Terapia focal en cancer de prostata localizado

TERAPIA FOCAL EN
CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO
Katherine Henríquez
UROLOGÍA
Panamá, 6 noviembre 2013

CLASIFICACIÓN D’AMICO
GRUPOS DE RIESGO BAJO INTERMEDIO ALTO
Gleason ˂ 7 7 ˃ 7
PSA (ng/ml) ˂ 10 10 – 20 ˃ 20
Cilindros involucrados ˂ 50%
Riesgo intermedio con 1
cilindro positivo
Bajo riesgo con ˃ 50%
Alto riesgo con 1 cilindro
positivo
˃ 50%
Riesgo intermedio con ˃
50%
Estadio del tumor T1 – T2a T2b-T2c T3a
D'Amico AV, Whittington R, Malkowicz SB, Schultz D, Blank K, Broderick GA, Tomaszewski JE, Renshaw AA,
Kaplan I, Beard CJ, Wein A. Biochemical outcome after radical prostatectomy, external beam radiation therapy,
or interstitial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA. 1998 Sep 16;280(11):969-74.

TENDENCIAS EN MANEJO
• Diagnóstico en menor estadio clínico y de bajo grado que hace 10 años
• Prostatectomía radical no reduce mortalidad relacionada a cáncer comparado a la
observación durante 12 años de seguimiento
• Vigilancia activa para evitar sobretratamiento
• <8% optan por vigilancia activa
Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J
Med 2012;367: 203–13.
Parker C. Active surveillance: towards a new paradigm in the management of early prostate cancer. Lancet Oncol
2004;5:101–6.

OPCIONES DE TRATAMIENTO
Vigilancia Activa
Terapia Focal
Prostatectomía Radical / Radioterapia

CONTROVERSIAS EN LA TERAPIA FOCAL
¿ Vigilancia activa o Terapia focal ?
Mayor morbilidad con resultados oncológicos no descritos
Manejo temprano de enfermedad órgano-confinada
Terapia de Salvamento luego de fallida la ablativa o radical

OBJETIVOS DE LA TERAPIA FOCAL
COMPARACIÓN:
Prostatectomía radical
Radioterapia de haz externo
“Tratar al cáncer, no
a la próstata”

MODALIDADES DE TERAPIA FOCAL
Ultrasonido focalizado
de alta intensidad
(HIFU) 1995
Braquiterapia
Crioterapia 1972
Terapia fotodinámica
1990

ES UN TRATAMIENTO LOCAL
EXPERIMENTAL…
Focal Therapy in the Treatment of Localised Prostate Cancer: Primum Non Nocere
Ben J. Challacombe and Declan G. Murphy. European Urology 63 (2013) 623 - 624

OPTIMIZANDO LA
IMAGENOLOGÍA PROSTÁTICA

IMAGENOLOGÍA PROSTÁTICA CON MRI
• Técnicas funcionales y metabólicas
• Difusión de peso
• Reforzamiento dinámico de contraste
• Espectroscopia con resonancia magnética
• MRI multíparamétrico con gadolinio
Ahmed HU, Kirkham A, Arya M, et al. Is it time to consider a role for MRI before prostate biopsy? Nat Rev Clin Oncol 2009;6:197–206.
Lemaitre L,Puech P,Poncelet E, et al.Dynamic contrast-enhanced MRI of anterior prostate cancer: morphometric assessment and correlation
with radical prostatectomy findings. EurRadiol2009;19:470–80.
Puech P, Huglo D, Petyt G, Lemaitre L, Villers A. Imaging of organ confined prostate cancer: functional ultrasound, MRI and PET/ computed
tomography. Curr Opin Urol 2009;19:168–76.

IMAGENOLOGÍA PROSTÁTICA CON MRI
Baris Turkbey, Peter A. Pinto & Peter L. Choyke. Imaging techniques for prostate cancer: implications for focal therapy. Nature
Reviews Urology 6, 191-203 (April 2009).

BIOPSIA CON MAPEO TRANSPERINEAL
• Método más preciso para
detección y localización del
cáncer de próstata
• Sensibilidad 95%
Ahmed HU, Akin O, Coleman JA, et al. Transatlantic Consensus Group on active surveillance and focal therapy for prostate
cancer. BJU Int 2012;109:1636–47.

BIOPSIA CON MAPEO TRANSPERINEAL
• 98 pacientes biopsia transrectal por ultrasonido convencional vs
• 180 pacientes biopsia por mapeo transperineal
• 30 - 61% unilateral → bilateral
• 23 – 53.3% subestadiaje de Gleason
Onik G, Miessau M, Bostwick DG. Three-dimensional prostate mapping biopsy has a potentially significant impact on
prostate cancer management. J Clin Oncol 2009;27:4321–6.
Miranda N, Valero R, Sanchez-Salas RE, et al. The impact of saturation biopsy in decision making for low risk prostatic
carcinoma after prior positive biopsy. Eur Urol Suppl 2012;11:e151

ULTRASONIDO FOCALIZADO DE ALTA
INTENSIDAD (HIFU)

INTENSIDAD (HIFU)
• Frecuencia 0.8 to 3.5MHz
• Mecanismo
• Conversión de energía mecánica a calor
• Cavitación inerte
• Ondas ultrasónicas generan
temperaturas ˃ 80°
• Necrosis coagulativa irreversible
HIPERTERMIA

SISTEMAS DE HIFU
Sonablate-500
Focus Surgery (Indianapolis, US)
Ablatherm
EDAP TMS (Lyons, France)

INTENSIDAD (HIFU)
TÉCNICA
• Transrectal en tiempo real
• Calentar 3 segundos y enfriar 6
segundos
• ˂ 60% de la próstata a tratar
• ≥ 10 mm de los pedículos
neurovasculares
• Limitaciones: RTUP previo al HIFU
• Próstatas ˃40 ml
• Zona anterior con cáncer

INTENSIDAD (HIFU)
• 402 pacientes, T1-2 N0-x M0, Gleason 5 a 7 (77.5%)
• Volumen prostático 28.0 +/- 13.8 ml
• PSA 10.9 +/- 8.7 ng/ml
• Seguimiento 58 semanas
• Biopsia negativa 87.2%
• 92.1% con PSA nadir 1.3 ng/ml en grupo de bajo riesgo
S. Thüroff, C. Chaussy, G. Vallancien et al., “High-intensity focused ultrasound and localized prostate cancer: efficacy results
from the European multicentric study,” Journal of Endourology, vol. 17, no. 8, pp. 673–677, 2003.

INTENSIDAD (HIFU)
• Resultados a largo término
• Sobrevida a 5 años libre de enfermedad 83%, 53% y 36% en grupos de bajo, intermedio
y alto riesgo
• Sobrevida a 5 años libre de enfermedad en grupo de bajo e intermedio riesgo fue 66%
• 28% de bajo riesgo con falla del tratamiento
A. Gelet, J. Y. Chapelon, L. Poissonier et al., “Prostate cancer control with transrectal HIFU in 242 consecutive patients: 5-year
results,” European Urology, vol. 3, supplement, p. 214, 2004.
A. Blana, F. J.Murat, B.Walter et al., “First analysis of the longterm results with transrectal HIFU in patients with localized
prostate cancer,” European Urology, vol. 53, no. 6, pp. 1194– 1203, 2008.

INTENSIDAD (HIFU)
Marberger M, Carroll PR, Zelefsky MJ, Coleman JA, Hricak H, Scardino PT, Abenhaim LL. New treatments for localized
prostate cancer. Urology. 2008 Dec;72(6 Suppl):S36-43.

INTENSIDAD (HIFU)
• “No hay buena calidad de evidencia en la
eficacia y seguridad”
• Evidencia actual basada en serie de casos
retrospectivos y prospectivos
• No hay estudios controlados aleatorizados
• “Muy variable la tasa libre de progresión
bioquímica y complicaciones reportadas”
Biopsias negativas 35 - 95%
Sobrevida libre de enfermedad a 5
años 61.2 - 95%
Cordeiro ER, Cathelineau X, Thüroff S, Marberger M, Crouzet S, de la Rosette JJ. High-intensity focused ultrasound (HIFU)
for definitive treatment of prostate cancer. BJU Int. 2012 Nov;110(9):1228-42.

CRIOTERAPIA
• Regreso de Popularidad
• Uso de ultrasonido en tiempo real para
monitorizar el proceso de enfriamiento
• Mejora en el sistema de crioprobetas
• Calentador uretral con sistema de
irrigación continua
Takeo Nomura and Hiromitsu Mimata. Focal Therapy in theManagement of Prostate Cancer: An Emerging Approach for
Localized Prostate Cancer. Advances in Urology Volume 2012, doi:10.1155/2012/391437

CRIOTERAPIA
• Gas argón para congelar
• Gas helio para calentar
• Contraindicación:
• Cáncer cercano a uretra
• LUTS severo o RTUP previa
• Tamaño de próstata ˃ 50 ml

CRIOTERAPIA
Parámetros (- 40°C por 2 ciclos):
• Tasa de enfriamiento
• Temperatura más baja
• Duración del ciclo de enfriamiento

CRIOTERAPIA
• 70 pacientes
• 56% T1c y 43% T2a; Gleason 3+3 41% y 3+4 34%;
67% riesgo intermedio
• Volumen prostático promedio 38 ml
• Índice de lesión visible en ultrasonido 85%
• PSA pretratamiento 5.4 ng/ml, ↓ 70% a 1.6 ng/ml
• Biopsia prostática negativa 75%
• Continencia 100% y potencia 86%

CRIOTERAPIA

TERAPIA FOTODINÁMICA CON BLANCO
VASCULAR (VTP)

VASCULAR
• Fotosensibilizador intravenoso
soluble (infusión 10 min) en
vasculatura tumoral TOOKAD®
WST11
• ˂60 ml: 4 mg/kg
• ≥60 mL: 6 mg/kg
• Activación con luz (20 a 25 min)
produce radicales de oxígeno
que producen trombosis
vascular
• Láser 753 nm a 150 mW/cm
• 200 J/cm
• Abordaje perineal
• Anestesia general
Derivado Bacterioclorofílico

VASCULAR
Lepor H. Vascular targeted photodynamic therapy for localized prostate cancer. Rev Urol. 2008 Fall;10(4):254-61.

VASCULAR
Moore CM, Pendse D, Emberton M. Photodynamic therapy for prostate cancer--a review of current status and future promise.
Nat Clin Pract Urol. 2009 Jan;6(1):18-30.

VASCULAR
BJU Int 2013; 112: 766–774

VASCULAR
• 85 pacientes Fase II
• T2b, 95.3% Gleason 3+3 (patrón 4 con ˂ 3 cilindros positivos/lóbulo y ≤3 mm
longitud máxima de cáncer en el cilindro), PSA ˂ 10 ng/mL
• 4 mg/kg TOOKAD® + 200 J/cm luz (unilateral)
• A los 6 meses, 83% con biopsia negativa (95% CI 68.6–92.2%; P < 0.001)
• A los 7 días, 78% de necrosis prostática en MRI
• Extraprostática 76% sin consecuencias clínicas
• ↓ PSA del basal -1.01, -2.10 y -2.20 ng/mL a los 1, 3 y 6 meses

VASCULAR

MORBILIDAD DE LA TERAPIA FOCAL EN

MORBILIDAD DE LA TERAPIA FOCAL

• 106 pacientes 66.5 años
• 91 T1c, Gleason 3+3, PSA 6.1 ng/ml, próstata 63 g
• 47% crioterapia, 22% VTP, 20% HIFU, 11% braquiterapia
• 13% complicaciones relacionadas al tratamiento
• 10% grado 1 Retención urinaria, dolor pélvico
• 1% grado 2 Hematuria macroscópica
• 2% grado 3b Fístula rectal con absceso perianal, estrechez uretral
• Mayoría de complicaciones con crioterapia
• ˂2% complicaciones mayores

INTENSIDAD (HIFU)
Complicaciones más comunes:
1. Disfunción eréctil 20 – 81.6%
2. Infección del tracto urinario 1.8 – 47.9%
3. Incontinencia urinaria < 1 – 34.3%
4. retención urinaria < 1 – 20%
RTUP concomitante para reducir morbilidad
asociada al tratamiento
Lukka H, Waldron T, Chin J, Mayhew L, Warde P, Winquist E, Rodrigues G, Shayegan B; Genitourinary Cancer Disease Site Group of Cancer
Care Ontario's Program in Evidence-Based Care. High-intensity focused ultrasound for prostate cancer: a systematic review. Clin Oncol (R Coll
Radiol). 2011 Mar;23(2):117-27.

VASCULAR
• 87% Efectos adversos
• 61% al fármaco y 64% al dispositivo de estudio
• Disuria 34%
• Infección del tracto urinario 24%
• Retención urinaria 13%
• Constipación 13%
• Dolor perineal 12%
• 9% serias: prostatitis, hematuria, epidídimo-orquitis,
estrechez en uretra prostática, quiste
prostático inflamatorio, neuropatía óptica
isquémica

• Braquiterapia
• Mayor morbilidad urinaria
que RT 3D
• Menor morbilidad
gastrointestinal que RT 3D
• 20% vs 30% grado 1
Tsui G, Gillan C, Pond G, Catton C, Crook J. Posttreatment complications of early-stage prostate cancer patients:
brachytherapy versus three-dimensional conformal radiation therapy. Cancer J 2005;11:
122–32.

LIMITACIONES DE LA TERAPIA FOCAL EN

Validez teórica del índice de lesión
Tecnología ablativa para su aplicación
Diseño de estudios evaluativos recientes
Murphy DG, Walton TJ, Connolly S, Costello AJ. Focal therapy for localised prostate cancer: are we asking the
correct research questions? BJU Int 2012;109:1–3.

ROL DE LA TERAPIA FOCAL
43 estudios incluidos
25 tratamiento primario
2232 hombres tratados y
reportados
No hay RCTs
No nivel de evidencia ≥ 2b

ROL DE LA TERAPIA FOCAL
TRATAMIENTO PRIMARIO TRATAMIENTO DE SALVAMENTO
(Post-Radioterapia)
Continencia (libre de pañal) 95 - 100% 87.2 – 100%
Función eréctil 54 – 100 % 29 – 40%
Ausencia de cáncer clínicamente
83 – 100% 92 %
significativo
Valerio M, et al. The Role of Focal Therapy in the Management of Localised Prostate Cancer: A Systematic Review.
Eur Urol (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2013.05.048

CANDIDATO IDEAL PARA TERAPIA FOCAL
International Task Force on Prostate Cancer
• MUY BAJO RIESGO
• PSA <10 ng/ml
• Ausencia Gleason patrón 4 y 5
• Uso de esquemas de biopsia extendida
• Cilindro con longitud máxima de cáncer de 7
mm y 33% de los cilindros totales
TENDENCIA ACTUAL
56% bajo riesgo, 36% intermedio y
8% alto riesgo
PSA 3.76 – 24 ng/ml
Edad 56.3 a 73 años
Gleason: ≤ 6 en 1503, 7 en 521 y ≥ 8
en 82
Eggener SE, Scardino PT, Carroll PR, et al. Focal therapy for localized prostate cancer: a critical appraisal of rationale and modalities. J Urol
2007;178:2260–7.

LOCALIZACIÓN DE ENFERMEDAD
• No hay consenso de cuántas biopsias son suficientes para detectar la mayoría del
cáncer de próstata
• Estándar de oro: biopsia de mapeo por plantilla transperineal
• Marco de muestreo de 5 mm
• Imprecisión de la biopsia ultrasonográfica transrectal
Washington SL, Bonham M, Whitson JM, Cowan JE, Carroll PR. Transrectal ultrasonography-guided biopsy does not reliably
identify dominant cancer location in men with low-risk prostate cancer. BJU Int 2012;110:50–5.
Hossack T, Patel MI, Huo A, et al. Location and pathological characteristics of cancers in radical prostatectomy specimens
identified by transperineal biopsy compared to transrectal biopsy. J Urol 2012;188:781–5.

LIMITACIONES DE LA TERAPIA FOCAL

LOCALIZACIÓN Y LESIÓN A TRATAR
80% multifocalidad
1/3 unilateral
Índice de lesión
“No todos los tumores en la
próstata se comportan similar”
Mouraviev V, Mayes JM, Madden JF, Sun L, Polascik TJ. Analysis of laterality and percentage of tumor involvement in 1386
prostatectomized specimens for selection of unilateral focal cryotherapy. Technol Cancer Res Treat 2007;6:91–5.
Bott SR, Ahmed HU, Hindley RG, Abdul-Rahman A, Freeman A, Emberton M. The index lesion and focal therapy: an analysis of the
pathological characteristics of prostate cancer. BJU Int 2010;106: 1607–11.

LOCALIZACIÓN Y LESIÓN A TRATAR
ÍNDICE DE LESIÓN
Foco dominante medido por
volumen
Altera historia natural,
clínicamente significante
Markos Karavitakis, Hashim U. Ahmed, Paul D. Abel, Steven Hazell & Mathias H. Winkler. Tumor focality in prostate cancer: implications
for focal therapy. Nature Reviews Clinical Oncology 8, 48-55 (January 2011)

ÍNDICE DE LESIÓN

DEFINIENDO ÉXITO Y FALLA EN TERAPIA FOCAL
• No hay medida de resultado de PSA validado
• Utilización de criterios de falla luego de radioterapia
• ASTRO
• Phoenix
• Velocidad de PSA <0.75 ng/ml anual
• Stuttgart (HIFU)
• ↑ 1.2 ng/ml del nadir
• Necesidad de tratamiento secundario focal 0–34%
PSA post RT ≠
PSA post terapia focal
Tejido prostático remanente
Mecanismo diferente de muerte
celular
Ganzer R, Robertson CN, Ward JF, et al. Correlation of prostatespecific antigen nadir and biochemical failure after high-intensity focused
ultrasound of localized prostate cancer based on the Stuttgart failure criteria. BJU Int 2011; 108:E196–201.
Nguyen PL, Chen MH, Zhang Y, et al. Updated results of magnetic resonance imaging guided partial prostate brachytherapy for favorable
risk prostate cancer: implications for focal therapy. J Urol 2012;188:1151–6.

DEFINIENDO ÉXITO Y FALLA EN TERAPIA FOCAL
• Tasa de biopsia prostática positiva
• 50% todas las áreas
• 33% área tratada
• Cáncer residual (seguimiento 17 a 47 meses)
• 8–10% TRUS
• 44% TTMB
Losa A, Gadda GM, Lazzeri M, et al. Complications and quality of life after template-assisted transperineal prostate biopsy in patients eligible
for focal therapy. Urology 2013;81:1291–6.
Ahmed HU, Hindley RG, Dickinson L, et al. Focal therapy for localised unifocal and multifocal prostate cancer: a rospective
development study. Lancet Oncol 2012;13:622–32.

RECOMENDACIONES DE TERAPIA FOCAL

TERAPIA FOCAL DEL CÁNCER DE
PRÓSTATA LOCALIZADO
MENSAJES PARA LLEVAR A CASA
• Rol de tratamiento entre vigilancia activa y terapia radical
• Actualmente no hay estudios aleatorizados que demuestren beneficio con alguna modalidad
de energía sobre otra
• Limitaciones en la localización de la lesión a tratar
• Es una posible alternativa por ahora experimental
• Pudiera aplicarse para pacientes de riesgo intermedio
• Seguimiento basado en los protocolos de vigilancia activa

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