître de Conférence à lUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI),Jean Mariani Professeur à lUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI)
  46. 46. 46  Le gène p53 est bien « le gardien du génome » (4) « Commutateur central de la cellule »  Il est un des principaux gènes suppresseurs de tumeurs4. Lane D. P. : p53, guardian of thegenome. Nature, 1992, 358, 15-6. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  47. 47. 472.2.1. kinases cycline-dépendantes2.2.2. Les mécanismes desurveillance du cycle dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  48. 48. 482.2.2. Les mécanismes de surveillance du cycle Surveillance d’aspects fondamentaux: S&M Ils assurent en quelque sorte le « contrôle qualité » du cycle cellulaire cette surveillance assure le maintien de lintégrité de lADN et la qualité de la réplication de l’ADN dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  49. 49. 492.2.2. Les mécanismes de surveillance du cycle DDCP = DNA Dammage Checkpoint:état des molécules d’ADN avant, pendant etaprès leur réplication RCP = Replication Checkpoint :l’achèvement total de la réplication avantl’entrée en mitose MPC = mitotic Checkpoint :le bon positionnement de tous les dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADchromosomes sur la plaque métaphasique
  50. 50. 50
  51. 51. 51Source « la régulation du cycle cellulaire ed.2004 »:Marie-Claude Lebart Maître de Conférence à lUniversitéPierre et Marie Curie (Paris VI),Jean Mariani Professeur à lUniversité Pierre et Marie Curie (Paris VI)
  52. 52. 52Cycle de [1], sous l’influence dedivision facteurs de croissance, lacellulaire, en cellule reçoit le signal de se diviser.résumé [2], transmission du signal. [3 ], les cellules sortent de G0 et progressent au delà d’un point de restriction [4] si elles reçoivent à un stimulus constant. [5] point de contrôle ne laissant se diviser que le DNA normal. [6], la cellule double sa quantité de DNA. En cas d’anomalie non [8]nouveau point de contrôle réparable du DNA, elle avant la séparation du évolue vers la mort [7] deux matériel génétique vers (apoptose). cellules filles. [9], la mitose s’accomplit. Les cellules filles se séparent et retournent en G , sauf si unRéplication de lADN : Jean François Héron, Faculté de médecine, Centre François Baclesse 14021 Caen, jfheron@baclesse.fr
  53. 53. 53
  54. 54. 54 Les dérèglements du cycle cellulaire conduisent à des proliférations anarchiques des cellules = cancer dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  55. 55. 55I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2.SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONIII. ONCOGENES ET ONCOGENESEIV. CIBLE THERAPEUTIQUE dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADV. CONCLUSION
  56. 56. 56  De nombreux mécanismes peuvent être responsables dune dysrégulation du cycle cellulaire et participer à loncogénèse (7): - Hyperexpression des cyclines - Inactivation des CDI - Association de plusieurs anomalies géniques7. Devereux T. R., Taylor J. A., Barrett J. C. :Molecular mechanisms of lung cancer. Interactionof environmental and geneticfactors. Chest, 1996, 109, 14-19S. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  57. 57. 57  Dans les CBNPC, il a été mis en évidence: - une hyperexpression de la cycline D1(8) - Des mutations de p16(inactivation) ont été retrouvées dans plus de 50 % des CBNPC - elles sont par contre rares dans les CPC (9- 10). - des mutations ou délétions du gène codant pour p15 ont également été rapportées (11).8. Reissmann P. T., Koga H., Ramos L., and all : Amplification and overexpressionof cyclin D1 and epidermal growth factor receptor in NSCLC.AACR Proceedings,Washington 1996, 3895 (abst).9. Packenham J. P., Taylor J. A., White C. and all : Homozygous deletionsat chromosome 9p21 and mutation analysis of p16 and p15 inmicrodissectedprimary non small cell lung cancers. Clin Cancer Res, 1995, 1,687-90.10. Washimi O., Nagatake M., Osada H., and all : In vivo occurrenceof p16 (MTS1) and p15 (MTS2) alterations preferentially in non small celllungcancers. Cancer Res, 1995, 55, 514-17.11. Okamoto A., and all. :Mutations in the p16 INK4/MTS1/CDKN2, p15INK4B/MTS2,and p18 genes in primary and metastatic lung cancers. CancerRes,1995, 55, 1448-51
  58. 58. 58 Altérations de p53  Cest le gène suppresseur de tumeur le plus souvent muté au cours des cancers (12).  Dans les CPC, des mutations de p53 sont retrouvées dans 70 % des cas  Dans les CBNPC : - 30 % (adénocarcinomes) - 60 % (carcinomes à grandes cellules) - 65 % des cas (épidermoïdes) (13).12. Levine A. J., Momand J., Finlay C. : The p53tumour suppressor gene. Science, 1991, 351, 453-6.13. Greenblatt M. S., Bennett W. P., Hollstein M.,Harris C. C. : Mutations in the p53 tumor suppressorgene :clues to cancer etiologies and molecular pathogenesis. Cancer Res,1994, 54, 4855-78.
  59. 59. 59 lescellules tumorales présentant une mutation de p53 ne sont plus capables dassurer le maintien de la régularité du cycle lacellule ne recevant plus de signal darrêt de division. Son génôme ,moins stable , accumulation des mutations diverses , émergence de clones cellulaires de malignité accrue. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  60. 60. 60  De nombreux mécanismes peuvent être responsables dune dysrégulation du cycle cellulaire et participer à loncogénèse (7): - Hyperexpression des cyclines - Inactivation des CDI - Association de plusieurs anomalies géniques7. Devereux T. R., Taylor J. A., Barrett J. C. :Molecular mechanisms of lung cancer. Interactionof environmental and geneticfactors. Chest, 1996, 109, 14-19S.
  61. 61. 61 Association de plusieurs anomalies géniques Les trois types de lésions morphologiques connues sont :- les amplifications géniques- les translocations chromosomiques- et les délétions dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  62. 62. 62 Association de plusieurs anomalies géniques(suite) fréquentes dans les cancers bronchiques par ex:- la délétion du bras court du Chr 3 observée dans 20 % des CBNPC mais 90 % des CPC Cette délétion chromosomique entraine des defects géniques similaires à ceux que lon peut mettre en évidence dans le rétinoblastome dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  63. 63. 63  « Le cancer est une maladie du cycle cellulaire » (6).  cellule cancéreuse a acquis une indépendance vis-à-vis des facteurs de croissance  Entrainant une prolifération cellulaire incontrôlée = oncogénèse6. Pines J. : Cyclins, CDKs and cancer.Semin Cancer Biol, 1995, 6, 63-72. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  64. 64. 64I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2. SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONIII. ONCOGENES ET ONCOGENESEIV. CIBLE THERAPEUTIQUEV. CONCLUSION dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  65. 65. 65« biologie de la cellule cancéreuse »Professeur Jean-Yves Blay Hôpital Edouard Herriot & Unité
  66. 66. 66 Lerésultat de lactivation dun oncogène est la production dune protéine dite "oncogénique" quiressemble à la protéine normalement codée par le gène cellulaire correspondant mais qui est anormale dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  67. 67. 67 Les protéines mieux connues dans cette Les codées par les oncogènes catégorie peuvent être regroupées en quatres grandes = les protéines kinases membranaires catégories fonctionnelles : le chef de file : la protéine oncogénique- Les protéines analogues de facteurs de RSV. pp60 src, codée par le gène src du croissance cellulaires ex: PDGF (Platelet Derived Growth Factor) un rôle régulateur important dans le fonctionnement de nombreuses- Les protéines analogues des récepteurs de protéines cellulaires facteurs de croissance Ex: EGF (Epidermal Growth Factor)- Les protéines impliquées dans une activité enzymatique- Les protéines à activité nucléaire( Ras,c Myc...) dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  68. 68. 68 Divers oncogènes sont impliqués dans la carcinogenèse en pneumologie :- les oncogènes ras- Les oncogènes de la famille myc- Les gènes suppresseurs de tumeur- Les facteurs de croissances angiogéniques dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  69. 69. 69 les oncogènes ras :- codent des protéines membranaires appelées p21- activation observée dans 15 à 27 % des adénocarcinomes bronchiques primitifs- Mauvais pronostic dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  70. 70. 70 Les oncogènes de la famille myc. Ces oncogènes codent une protéine se liant à une ou plusieurs régions du génome et auraient un rôle de régulation de la mitose. dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  71. 71. 71 Les oncogènes de la famille myc(suite) sont hyperexprimés dans les CPC et interviendraient dans le passage des formes peu agressives aux formes hautement malignes et peu chimiosensibles dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  72. 72. 72 Les gènes suppresseurs de tumeur.Deux sont clairement identifiés : le gène p53 , porté par le chromosome 17 le gène Rb porté le chromosome 13 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  73. 73. 73 Les gènes suppresseurs de tumeur(suite) peuvent être mutés ou inactivés Dans les CBNPC et CPC : gène p53 Dans les CPC uniquement pour le gène Rb dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  74. 74. 74 c c c« biologie de la cellule cancéreuse »Professeur Jean-Yves Blay Hôpital Edouard Herriot & Unité
  75. 75. 75I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2. SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONIII. ONCOGENES ET ONCOGENESEIV. CIBLE THERAPEUTIQUEV. CONCLUSION dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  76. 76. 76
  77. 77. 773.2.1.Les étapes de la cancérogénèse dans le temps dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  78. 78. 78 Source prof MDIOP UJC
  79. 79. 79 Source prof MDIOP UJCdr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  80. 80. 80 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADapoptose
  81. 81. 81 On estime qu’il faut entre 3 à 7 mutation indépendantes pour transformer une cellule normale en cellule cancéreuse ce qui explique le délai long entre l’exposition à un carcinogène et l’apparition d’un cancer dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  82. 82. 82 Source prof MDIOP UJCdr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  83. 83. 83 Source prof MDIOP UJCdr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  84. 84. 84« biologie de la cellule cancéreuse »Professeur Jean-Yves Blay Hôpital Edouard Herriot & Unité
  85. 85. 85 Lesétapes de la cancérogénèse dans l’espace:
  86. 86. 86
  87. 87. 873.2.2 . Néangiogenèse dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  88. 88. 883.2.2 . Néangiogenèse (suites)  Poursurvivre la tumeur cancéreuse doit être capable de susciter la création de nouveau vaisseaux sanguins = angiogénèse dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  89. 89. 89 3.2.2 . Néangiogenèse (suites) Une tumeur de moins de 2 mm de diamètre peut recevoir tous les nutriments par simple diffusion croissance ultérieure , dvlpmt d’une néovascularisation , très précocement Cela à due à la précocité des mutations de p53 Inactivation p53 entraine synthèse accru VEGF dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  90. 90. 903.2.2 . Néangiogenèse (suites  VEGF A est le principal facteur de croissance des cellules endothéliales  Il stimule la Prolifération et la migration des nouveaux bourgeons vasculaires  Sansnéovascularisation , nécrose tumorale dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  91. 91. 91 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD« Thérapeutiques antiangiogéniques » Jean Charles SORIA, M.D., Ph.D. Departement de
  92. 92. 92 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD« Thérapeutiques antiangiogéniques » Jean Charles SORIA, M.D., Ph.D. Departement de
  93. 93. 93 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD« Thérapeutiques antiangiogéniques » Jean Charles SORIA, M.D., Ph.D. Departement de
  94. 94. 94« biologie de la cellule cancéreuse »Professeur Jean-Yves Blay Hôpital Edouard Herriot & Unité
  95. 95. 95 Médiateur clef: VEGF IGF-1 PDGF H2O2 EGF IL-8 Liaison et activation du VEGF-R bFGF Relargage de VEGF Hypoxie  COX-2  NO  Oncogènes  P– –PAugmentation de l’expression P– –P (MMP, tPA, uPA, uPAr, eNOS, etc.) Survie Prolifération Migration Perméabilité ANGIOGENESE
  96. 96. 96« Thérapeutiques antiangiogéniques » Jean Charles SORIA, M.D., Ph.D. Departement de
  97. 97. 97I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2. SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONIII. ONCOGENES ET ONCOGENESEIV. CIBLE THERAPEUTIQUE dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCADV. CONCLUSION
  98. 98. 98 dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD« biologie de la cellule cancéreuse »Professeur Jean-Yves Blay Hôpital Edouard Herriot & Unité
  99. 99. 99dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  100. 100. 100 Différentes approches anti- angiogéniquesAnticorps Anticorps Récepteuranti VEGF anti-VEGF soluble du VEGFrécepteurs  Permeability Avastin (VEGF-TRAP) VEGF Cation VEGF channel receptor-2 P– –P P– –P –P Petites molécules P– –P P– P– inhibant VEGF-R et P– –P –P d’autres kinases (ITKs) (Zactima, Nexavar, etc) Migration, perméabilité, survieRibozymes(Angiozyme) Angiogenesis Lymphangiogenesis
  101. 101. 101I.INTRODUCTION1.1. DEFINITIONS1.2. HISTORIQUEII. CYCLE CELLULAIRE2.1.NORMAL2.2. SYSTEME DE REGULATION2.3. DYSREGULATIONIII. ONCOGENES ET ONCOGENESEIV. CIBLE THERAPEUTIQUEV. CONCLUSION dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  102. 102. 102 Les connaissances actuelles sur la biologie du cancer la prolifération maligne ,résultant dune succession dévènements le plus souvent rares et aléatoires cellule déchapper au contrôle génétique, humoral et immunologique exercé en permanence par lorganisme dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  103. 103. 103 La multiplicité et lintrication de ces mécanismes , principale cause déchec des traitements Génétique domaine vaste qui n’a pas fini de révéler ses secrets ,domaine de recherche pec ciblée des cancers dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD
  104. 104. 104dr innocent Kashongwe DES pneumo, UCAD

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