Cours complément 4 eme année pharmacie Oran 2015

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Cours complément 4 eme année pharmacie Oran 2015

  1. 1. LE SYSTEME DU COMPLEMENT KERBOUA K. Unit of Immunology, XXXXXXXXX Corresponding: K.K.Eddine@gmail.com 4eme annee de Pharmacie-Oran
  2. 2. • Ce document contient uniquement les connaissances exposées durant les 4H du cours de 4ème année de Pharmacie de la faculte de medecine d’Oran (2015). • De ce fait, il ne constitue pas un réferenciel pour les revisions aux concours nationaux classants ou aux autres epreuves. • Ce document est telechargable directement a partir de la page du Dr.KERBOUA sur Slide Share. • Le corrige-type de la serie de QCM est envoye sur demande aux boites mail des etudiants interreses • Le Dr. KERBOUA presente ses sinceres excuses concernant les mots saisis sans accent dans ce texte.
  3. 3. Le medicament le plus cher au MONDE!!!!! C5b IgG2/4κ mAb Eculizumab Bloqueur du Complement
  4. 4. 1.Fonctions Biologiques, 2.Pathologies liées au Complément, 3.Tests De Laboratoire 4.Interpretation des résultats 5.Excercices Le système du Complément
  5. 5. Jules Bordet Prix Nobel 1919
  6. 6. 1. L’activite bacterio-lytique requiert deux substances differentes. 2. La premiere caracteristique de notre substance: Thermo-labilite 3. Augmente l’opsonisation et la lyse des bacteries par les anticorps (l’effecteur majeur de l’arme humorale du systeme immunitaire). 4. Impliqué comme partie du systeme immunitaire inné.
  7. 7. I- BIOLOGIE DU COMPLEMENT
  8. 8. INTRODUCTION
  9. 9. Le complément = un système très ancien La plus part des domaines fonctionnels de ces protéines sont déjà présents chez les protostomes, mais leur assemblage n'est présent que chez les deuterostomes . Le complément des ascidiens montre un degré de complexité (assemblage de différentes molécules dans un système coordonné) comparable a celui des mammifères. Pour la voie classique : C1 à C3 Pour la voie alterne : facteurs : B,D,P Pour le complexe MAC (Membran Atack Complex) : C5 à C9 Pour les protéines régulatrices des noms spécifiques : facteur H, I, DAF, MCP Pour les récepteurs : CR1, CR2, CR3 Pour les fragments d'activation : en général : le petit = a et le gros b Une nomenclature complexe (parfois incohérente : historique et non fonctionnelle) Quelques Synonymes Nom du facteur membranaire Le CD correspondant CR1 CD35 CR2 CD21 CR3 CD11b CD18 CR4 CD11c CD18 MCP CD46 DAF CD55 HRF CD59
  10. 10. Les proteines du complement sont synthetisees principalement par 1. les hepatocytes (90% des proteines solubles sauf le C1q, fD, C7 et le facteur P) 2. La ligné myeloide: Les monocytes/Les macrophages (Le C1q) 3. Les neutrophiles et la cellules endotheliales sous stress de cesaillement (Le facteur P properdine) 4. Les adipocytes pour le Facteur D. • Circulent dans le serum sous forme inactive comme pro-enzymes (Zymogenes) • Designes par numeros, lettres, ou noms composes • les fragements peptidiques formes par l’activation d’un composant: Les grands fragments: se fixent proche du site d’activation Les petits fragments: induisent une inflammation locale 1. L’activation du complement 50 proteines= Activatreurs+Regulatreurs+Recepteurs
  11. 11. Le système du complément est constitué d'un ensemble de protéines plasmatiques ("facteurs du complément") s'activant en cascade en présence de microorganismes. Il est considéré comme faisant partie de l'immunité innée. L'activation conduit à la formation de trous ("complexe d'attaque membranaire") dans la membrane externe du microorganisme, conduisant à sa destruction => Première fonction (Historiquement) du complément = LYSE CELLULAIRE. L'activation se fait par clivages successifs des facteurs, ce qui entraîne la formation de fragments de facteur capables d'interagir avec les cellules du système immunitaire (macrophages, lymphocytes B, ...) => Deuxième fonction du complément = RÉGULATION DE LA RÉPONSE ADAPTATIVE ET INFLAMMATION. Peuvent également l'activer: des cellules tumorales, allogéniques (GR d'un autre groupe), des cellules de l'hôte (rôle physiopathologique du complément dans les maladies autoimmunes)
  12. 12. Surfaces cellulaires etrangeres Pauvres en charges negatives Tres Importante lors de la perte de l’Immunite passive en neonat
  13. 13. A. Les principaux activateurs de la voie classique 1. Les complexes antigène/anticorps dont l'Ig est : Une IgM est suffisante+++++ Au moins deux IgG1, IgG2, IgG3 2. Certains produits bactériens : N acetyl glucosamine Mannanes 3. Et d'autres substances : La CRP++++, DNA, Substance amyloïde, GP 120 B. Les collectines N acetyl glucosamine Mannose MBL Ficolines Analogues au C1Q Parallèle avec les TLRs qui reconnaissent des PAMPs C. Activateurs de la voie alterne 1. Surfaces cellulaires pauvres en charges négatives+++++++ 2. Acide teichoique, 3. LPS, Zymosan, Inuline, 4. Agarose 5. Certains biomatériaux (les premières membranes de dialyse)
  14. 14. Pourquoi Les complexes immuns et pas les anticorps seuls qui activent la voie classique? Le C1 Une IgM Circulante 1. La formation de complexes Ag-Ac induit un changement conformationnel dans la portion Fc de l’IgM qui expose au moins TROIS sites de fixation de C1q 2. Chaque molecule C1 doit fixer au moins DEUX tetes globulaire de C1q pour une interaction stable Une IgM Mais Deux IgG
  15. 15. C3 convertase classique C3 convertase alterne C5 convertase alterne C5 convertase classique
  16. 16. (une liason thio-ester interne tres fragile) Le fragment C3b: C3b activee C3b liee Surface Attachement covalent (Proteine ou polysaccharide) Absence de Surface (Phase fluidique) Inactivation par Hydrolyse par H2O -HHO- C3b inactivee A une distance de 40nm de la C3 convertase Hautement reactive A. Inactivation Spontanee 2. La Regulation du complement Plus de 2 x 106 molecules de C3b peut se deposer sur la surface antigenique en moins de 5 min
  17. 17. Le fragment C5b: Le composant C3b du C5 convertase se fixe sur la C5 permettant au C4b2a de cliver le C5 La production de C5b initie l’assemblage de la voie terminale En absence de C6 qui stabilise son activite: Le Composant C5b devient inactif en 2 minutes
  18. 18. 1. soluble 2. Membranaire CR1, MCP (CD46), DAFFacteur I et facteur H B. Regulation Proteique de l’activation du Complement Plusieurs proteines regulatrices don’t la plupart sont codees dans le cluster genique RCA (Regulators of Complement Activation) sur le chromosome 1 chez les humains facteur H Facteur I
  19. 19. FI iC3b C3a-des Arg C5a-des Arg FI 1. Regulation Par Inactivation des facteurs de complement C1s
  20. 20. 24H/24H Normal Endothelial Cell THBD CD46 MCP CD59 CR1 CD55 THBD CD46 MCP CD59CR1 CD55 FI FI Un sujet normal: C3b =0 (C3 N) Cell surface:+++ 2. Regulation par dissociation des facteurs/enzymes de complement Apres la formation des convertases: 1. CD35 (CR1) 2. C4BP 3. CD46 (MCP) 4. Facteur H FI Dissociation des convertases: les C3b et C4b seront Inactive par le Facteur I a. Les C3 convertases: b. Les C5 convertases: CD55 C3 Convertase Classique C3 Convertase alterne
  21. 21. Inactivation des C4b lie et C3b lie par les proteines regulatrices: C4b liée C3b liée Membrane cellulaire Membrane cellulaire
  22. 22. H ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ MCP Facteur I THBD CR1 Cellules de l'hôte Surface riche en 1. Acide sialique 2. Glyco-amino-glycanes 3. Heparine Dissociation Par le Facteur H
  23. 23. C. Regulation de la formation du complexe d’attaque membranaire CAM 1. La Proteine S previent l’insertion des composants C5b-6-7 du CAM dans la membrane 2. Le HRF (Homologous restriction factor) et le CD59 membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL ) fixent le C5b678, et previent l’assemblage du poly-C9 bloquant ainsi la formation du MAC. Previent l’attaque des cellules avoisinantes la formation du MAC.
  24. 24. Rôle de défense anti infectieux Seul et donc en réponse immédiate : 1. par activation directe de la voie alterne 2. par activation de la voie classique autre que la présence d’anticorps (CRP+++++) En synergie avec l'immunité adaptative, après activation par des complexes immuns (Ac IgM ou IgG) Les effecteurs : 1. C3b et C4b fixés sur une cible => opsonisation 2. C4a, C3a, C5a => inflammation 3. C3b => activation (et régulation ) des lymphocytes B production d’anticorps la cytotoxicité Le complexe actif est : MAC/perforine (C9 n) pour le complément (Perforine pour les lymphocytes T) les deux n'apparaissant que chez les vertébrés (prognathes). Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) 3. EFFETS BIOLOGIQUES DU COMPLEMENT Complément et défense anti infectieuse Ces cytotoxicités de l'immunité (innée et adaptative) reposent sur le principe de la perforation de la membrane de la cible. Perforin = pore-formingprotein (perforin). C’est un mécanisme spectaculaire (in vitro) très rapide très efficace, mais pas le plus important in vivo!!!
  25. 25. Phagocytose 10% 30% 30% 90%
  26. 26. 1. LYSE CELLULAIRE 2. ADHERENCE IMMUNE - OPSONISATION •Dépôt de iC3b sur les particules étrangères (Opsonins: C3b, C4b, iC3b) •CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) = récepteurs au iC3b exprimés sur les phagocytes •CR1= récepteur de C3b (CR1: 5 000 par phagocyte au repos et 50 000 par phagocyte activee) Qui est important pour les défenses anti infectieuses ? Le fragment C3b est CAPITAL pour l'élimination de nombreux agents infectieux et de complexes immuns Le complexe MAC cytotoxique est moins essentiel sauf : pour se débarrasser des germes encapsules (ex: neisseria) Qui est important pour l’inhibition pharmacologique du complément? C3 ou C5 ?
  27. 27. Transport jusqu'au foie et la rate via les récepteurs CR1 (CD35) exprimés à la surface des érythrocytes (90% de CR1 du sang) (~ 5 x 102/RBC). Elimination par phagocytose via la liaison des IgG aux récepteurs FcγRI (CD64) et des fragments du complément (iC3b) aux récepteurs CR3 et CR4 (CD11b et CD11c) 3. ELIMINATION DES COMPLEXES IMMUNS CR3 et CR4 CR1 Defaut dans l’activation du complement Echec dans l’elimination des Complexes immuns Deposition dans les parois de vaisseaux et tissus (reins) Induire une inflammation locale
  28. 28. 4. INFLAMMATION Via les anaphylatoxines C3a et C5a Les mastocytes, les polynucléaires basophiles et neutrophiles expriment à leur surfaces les récepteurs au C3a et C5a (CD88). La liaison de C3a et C5a à ces récepteurs entraîne: => la libération d'histamine, d'héparine, de tryptase, de kallikréine, ECF (eosinophilic chemotactic factor) et la synthèse de prostaglandines et de leucotriènes par les mastocytes / basophiles => un effet chimiotactique sur les polynucléaires neutrophiles 5. Présentation de l’Ag (soluble) aux LB par les cellules dendritiques folliculaires grâce aux CR1 et CR3 6. Elimination des cellules apoptotiques par fixation de la CRP
  29. 29. Differentes activites biologiques du systeme du complement dependent de la liason des fragments du complement a leurs recepteurs exprimes par une varietes de cellules 4. Les recepteurs du Complement 1. CR2: Activation de LB Activation de LB 1. Activation du complement 2. Reconnaissance par les cellules B 3. Signaux d’activation CR1 / CD35 CR2 / CD21 CR3 / CD11b CD18 CR4 / CD11c CD18
  30. 30. 2.CR3 et CR4 dans la cytotoxicite Elimination de la cellule cible Fixation sur C3b 1 2 3 3. C3aR et C5aR dans l’inflammation Inflammation locale
  31. 31. II PATHOLOGIES ASSOCIEES AU COMPLEMENT
  32. 32. Complement ActivationComplement Regulation Complement Activation Complement Regulation I. Maladies par Défaut de Régulation II. Maladies par Defaut d’Activation 1. Les maladies à complexes immuns 2. Les infections à repetition 3. Les deficits en C3 (lethale) 1. Pathologie renales liees aux deficits en Proteines regulatrices 2. L’angiooedeme hereditaire 3. L’hemoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) IV. Deficits en Recepteurs du Complement CR3 & CR4 Adhesion inadequate des neutrophiles a l’endothelium des tissus infectes III. Les déficits par auto- anticorps (rares) 1. Anti C1q : lupus avec atteinte rénal et HUVS 2. C3nef : un autoanticorps qui stabilise et augmente la durée de vie de la C3 convertase alterne (=>hypocomplémentémie) 3. Anti C1Inh: Angio-oedème acquis (autoimmun)
  33. 33. DÉFICITS DU COMPLEMENT 1.Défaut de synthèse 1. Déficit congénital d'un des facteurs 2. Insuffisance hépatique grave 2.Déperdition protéique massive (syndrome néphrotique) 3.Consommation exagérée 1. Momentanée : infections aiguës 2. Chronique : maladies à complexes immuns 3. Déficit congénital d'une protéine régulatrice (Facteur I, Facteur H) 4. Cryoglobulinémie
  34. 34. DEFICITS CONGENITAUX Les activateurs Les regulateurs
  35. 35. Rôle possible dans le lupus Mauvaise élimination des complexes immuns : •Le transport normal est assuré en partie par les Globules Rouges grâce au récepteurs pour le C3b, et l’échange est fait dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les fait dans dans le foie (Kuppfer) et dans la rate avec les cellules phagocytaires. • le transport et donc l’élimination sont altérés en cas de déficit en fractions initiales C2 et C4 •Dépôts au niveau de la peau et des glomérules Mauvaise élimination des corps apoptotiques par fixation directe du C1q
  36. 36. Déficit en inhibiteur de la C1-estérase et angiœdème Œdèmes récidivants et transitoires, non inflammatoires, affectant la peau, les muqueuses gastrointestinales, et les muqueuses des voies respiratoires supérieures. Déficit héréditaire ou acquis 1=> type I (classique) (85 % des cas) : déficit de synthèse (mutations hétérogènes : "non- sense", décalage de la phase de lecture, région promotrice) 2=> type II (variante) (15 % des cas) : synthèse normale ou même augmentée d’une protéine non fonctionnelle (mutations affectant le site actif de la protéine) Transmission autosomique dominante Fréquence: entre 1/50.000 et 1/100.000 B. Déficit acquis •symptômes plus tardifs (> 40 ans) •absence d’angioœdème dans la famille •déficit secondaire à une consommation excessive du C1-INH •le plus souvent associés à des désordres lymphoprolifératifs, et plus rarement à d’autres processus tumoraux, à des maladies autoimmunes, à des infections A. Déficits héréditaires
  37. 37. Déficit GPI et HPN CD55 (Decay Accelerating Factor) et CD59 (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis) – mutation entraînant un déficit en glycosyl phosphatidylinositol (GPI) –GPI sert de glycolipide d'ancrage à différents récepteurs cellulaires dont CD55 et CD59 => défaut d'expression de CD55 et CD59 => activation incontrôlée du complément => hémolyse => Hémoglobinurie paroxystique nocturne
  38. 38. III. TESTS DE LABORATOIRE
  39. 39. • Conditions de prélèvement – Sérum : idéal pour le dosage quantitatif des protéines du complément – Plasma EDTA (chélateur des ions, transport à froid : limite l’activation « in vitro » ; indispensable pour l’activité fonctionnelle des protéines • Que faire ? – Analyse complète à partir d’un prélèvement unique sur EDTA • LES RENSEIGNEMENTS CLINIQUES SONT INDISPENSABLES AFIN D’ADAPTER LES EXPLORATIONS • Collaboration clinico-biologiste 1) Variations physiologiques (Nouveau-Né, allèles de C4) 2) Variations pathologiques Une augmentation de la synthése ( syndromes inflammatoires) Une diminution est observée dans trois conditions 1- par consommation excessive 2-par défaut de synthèse déficit congénital ( isolé pour 1 protéine) déficit acquis dans le cadre d’une insuffisance hépato cellulaire 3-par déperdition (rare, grands brulés ou protéinurie massive, sévère enteropathie) PROTEINES DU COMPLEMENT Exploration du système du complément au laboratoire
  40. 40. Exploration du système du complément au laboratoire En premier lieu: Tests de screening : LA TRIADE CH50, C3, C4 Ensuite: Les autres tests en fonction de la clinique : 1. Dans un contexte d'infections récurrentes: Dosage de la Voie alterne (AP50) et MBL si un déficit est suspecté 2. Dans un contexte de micro-angio-pathie Thrombotique (MAT= insuffisance rénale aigue avec hypertension ): Dosage de la Voie alterne, Facteur H (concentration et activité), Facteur I, CD46!! avant plasmathérapie 3. En cas de glomerulo-nephrite membrano-proliferative (GNMP) de type II associée à une lipodystrophie (! C3 ↓↓): Dosage des Facteurs néphritiques (C3Nef/C4Nef) 4. Dans un contexte d'angiœdème: Dosage du C1-INH (concentration et activité) et C1q
  41. 41. Voie classique (CH50) Voie alterne (AP50) Si CH50 et AP50↓, déficit probable en C3, C5 à C8 (C9) A. dosage pondéral séparé des différents facteurs en fonction des résultats des tests hémolytiques B. dosage Fonctionnel
  42. 42. CD55 CD46 MCP CD59CR1 CD55 Erythrocyte (Sheep) Lack complement Regulators 100% de Lyse A. Dosage du MAC soluble: ELISA C5b-9 =MAC B. Dosage du CH50: Technique Hemolytique Concentration= Maximal 100% de Lyse Intensite de la couleur Hemoglobine
  43. 43. IV. Interprétation des résultats
  44. 44. 1. Taux élevé = inflammation 2. Taux abaissé = déficit congénital ou déficit acquis (consommation) 3. Cas particulier du déficit en C1Inh Dosages "courants" La triade CH50, C3, C4, (+/-FB)
  45. 45. CH 50 , C3 N ou , C4 N ou  • Syndrome inflammatoire • Cancers et hémopathies malignes • Hépatites aiguës • Infarctus du myocarde à la phase aiguë. Hypercomplémentémies CH 50 - C3 - C4 Hypocomplémentémies CH 50  C4  CH 50  C3  C4  CH 50  C4 N C3 N Déficit en C4 Déficit en C1 Inh C3 N ou  1) Activation modérée de la voie classique 2) Activation à froid du complément C1  C4  C2  C3N CH 50, C3, C4 N dans plasma EDTA (il existe souvent une cryoglobuline : LED, affections hépatiques…). Démarche diagnostique devant une hypocomplémentémie et une hypercomplémentémie 1) Activation de la voie classique Infections Maladies auto-immunes : LED, PR avec vascularites Cryoglobuline mixte essentielle ou II Maladies malignes (Kahler…) GNA post-gonococcique 2) Déficit acquis Dénutrition, grands brulés, insuffisance hépatique C3 N Déficit en C2 Déficit en MAC Déficit en C1 qrs C3  Activation de la voie alterne GN membranoproliférative Septicémies GRAM - GN post-infectieuses Lipodystrophie partielle N = valeurs normales  = valeurs augmentées  = valeurs diminuées
  46. 46. Que Prescrire en première intention : CH50 et dosages antigéniques de C3 et C4 Anticorps anti C1q : bonne valeur predictive négative d ’une atteinte rénale au cours du LED et vascularite urticarienne C1 inhibiteur antigénique et fonctionnel :Contexte d ’œdèmes AP50, Properdine: Contexte infectieux C3 NeF: contexte de Glomérulonéphrite Facteur H, Facteur I et Expression de MCP (protéine et génétique) /contexte de reins bouchés (insuffisance rénale aigue avec Hypertension) Démarche Diagnostique CH50, C3, C4 1. CH50 Nal 2. C3 Nal 3. C4 Nal Elimine un déficit complet en protéines de la voie classique ou en terminaux Mais (contexte clinique) n’explore pas la fonction de la voie alterne (AP50 et properdine) 1. CH50=0 (<10%) 2. C3 Nal 3. C4 Nal Déficit complet en protéines de la voie classique ou en terminaux (!C9) (I)
  47. 47. Hypocomplémentémie secondaire à un déficit héréditaire en protéines du complément Rare :Prévalence 0.03% variation suivant les éthnies Population caucasienne:C2 (1/10 000; 0.01%) C4 (<10 cas); C1q (Turques); C1s (2 cas), H (<10); C3 (<10); FI (<10) Terminaux (C7>C5=C6=C8; >20) Japon : C9 (0.1%)/C7 (0.005%) Africains : C6 (1/1600; 0.04% african-américains/ 0.025% population d ’origine Japon ou Amérique) Maladies associées aux déficits homozygotes en protéines de la voie classique : maladie autoimmune > infections bactériennes (bactéries encapsulés, pneumocoques, méningo ou H. Influenzae) en protéines de la voie alterne : infections bactériennes (bactéries encapsulées; méningo) en protéines de la voie finale commune: infections à meningo (stérotypes rares)
  48. 48. Démarche diagnostique 1. Déficit Homozygote en C2 Dosage fonctionnel du C2 <10% ; C4H Nal Population caucasienne:C2 (1/10 000; 0.01%) 2. Déficit Homozygote en Terminaux C2N; C4 N Dosages antigéniques de C5, C6, C7 et C8 caractérisation moléculaire 3. Déficit Homozygote en C4 C4 H <10% ; C2H Nal Diagnostic génétique difficile 4. Déficit Homozygote en C1 C2 N ; C4H N Dosages antigéniques C1q ; C1s ,C1r Caractérisation moléculaire CH50=0 (<10%); C3 Normal
  49. 49. Le complément et la défense contre l’infection Considérée comme constituant de l’immunité naturelle Voie alterne : Premier mécanisme de défense contre l’infection Voie classique : Voie des lectines Lyse bactérienne Opsonisation et Phagocytose Exploration des protéines du complément dans un contexte infectieux Infections récidivantes:recherche d ’un déficit héréditaire en protéines du complément – Germes variés (Meningo, Pneumo) – Tableau clinique sévère – à début pédiatrique Contexte clinique particulier de choc d ’origine inconnue:argument en faveur d ’un choc septique Faible intérêt comme protéines de l ’inflammation Une ou plusieurs infections à Neisseria meningitidis 87% Protéines de la voie finale commune Properdine Déficit acquis en C3 C5, C68 , C7, C8
  50. 50. Infection à Neisseria meningitidis 1-Antécédents familiaux d'infections à Neisseria meningitidis 2-Infections récidivantes 3-Infection par une souche de sérogroupe rare. 4- Méningites fulminantes 5-Age inférieur 6 mois ou supérieur à 5 ans. Dépistage d’un déficit en protéine du complément dans un laboratoire spécialisé: CH50, C3, C4 AP50 et Properdine Démarche diagnostique CH50 <10% N N à bas C3 N N bas C4 N N N AP50 <10% <10% N à bas C5, C6, C7, C8 Properdine Protéines régulatrices de la voie alterne (FH,FI) C3NeF 1. Diagnostic d’un déficit 2. Ensuite faire une Enquête familiale (car c’est hereditaire) 3. Prophylaxie par l’antiobiotherapie
  51. 51. Caractéristiques des infections à Neisseria meningitidis Déficits en properdine Déficits en facteurs terminaux Age moyen de survenue 14 ans 17 ans Sérogroupes rares rares Mortalité 33 à 75 % 5 à 7 % Récidives exceptionnelles fréquentes Transmission liée à l’X autosomique récessive CAT 1. Enquête familiale 2. Vaccination préventive (à répéter tous les trois ans) 3. Education familiale (ATB) Le dépistage des déficits 500 à 600 cas par an 1 à 3 % des sujets atteints d’infection par N meningitidis (population caucasienne ) La prévalence des déficits en complément augmente considérablement au sein de groupes de patients sélectionnés ( étude danoise rétrospective ) : 1. 41 % des patients ayant eu plus d’un épisode infectieux à N. meningitidis, 2. 19 % des patients infectés par une souche de sérogroupe rare 3. 14 % des patients ayant au moins un antécédent familial d’infection à méningocoque
  52. 52. (II) Démarche Diagnostique CH50, C3, C4 CH50 bas C3 bas C4 bas Consommation par la voie classique C2 bas Hypocomplémentemie par activation de la voie classique:déficit acquis en complément Consommation de C1, C4, C2 ± C3 = liées à la formation de complexes immuns réversible après traitement 1. Lupus Erythémateux Systemique 2. Cryoglobulinémie
  53. 53. (III) Démarche Diagnostique CH50, C3, C4CH50 bas ou N C3 bas C4 N Consommation par la voie alterne Atteinte rénale Infections récidivantes Doser C3NeF/Facteur H Doser Protéines de régulation de la voie alterne: Facteur I, MCP (CD46) et Facteur H Voie alterne : Premier mécanisme de défense contre les infections
  54. 54. CH50 diminué C3 et C4 dans les limites de la normale (=pas très diminue) (IV) 1. Vérifier si les Conditions de prélèvement sont respectées 2. Voir le Contexte clinique 3. Comprendre l ’hypocomplémentémie – Exploration du C2 (C2 fonctionnel) et C4 (C4 fonctionnel et phénotypage du C4) • Déficit hétérozygote en C2 (C2 bas, PCR C2) (CH50 entre 50 et 70% de la normale) • Déficit hétérozygote en C4 (C4B) - Parfois plus difficile Démarche diagnostique Question : acquis ou héréditaire – Double déficit hétérozygote C2/C4 – Cas particulier du déficit C4 – Modeste consommation par la voie classique –Déficit C1 Inhibiteur –Cryoglobulinémie (activation ou liaison à la cryoglobuline) • Contexte clinique +++ : oedèmes ; Cryoglobulinémie (des zones de la peau bleutées surtout en période de froid comme l’Hiver)
  55. 55. C1 inhibiteur (Inhibiteur de la C1 estérase ) •Inhibiteur spécifique et exclusif du C1r et du C1s : Protéines de régulation de la voie classique du complément. •Inhibiteur des protéases à sérine (kallicreine qui génère les kinines; les facteurs de la coagulation XIIa et Xia; Plasmine) Contrôle de la voie endogène de la coagulation, la fibrinolyse et la libération de kinines Les oedèmes sont médiés par la bradykinine via le récepteur de type 2 Deux types de déficits en C1 inhibiteur Congenital (2 sous-types) Acquis (2 sous-types) 1. Héréditaire: Transmission autosomique dominante – ATCD familiaux – Formes cliniquement latentes 2. Ou Mutation « de novo » – Absence d’ATCD familiaux – dans environ 20% des déficits • oedèmes récurrents des muqueuses ou des sous muqueuses mais début après 40 ans • Absence d’ATCD familiaux • Association à des sd lymphoprolifératifs (MGUS, prolifération B maligne, lymphome splénique) ATCD=antécédents
  56. 56. AO Héréditairepar déficit en C1 Inhibiteur Deux types Type I : Quantitatif Type II: Fonctionnel Diminution C1 Inhibiteur antigénique ( <30%) Dim C1 Inhibiteur fonctionnel <30% >85 % des cas Protéine dysfonctionnelle – C1 Inh antigénique normal ou augmenté – C1 Inhibiteur fonctionnel <30% Le C4 est le plus souvent diminué avec C3 normal C1q est toujours normal (diagnostic différentiel avec le déficit acquis)
  57. 57. Le diagnostic de déficit héréditaire en C1 Inhibiteur est posé au laboratoire à partir des dosages du C4 et du C1 Inhibiteur C4 et C1 inh diminués C4 diminué et C1 inh Normal Déficit en C1 Inhibiteur Origine Héréditaire ou acquise? 1. ATCD familiaux 2. C1q 3. Dépistage de tous les membres de la famille C1 Inhibiteur Fonctionnel (laboratoire spécialisé) Bowen et al, Annals of allergy, asthma Immunol. 2008 : International consensus algorithm for the diagnosis Wagenaar-Bos et al, J Immunol Methods. 2008 :Functional C1-inhibitor diagnostics in hereditary angioedema: assay evaluation and recommendations Le diagnostic des AO C4 et C1 inh Normal à confirmer pendant les crises Elimine le diagnostic de déficit en C1 inhibiteur Vers une autre étiologie : AO de type III? ATCD=antécédents
  58. 58. Déficit Acquisen C1 Inhibiteur: 1. oedèmes récurrents des muqueuses ou des sous muqueuses 2. Début aprés 40 ans 3. Absence d’ATCD familiaux Type I Type II – rare – au cours de syndromes lymphoprolifératifs •associé à la présence d’un auto-anticorps anti C1 Inhibiteur

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