Cours complement medecine 2015

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Cours complement medecine 2015

  1. 1. LE SYSTEME DU COMPLEMENT KERBOUA K. Unit of Immunology, XXXXXXXXXX Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com 3eme année Médecine
  2. 2. • Ce document contient uniquement les connaissances exposées durant les 1H et demie du cours de 3ème année de medecine (2015). • De ce fait, il ne constitue pas une réference pour la preparation aux concours classants ou aux autres epreuves. • Ce document est telechargable directement a prtir de la page du Dr.KERBOUA sur Slide Share. • Le corrige-type de la serie de QSM est envoye sur demande aux boites mail des etudiants interreses
  3. 3. Je ………………donc je ………………. !! Le système du Complément 1. Fonctions Biologiques, 2. Pathologies liées au complément, 3. Tests De Laboratoire 4. Interprétation des résultats 5. QSM & Cas Cliniques
  4. 4. I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT
  5. 5. INTRODUCTION
  6. 6. Les proteines du complement sont synthetisees principalement par 1. les hepatocytes (90% des proteines solubles sauf le C1q, fD, C7 et le facteur P) 2. La ligné myeloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q) 3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales sous stress de cesaillement (Le facteur P properdine) 4. Les adipocytes pour le Facteur D. • Circulent dans le serum sous forme inactive comme pro-enzymes (Zymogenes) • Designes par numeros, lettres, ou noms composes • les fragements peptidiques formes par l’activation d’un composant: Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation Les petits fragments: induisent une inflammation locale 1. L’activation du complement 50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs
  7. 7. Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs du complément") s'activant en cascade en présence de microorganismes. Il est considéré comme faisant partie de l'immunité innée. L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction => Première fonction (Historiquement) du complément = LYSE CELLULAIRE. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du système immunitaire (macrophages, lymphocytes B, ...) => Deuxième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE ET INFLAMMATION. Peuvent également l'activer: des cellules tumorales, allogéniques (GR d'un autre groupe), des cellules de l'hôte (rôle physiopathologique du complément dans les maladies autoimmunes)
  8. 8. Surfaces cellulaires etrangeres Pauvres en charges negatives Tres Importante lors de la perte de l’Immunite passive en neonat
  9. 9. Pourquoi les complexes immuns uniquement et pas les anticorps seuls activent la voie classique? Le C1 Une IgM Circulante 1. La formation de complexes Ag-Ac induit un changement conformationnel dans la portion Fc de l’IgM qui expose au moins TROIS sites de fixation de C1q 2. Chaque molecule C1 doit fixer au moins DEUX tetes globulaire de C1q pour une interaction stable Une IgM Mais Deux IgG +++++++
  10. 10. C3 convertase classique C3 convertase alterne C5 convertase alterne C5 convertase classique
  11. 11. A. Inactivation Spontanee 2. La Regulation du complement B. Regulation Proteique de l’activation du Complement FI iC3b C3a-des Arg C5a-des Arg FI 1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement Activation) sur le chromosome 1 chez les humains C1s
  12. 12. 24H/24H Normal Endothelial Cell FHTHBD CD46 MCP CD59 CR1 CD55 THBD CD46 MCP CD59CR1 CD55 FI FI Un sujet normal: C3b =0 (C3 N) Cell surface:+++ 2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement Apres la formation des convertases: 1. CD35 (CR1) 2. C4BP 3. CD46 (MCP) 4. Facteur H FI Dissociation des convertases: les C3b et C4b seront Inactive par le Facteur I a. Les C3 convertases: b. Les C5 convertases: CD55 C3 Convertase Classique C3 Convertase alterne
  13. 13. C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire (CAM) 1. La Proteine S previent l’insertion des composants C5b-6-7 du CAM dans la membrane 2. Le HRF (Homologous restriction factor) et le CD59 (=MIRL ) Membrane Inhibitor of Reactive Lysis fixent le C5b678, et previent l’assemblage du poly-C9 bloquant ainsi la formation du MAC. Previent l’attaque des cellules avoisinantes la formation du MAC.
  14. 14. 1. Rôle de défense anti infectieux Seul et donc en réponse immédiate : 1. par activation directe de la voie alterne 2. par activation de la voie classique autre que la présence d’anticorps (CRP++) En synergie avec l'immunité adaptative, après activation par des complexes immuns (Ac IgM ou IgG) Les effecteurs : 1. C3b et C4b fixés sur une cible => opsonisation 2. C4a, C3a, C5a => inflammation 3. C3b => activation (et régulation ) des lymphocytes B production d’anticorps la cytotoxicité Le complexe actif est : MAC/perforine (C9 n) pour le complément (Perforine pour les lymphocytes T) les deux n'apparaissant que chez les vertébrés (prognathes). Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) Complément et défense anti infectieuse Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) reposent sur le principe de la perforation de la membrane de la cible. Perforin = pore-formingprotein (perforin). C’est un mécanisme spectaculaire (in vitro) très rapide très efficace, mais pas le plus important in vivo!!! 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
  15. 15. a. LYSE CELLULAIRE b. ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION •Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b) •CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes •CR1= récepteur de C3b (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee) Qui est important pour les défenses anti infectieuses ? Le fragment C3b est CAPITAL pour l'élimination de nombreux agents infectieux et de complexes immuns Le complexe MAC cytotoxique est moins essentiel sauf : pour se débarrasser des germes encapsules (ex: neisseria) Qui est-ce le plus important pour l’inhibition pharmacologique du complément en cas de pathologie liée à la formation excessive de complexe d’attaque membranaire? C3 ou C5 ? 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT
  16. 16. Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des érythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC). Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) 2. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS CR3 et CR4 CR1 Defaut dans l’activation du complement Echec dans l’elimination des Complexes immuns Deposition dans les parois de vaisseaux et tissus (reins) Induire une inflammation locale
  17. 17. 3. INFLAMMATION Via les anaphylatoxines C3a et C5a Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les récepteurs au C3a et C5a (CD88). La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne: => la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes / basophiles => un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles 4. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1 et CR3 5. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP
  18. 18. Differentes activites biologiques du systeme du complement dependent de la liason des fragments du complement a leurs recepteurs exprimes par une varietes de cellules 4. Les recepteurs du Complement 1. CR2: Activation de LB Activation de LB 1. Activation du complement 2. Reconnaissance par les cellules B 3. Signaux d’activation Nom du Recepteur CD du recepteur CR1 CD35 CR2 CD21 CR3 CD11b CD18 CR4 CD11c CD18
  19. 19. II PATHOLOGIES ASSOCIEES AU COMPLEMENT
  20. 20. Complement ActivationComplement Regulation Complement Activation Complement Regulation I. Maladies par Défaut de Régulation II. Maladies par Defaut d’Activation 1. Les maladies à complexes immuns 2. Les infections à repetition 3. Les deficits en C3 (lethale) 1. Pathologie renales liees aux deficits en Proteines regulatrices 2. L’angiooedeme hereditaire 3. L’hemoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) IV. Deficits en Recepteurs du Complement CR3 & CR4 Adhesion inadequate des neutrophiles a l’endothelium des tissus infectes III. Les déficits par auto- anticorps (rares) 1. Anti C1q : lupus avec atteinte rénal et HUVS 2. C3nef : un autoanticorps qui stabilise et augmente la durée de vie de la C3 convertase alterne (=>hypocomplémentémie) 3. Anti C1Inh: Angio-oedème acquis (autoimmun)
  21. 21. DÉFICITS DU COMPLEMENT 1.Défaut de synthèse 1. Déficit congénital d'un des facteurs 2. Insuffisance hépatique grave 2.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique) 3.Consommation exagérée 1. Momentanée : infections aiguës 2. Chronique : maladies à complexes immuns 3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H) 4. Cryoglobulinémie
  22. 22. DEFICITS CONGENITAUX Les activateurs Les regulateurs
  23. 23. Rôle possible dans le lupus Mauvaise élimination des complexes immuns : •Le transport normal est assuré en partie par les Globules Rouges grâce au récepteurs pour le C3b, et l’échange est fait dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les fait dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les cellules phagocytaires. • le transport et donc l’élimination sont altérés en cas de déficit en fractions initiales C2 et C4 •Dépôts au niveau de la peau et des glomérules (reins) Mauvaise élimination des corps apoptotiques par fixation directe du C1q
  24. 24. Déficit en inhibiteur de la C1-estérase et angiœdème Œdèmes récidivants et transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, et les muqueuses des voies respiratoires supérieures. Déficit héréditaire ou acquis 1=> type I (classique) (85 % des cas) : déficit de synthèse (mutations hétérogènes : "non- sense", décalage de la phase de lecture, région promotrice) 2=> type II (variante) (15 % des cas) : synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutations affectant le site actif de la protéine) Transmission autosomique dominante Fréquence: entre 1/50.000 et 1/100.000 B. Déficit acquis •symptômes plus tardifs (> 40 ans) •absence d’angioœdème dans la famille •déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH •le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections A. Déficits héréditaires
  25. 25. Déficit GPI et HPN CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis) – mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI) –GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59 => défaut d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse => Hémoglobinurie paroxystique nocturne
  26. 26. III. TESTS DE LABORATOIRE
  27. 27. • Conditions de prélèvement – Sérum : idéal pour le dosage quantitatif des protéines du complément – Plasma EDTA (chélateur des ions, transport à froid : limite l’activation « in vitro » ; indispensable pour l’activité fonctionnelle des protéines • Que faire ? – Analyse complète à partir d’un prélèvement unique sur EDTA • LES RENSEIGNEMENTS CLINIQUES SONT INDISPENSABLES AFIN D’ADAPTER LES EXPLORATIONS • Collaboration clinico-biologiste 1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4) 2) Variations pathologiques Une augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires) Une diminution est observée dans trois conditions 1- par consommation excessive 2-par défaut de synthèse déficit congénital ( isolé pour 1 protéine) déficit acquis dans le cadre d’une insuffisance hépato cellulaire 3-par déperdition (rare, grands brulés ou protéinurie massive, sévère enteropathie) PROTEINES DU COMPLEMENT Exploration du système du complément au laboratoire
  28. 28. Exploration du système du complément au laboratoire En premier lieu: Tests de screening : LA TRIADE CH50, C3, C4 Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique : 1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AP50) et MBL si un déficit est suspecté 2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigue avec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), Facteur I, CD46!! avant plasmathérapie 3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef) 4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q
  29. 29. Voie classique (CH50) Voie alterne (AP50) Si CH50 et AP50↓, déficit probable en C3, C5 à C8 (C9) A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des tests hémolytiques B. dosage Fonctionnel
  30. 30. IV. Interprétation des résultats
  31. 31. 1. Taux élevé = inflammation 2. Taux abaissé = déficit congénital ou déficit acquis (consommation) 3. Cas particulier du déficit en C1Inh Dosages "courants" La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)
  32. 32. Je ………………donc je ………………. !! DONC

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