Aspects fondamentaux 2 steroides sexuels et reponse immunitaire

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stéroides sexuels et réponse immune

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Aspects fondamentaux 2 steroides sexuels et reponse immunitaire

  1. 1. Immunologie de la Reproduction Semaine 2 Aspects fondamentaux (2) Stéroides sexuels et réponse immunitaire K. KERBOUA, PharmD, PA Clinical Immunologiste K.K.Eddine@gmail.com
  2. 2. Congratulations! Quiz Week 1 Benmaatallah abla 100% Bahbah ismahen 80% Kacimi kamila 80% The Best marks Reproductive Immunology Date limite Quiz Week 2 : le Mardi 17-03-2015 à 14H: 00 Pour les étudiants de Master I
  3. 3. la relation entre le thymus et les gonades 1898 Les arguments en faveur d’un role des steroides sexuels dans les reponses immunitaires reposent sur les fait: 1. Experimentaux 2. Physiopathologiques 3. Cliniques QUATRE GROUPES: I. L’existence de differences de la reponse immunitaire entre les deux sexes II. La modulation de certains parametres de la reponse immunitaires par castration, l’hormonotherapie substitutive ou divers autres traitements hormonaux III. L’observation de modifications de l’immunite, en particulier a mediation cellulaire, au cours de la grossesse IV. La presence des steroides sexuels au niveau des organes lymphoides
  4. 4. I. DIMORPHISME SEXUEL DES REPONSES IMMUNITAIRE Les femelles 1. DEVELOPPENT des reponses immunitaires plus fortes que celles des males 2. Leurs THYMUS est plus developpe 3. La production des IMMUNOGLOBULINES est plus elevee 4. Presente une moindre incidence de certains TUMEURS 5. Resistent a une grande variete d’INFECTIONS bacteriennes ou virales 6. Une DUREE DE VIE plus augmentee (immunitaire!) La souris (femelle) La serum-albumine bovine (ou hemaglutinine) Reponse plus importante (IgG, IgM et IgA) Le Hamster La diminution de la production d’anticorps coincide avec l’augmentation des taux de steroides Le male Au cours de la maturation sexuelle Les femelles 1. Reponse plus intense (variete d’Ag) 2. Facilite a rejeter les greffes 3. Resistance a l’induction de la tolerance immunitaire
  5. 5. 7. La prevalence de la plupart des MALADIES AUTOIMMUNES dans le sexe feminin Maladies Rapport de sexe feminin: masculin Thyroidite lymphocytaire diffuse Avec goitre: Thyroidite de Hashimoto (forme hpercellulaire-Adulte) Sans goitre: Thyroidite atrophique severe (myxoedeme) Thyroidite atrophique peu severe (asymptomatique) Hyperthyroidie primaire (maladie de Graves-Basedw) Avec exophtalmie benigne ou sans Avec exophtalmie progressive Lupus erythemateux systemique Arthrite rhumatoide Syndrome de Sjogrene Insuffisance surrenale primaire Myasthenie Sclerose en plaques Diabete de type 1 25-50:1 6:1 8:1 4-8:1 2:1 9:1 2-4:1 9:1 2-3:1 2:1 1-5:1 5:1
  6. 6. Cette difference sexuelle est aussi retrouvee dans differents modeles animaux de maladies autoimmunes!!!!! L’oestrogenotherapie AUGMENTE les taux d’autoanticorps anti-AND ainsi que l’intensite de la GLOMERULONEPHRITE, tandis que l’androgenotherapie diminue ces parametres Ceci suggere que les ANDROGENES ONT UN EFFET PROTECTEUR puissant, ralentissant le processus payhologique, tandis que les oestrogenes l’accelerent. Figure: Effet des traitements par les steroides sexuels sur la mortalite des souris NZB/NZW males et femelles La Souris NZB/W (un modele de lupus murin) La souris NOD (un model de diabete type1)
  7. 7. MAIS Cette difference sexuelle n’est pas retrouvee dans tous experimentaux 3. La thyroidite experimentale induite chez le rat par l’administration d’un immunosupresseur (Frentizole): Plus importante chez le male. 1. La Thyroidite autoimmune du Poulet obese: pas de difference sexuelle 2. Syndrome lupique chez les males BXSB: incidence plus elevee ou apparition plus rapide
  8. 8. Lupus erythemateux dessimine (LES) Plusieurs arguments suggerent un role des steroides sexuels sur l’evolution de la maladie Sur le plan clinique: 1. Plus grand incidence dans le sexe feminin 2. Une exacerbation au cours de la grossesse ou sous contraceptifs oraux 3. Association LES et syndrome de Klinefelter Sur la plan biologique: Des anomalies des steroides sexuels avec Augmentation de l’oxydation 1. de la testosterone en androstenedione (Specifique des patientes lupiques selon Lahita RG), 2. de la 16 a-hydroxylation de l’oestrone Resultant en diminution du rapport Androgene/oestrogenes plasmatique Une diminution des taux des quatre steroides (Testosterone, androstenedione, dehydroepiandrosterone et sulfate de dehydroepiandrosterone) Les patients en poussee lupique: Les taux les plus bas
  9. 9. Figure. Metabolisme des oestrogenes et des androgenes chez l’homme
  10. 10. Lupus: La BalanceOestrogen-progesterone Effets opposes Auto-Ac (IgG) antinucleaire Et androgens HRT, hormone replacement therapy
  11. 11. Comment la progesterone contrecare les actions des oestrogenes dans le Lupus (LES) Trois niveaux d’inhibition
  12. 12. Et le cas de la plyarthrite rhumatoide au cours de la grossesse !!!! Durant la grossesse: L’augmentation des taux d’oestrogenes, progesterone et cortisol suppriment l’inflammation synoviale (directement ou indirectement)
  13. 13. Par la supression du TNF Par quels mecanismes?
  14. 14. II. EFFETS DE LA CASTRATION ET DE L’ADMINISTRATION D’HORMONES Les experiences analysant le role des hormones dans la reponse immunitaire comportent: 1. L’administration parenterale d’hormones a des animaux de laboratoire ou, 2. L’ablation ou le blocage des glandes endocrines Il faut considerer les points suivants:(Sinon des Resultats contradictoires) 1. L’espece ou la lignee de souris utilisee 2. L’age auquel la castration a ete effectuee 3. Le temps ecoule entre la castration et l’immunisation 4. La longueur de l’intervalle entre l’immunisation et l’experimentation 5. Les procedes d’immunisation et 6. le type d’experimentation effectuee
  15. 15. Une HYPERTROPHIE thymique Castration dans les deux sexes Administration d’androgenes ou d’oestrogenes apres la puberte et , au cours de la grossesse et , de la lactation Une INVOLUTION thymique
  16. 16. Le rat agé La regenerescnece du thymus Administration d’un analogue stable du LH-RH 1. Action DIRECTE sur les thymocytes 2. Action INDIRECTE sur les cellules epitheliales du thymus (agir sur la differenciation des thymocytes- les hormones thymiques-) 3. Une action sur la moelle osseuse (progeniteurs des cellules T) ? ? Steroides sexuels
  17. 17. Oestradiol, tetosterone, dihydrotestosterone Proliferation Thymocytes induite par des mitogenes Sans effet Stimulation importante Disparition de la Stimulation In Vivo: Thymocytes traites par oestradiol thymectomisation ou Serums de males castres 1. La presence des steroides sexuel est capable d’affecter la production thymique de facteurs capables de MODULER la proliferation lymphoblastique 2. La necessite de la presence du thymus in vivo ou celle de l’epithelium thymique in vitro pour  les effets SUPPRESSEURS sur la proliferation lymphoblastique ou  leurs effets STIMULATEURS sur des fonctions macrophagiques telles ques la phagocytose I. Action DIRECTE Les steroides sexuels [testosterone, progesterone, oestradiol+diethylstilboestrol(oestrogene non steroidien)] N’inhinent qu’a des concentration de l’ordre de 10-5
  18. 18. Les steroides sexuels agissent aussi au niveau du THYMUS en modulant la production de facteurs produits par l’epithelieum thymique Oestradiol, progesterone, testosterone (doses physiologiques) Hormones thymique (la Thymuline) Anti-oestrogenes Gonadectomie Jean-Francois BACH II. Action INDIRECTE
  19. 19. Les steroides sexuels peuvent agir sur d’autres composants de la reponse immunitaire Le deficit en androgenes EST PLUS IMPORTANT que la presence d’oestrogenes a concentrations physiologiques pour LA PRODUCTION D’ANTICORPS Chez l’Homme et chez l’animal Diminution des reponses Anticorps Augmentation l’activite des T suppresseurs Chez les oiseaux (in ovo) Inhibition directe de la bourse de Fabricius et de la differenciation des LB (diminution de la synthese des Ig) La testosterone Faibles doses Stimule le developpement de la bourse de Fabricius (de meme que la progesterone, l’oestradiole etant inactif) Fortes doses Un effet inhibiteur (comme la progesterone et l’oestradiol) Sur le plan Histologique: L’administration des steroides sexuels a doses pharmacologiques entraine une DEPLETION LYMPHOCYTAIRE au niveau de la bourse de Fabricius, laissant en general intact la trame reticulo-endotheliale de ces organes
  20. 20. Figure. Les differents mecanismes d’action des androgenes sur le systeme immunitaire Androgenes Androgenes THYMUS Cellules souches BOURSE DE FABRICIUS (oiseaux) T- suppressives Hormones thymiques T-auxiliares Differenciation lymphoide Differenciation non lymphoide LB Plasmo Anticorps Macrophage
  21. 21. Chez l’Homme L’effet des concentrations physiologiques (nM) et pharmacologiques (uM) d’androgenes ( Testosterone et dihydrotestosterone) via la stimulation de la fonction des cellules T suppressive Sans modifier la repartition des sous populations de lymphocytes T Inhibition de la proliferation lymphoblastique
  22. 22. A des doses physiologiques (cycle mensuel) ou a des doses pharmacologiques (contraceptifs oraux, oestrogenotherapie dans les cancers de la prostate, pollution environnementale), LES OESTROGENES Chez l’Homme Les oestrogenes (physiologiques) 1. Augmente la differenciation des LB 2. Stimule la production des anticorps 3. DIMINUTION des T suppresseur (Thymus, la rate, les ganglions) 4. REDUIT L’ACTIVITE des T supresseurs 5. Stimule le systeme reticulo-endothelial 6. Augmente la phagocytose des macrophages hepatiques et la division des cellules Kupfer Oestradiol (periode ovulatoire) pour la femme Proliferation des cellules myelomonocytaires ( les deux sexes) Effet indirecte Oestradiol (physiologie) stimule les lymphocytes pour inhiber les macrophages peuvent induire de NOMBREUSES modifications immunologiques
  23. 23. Oestrogene (pharmacologiques) induit une MYELOTOXICITE Diminution de l’activite des cellules NK Stimulation du systeme reticulo-endothelial Effet selectifs sur les cellules T helpers: Supression des reponses a mediation cellulaire et humorale
  24. 24. III. GROSSESSE ET SYSTEME IMMUNITAIRE Le paradoxe immunologique de la gestation, par lequel la seule allogreffe physiologique, le foetus, n’est pas rejetee, est associe a des alterations des reponses immunitaires, en particulier a mediation cellulaire Proprietes anti-inflammatoires et immunosuppressive EN DEBUT de grossesse chez la femme, il existe localement une inhibition de la reponse proliferative des lymphocytes uterins. Un certains nombre de facteurs suppresseurs peuvent etre en cause, provenant 1. Soit de la deciduale 2. Soit du trophoblaste 3. Soit des ganglions lymphatiques drainant l’uterus VOTRE HYPOTHESE ET OU EST CE QU’ON DOIT CHERCHER?
  25. 25. Parmi ces facteur, LA PROGESTERONE est trouvee en concentrations plus importante L’HYPOTHESE de MECANISMES LOCAUX D’IMMUNOSUPPRESSION, ET NON SPECIFIQUE ET SYNERGIQUES, FAVORISANT L’ACCEPTATION DU FOETUS dans l’endometre de TYPE SECRETOIRE que dans celui de type proliferatif
  26. 26. 1. Son effet sur les FONCTIONS monocytaires (les radicaux oxygenes) 2. Stimule les macrophage a secreter les prostaglandines de type E qui inhibent la DIFFERENCIATION des macrophages a partir des CFU-GM (Colony Forming Unit Granulocyte Macrophage) LA PROGESTERONE
  27. 27. LA PROGESTERONE Proprietes anti-inflammatoires et immunosuppressive B. Les proprietes immunosuppresives 1. Prolongation de la survie d’une allogreffe chez la souris apres administration conjointe d’oestradiol 2. Inhibition de la transformation lymphoblastique in vitro par les mitogenes des cellules T, divers antigenes ou des cellules allogeniques en presence de fortes concentrations de progesterone (10-5 a 10-6) 3. Modulation de l’activite des cellules T suppressive (diminution) A. Les proprietes anti-inflammatoires 1. Anti-inflammatoire locale (comme les glucocorticoides) 2. Chez le rat: Suprime l’invasion cellulaire du placenta, qui est observe 4 heures apres ovariectomie 3. Apres l’accouchement: les taux de la progesterone s’effondrent et donc reapparition progressive des monocytes (absentes dans l’uterus gravide) 4. Chez le rat: administre au cours du post-partum inhibe la resolution tissulaire normale de l’uterus 5. Inhibition de la phagocytose au niveau de l’uterus et la chemiluminescence emise par les leucocytes circulants
  28. 28. L’Hypothese de mecanismes locaux d’immunosuppression, NON SPECIFIQUE ET SYNERGIQUES, favorisant l’ecceptation du foetus A. La progesterone et la prastaglandine de type E (PGE 1 et PGE 2) testees separement, inhibent de facon dose-dependante la reponse proliferative des LT mais SANS EFFET sur la proliferation des LB B. Lorsque la progesterone et la prostaglandine sont ajoutes ensemble, elles agissent en synergie, induisant une inhibition beaucoup plus importante de la reponse proliferative des cellules T Il est important de noter 1. Cet effet synergique est observe aux concentrations PHYSIOLOGIQUES retrouvees au niveau de l’endometre a la fois sur la progesterone et les prostaglandines 2. Les deux substances affectent de facon PRECOCE la reponse proliferative des cellules T et le phenomene observe est REVERSIBLE. 3. La progesterone stimule la production de PGE 2 par les macrophages placentaires
  29. 29. 30-40% of fertilization are lost due to embryo demise. Nearly 65% of all embryonic loss occurs between days 6-18 days of pregnancy Interferon tau 172 a.acid protein secreted by the TROPHECTODERM of the conceptus Gives the FIRST PREGNANCY signal Interferon tau
  30. 30. Interferon tau SUPPRESS ESTROGEN RECEPTOR and oxytocin (OTR) expression at transcription level Oxytocin induces uterine release of luteolytic prostaglandin F2alpha pulses Mechanismes d’action Hypothetical model of IFN-tau stimulated gene activation and effects on molecules involved in the PGF2a synthetic pathway
  31. 31. III. MECANISME D’ACTION DES HORMONES STEROIDES Les recepteurs de l’oestradiol, de la testosterone et de la progesterone seraient essentiellement retrouves au de la trame reticulo-epitheliale du thymus et de la bourse de Fabricius, A. Effets physiologiques des steroides sexuels par liason a des recepteurs cellulaires Sur la proliferation lymphoblastique In mammals, B lymphocytes express both ERα and ER genes,
  32. 32. Les recepteurs des oestrogenes multiple sclerosis, and cancer. the therapeutic potential of regulating GPER activity as a novel approach
  33. 33. Les recepteurs des oestrogenes Affectent directement les competences immunitaires Effet biphasique dans la polarisation des LT Helper CD 16 nitric-oxide synthase
  34. 34. B. Effets physiologiques independent des recepteurs cellulaires Seulement a forte concentrations 10-5M Action INHIBITRICE sur le transport (ou la captation) membranaire de NUCLEOSIDES Un glucocorticoide de synthese (la dexamethasone) 1. Une periode de latence: 2-3 H 2. Une inhibition progressive du transport et de l’incorporation d’uridine 3. Observe a des [physiologiques] 4. Son recepteur intracytoplasmique La testosterone, la progesterone Les metabolites des oestrogenes Compose oestrogenique non steroidien (diethylbestrol) 1. Effet quasi instantane 2. [10-5M] 3. In vivo: peuvent avoir un effet indirecte par simple competition avec les glucocorticoides au niveau de la transcortine Differences des steroides dans la captation d’uridine par les lymphocytes
  35. 35. CONCLUSION Il faut souligner que les effets des steroides sexuels au niveau du systeme immunitaire ne doivent pas etre consideres seulement dans le contexte de “l’Immunoendocrinologie” mais egalement dans celui de la “Neuroimmunoendicrinologie” qui met en jeu des interactions multidirectionnelles entre le systeme endocrinien, le systeme nerveux et le systeme immunitaire A l’heure actuelle, on peut envisager qu’une telle MODULATION NEUROENDOCRINIENNE DU SYSTEME IMMUNITAIRE contribue de facon majeure a maintenir l’Homeostasie immunitaire en limitant son activation EXCESSIVE, qui peut favoriser le developpement de maladies autoimmunes, d’allergie, ainsi que sa SUPPRESSION qui peut promouvoir la survenue de maladies infectueuses et de cancers ENVIRENNEMENT COMPORTEMENT SYSTEME NERVEUX HOMEOSTASIE SYSTEME ENDOCRINIEN SYSTEME IMMUNITAIRE

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