Principales données qui permettent de comprendre les modalités proposées de surveillance de la maladie.

1. Poussée nécessaire ou
pas: évolution des critères
de suivi de la SEP
Dr Laurent Suchet
Marseille
Lausanne 27 Aout 2015

2. Fenêtre Thérapeutique

3. Fenêtre Thérapeutique
Les patients qui voient leur charge lésionnelle augmenter rapidement durant les 5 premières années
après un SCI ont davantage de risque d’évoluer vers une forme SP
MedianT2 lesion volume (T2LV) (cm3) over time for patients groups. Bars show Inter-quartile range; Numbers of patients with clinically
isolated syndrome shown by open triangles, with relapsing remitting MS shown by open diamond and secondary
progressive MS by filled diamond.
Fisniku et al., 2008

4. Fenêtre Thérapeutique
• Leray et al, Brain. 2010 July; 133(7): 1900–1913:
• 2054 patients (Poser) suivis à partir de 1976.
• 1154 patients traités plus de 6 mois [interferon (28.5%), mitoxantrone(26.7%),
azathioprine (21.4%), methotrexate (13.0%), cyclophosphamide(6.7%) et glatiramer
acetate (2.2%)]

5. Fenêtre Thérapeutique
• Leray et al, Brain. 2010 July; 133(7): 1900–1913:

6. Poussées
(1) Bosca I, et al. Mult Scler 2008.
(2) Río J, et al. Curr Opin Neurol 2011.
n = 162 patients atteints SEP-RR traités par un immunomodulateur pendant au moins 2 ans ; Âge moyen = 33,4 ans ; 70,9 % Femmes ; EDSS moyen
à l’inclusion 2.4 (DS = 1.3) ; Durée moyenne de la maladie = 75,1 mois (DS = 75,6) ; Taux de poussées l’année précédente = 1,3 (DS = 0,9) (1)
Figure 23. Probabilité de progression de l’EDSS en fonction du nombre de poussées survenant
les 2 premières années de traitement (1)
Il est nécessaire d’enrayer au plus tôt tout signe d’activité inflammatoire
de la maladie pour prévenir la progression du handicap (2)
 Les poussées fréquentes dans les 2 premières années de la maladie
sont prédictives d’un handicap précoce (1)
Poussées
Évènement
observé
Évènement
attendu
Log-rank
Pas de poussée 8 21,88
Une poussée 16 12,86 10,9 (p = 0,002)
Deux poussées 29 18,25
17,7 (p < 0,000) 0,74
(p = 38)
Total 53 51,00
X2 (2) = 17,95 ; p = 0,0001. * Entre ≥ 2 poussées dans les 2 ans et 1 poussée.

7. Poussées… Oui Mais
Nbre de
poussées
HR (p = 0.76)
1 0.99
2 0.98
3 0.98
4 0.97
5 0.97
Le nombre total de poussées durant la phase rémittente n’influence
pas le délai pour atteindre le score EDSS 6.0
Délai avant EDSS 6
1-2 poussées= 15.0 ans
3-4 poussées= 15.8 ans
≥ 5 poussées= 15.6 ans
Risque d’EDSS 6
Scalfari et al. 2010
Cohorte London Ontario

8. Poussées ... Oui Mais
Tremlett et al., Neurology 2010

9. Valeur prédictive de l’IRM

10. IRM évaluateur premier?

11. IRM évaluateur premier ?

12. L’atrophie s’impose
Méta analyse sur treize essais (>13,500 RRMS patients). Les effets des traitements sur la
progression du handicap étaient corrélés avec les effets sur l’atrophie (R(2) = 0.48, p = 0.001)
et les lésions actives (R(2) = 0.61, p < 0.001). La correlation était meilleure si les deux effets
IRM étaient atteints (R(2) = 0.75, p < 0.001).

13. L’atrophie est prédictive
Neurology 2011;1161-67
Les principaux facteurs prédictifs de changements cognitifs sur
7 ans sont les atteintes diffuses cérébrales au début du suivi et
la progression de l’atrophie cérébrale dans les 2 ans suivant le
diagnostic

14. Atrophie et EDSS
n = 78 patients atteints de SCI (âge moyen : 51,4 ± 7,2 ; 67,1 % Femmes) suivis pendant 20 ans (DS = 1,5) ; au terme de la période de suivi : SCI ( n = 29 ;
durée de la maladie = 20,4 ans ± 2,06 ; âge moyen = 51,5 ans ± 8,4) ; SEP-RR ( n = 33 ; durée de la maladie = 19,7 ans ± 2,06 ; âge moyen = 51 ans ± 6,1) ;
SEP-SP ( n = 11 ; durée de la maladie = 19,8 ans ± 0,68 ; âge moyen = 52 ans ± 7,3) ; EDSS moyen : 2.5 (0.0 à 8.0) pour tous les patients ; aTous les
patients ; bSous-groupe de patients atteints de SEP ; rs : r de Spearman ; EDSS : Expanded Disability Status Scale ; MSFC : Multiple Sclerosis Functional
Composite Score ; FSG : Fraction de la substance grise ; FSB : Fraction de la substance blanche.
Figure 17. L’atrophie de la substance grise significativement corrélée au handicap dans la SEP
Fisniku LK, et al. Annal Neurol 2008.
rs (p)
EDSS (n = 73)a
(44b)
MSFC (n = 67)a
(41b)
Z-PEG (n = 70)a
(42b)
Z-WALK (n = 68)a
(40b)
Z-PASAT (n = 68)a
(42b)
FSGa - 0,48 (< 0,001) 0,56 ( < 0,001) 0,59 ( < 0,001) - 0,40 (0,001) 0,27 (0,026)
FSGb - 0, 41 (0,005) 0,55 (< 0,001) 0,44 (0,003) - 0,49 (0,001) 0,32 (0,038)
FSBa - 0,20 (0,086) 0,03 (0,784) 0,16 (0,176) - 0,11 (0,337) - 0,07 (0,537)
FSBb - 0,11 (0,443) 0,10 (0,526) 0,28 (0,071) - 0,09 (0,560) - 0,04 (0,761)

15. Atrophie comment ?
Méthodes les plus courantes de mesure de l’atrophie.
Principes Avantages Inconvénients
Volume cérébral global
VV Semi-quantitatif, linéaire;
élargissement des ventricules
Utilisable en pratique courante
images 2D
Reproductibilité <0
Neuroradiologiste entraîné
BPF segmentation; ratio BPF/TIV Prend en compte la taille du crâne images parfaites/ post traitement
++ / etudes longit
SIENA Segmentation + Recalage
(Enregistrements successifs);
longitudinal;
automatisé; applicable/images 2D Analyses régionales limitées.
Adapté multicentrique.
SIENAX SIENA + études transversales
(atlas)
automatisé; applicable/images 2D Idem SIENA = intervalle
concordance large….
Volumes régionaux
VBM Segmentation et Enregistrements
successifs
Etudes transversales et
longitudinales
Atlas / groupe témoin
Automatisée; permet des études
régionales sur tout le cerveau
Nécessites images 3D
Algorithme peut réduire la
sensibilité longitudinale de la GM
Changements dans la WM mal
cernés ?
CT Segmentation et Enregistrements
successifs
Etudes transversales et
longitudinales
Automatisé; permets des études
régionales sur tout le cortex
Difficultés de délimiter la GM liées
aux variations de champs IRM
BPF = brain parenchymal fraction; BPV = brain parenchymal volume; CT = cortical thickness measurement; GM = grey matter;
SIENA = structural image evaluation, using normalisation, of atrophy; SIENAX = SIENA – transversall; TIV = total intracranial
volume; VBM = voxel-based morphometry; VV = ventricular volumes; WM = white matter
Radue et al Swiss Med Wkly. 2013;143:w13887

16. Besoin de normes ?

17. En attendant « l’atrophie facile »

18. En attendant « l’atrophie facile »
SDMT
Fait partie de la Batterie BICAMS ( Langdon
et al Mult Scler 2012 Jun;18(6):891-8 )
avec la California Verbal Learning test V2 et le
Brief Visuospatial Memory Test – Revised
Test de 90 sec: principalement vitesse de
traitement de l’information

19. SDMT 2.0
CSCT: version informatisée du SDMT sans effet retest

20. Pourquoi SDMT ?
 Mesure la vitesse de traitement d’information
 Incluse avec la PASAT dans MACFIMS
 BICAMS (Brief Cognitive Assessment for MS) a recommandé son usage plutôt
que celui de la PASAT
 Moins anxiogène que la PASAT, qui dépend de conditions pratiques
 Même reproductibilité, effet retest que la PASAT sur un suivi de 2 ans 400
patients
 90 secondes contre trois minutes pour la PASAT
 Corrélation significative avec Charge lésionelle T2, (-0.22 à -0.51) pour SEP RR
 Corrélation significative avec CLT2 (-0.45 à -0.89) SEP mélangées
 Corrélation avec atrophie (-0.40 à -0.73): atrophie = mauvais score
 Score < 55 est signe de détérioration (PASAT ?) (Parmenter et al 2007)
 Intérêt dans le suivi : -4 points = modification significative (Benedict et Walton
2012)
 Meilleure corrélation avec l’atrophie et CLT2 que la PASAT
Rao et al, Multiple Sclerosis International, Vol 2014, Article ID 975803

21. Pourquoi l’EDSS non…
Kurtzke, Neurology 1983
Fonction cérébrale (ou mentale)
0. Normale,
1. Altération isolée de l'humeur
2. Diminution légère de l'idéation,
3. Diminution modérée de l'idéation,
4. Diminution marquée de l'idéation ("chronic brain
syndrome" modéré),
5. Démence ou "chronic brain syndrome" sévère,
V. Inconnue
EDSS V 04/10.2 2011

22. Traitement An I

23. Traitement An I

24. Traitement An I

25. Est-ce que mon traitement marche
215 patients sur une cohorte de 2200 (Comprehensive Longitudinal Investigation of
Multiple Sclerosis at Brigham and Women's Hospital (CLIMB)) ayant un suivi d’au
moins 7ans.
Evaluation sans traitement.
● 46 % NEDA + à 1 an
● 7.9% NEDA + à 7 ans
NEDA à 2 ans prédictif à 78,3% d’une progression EDSS ≤0.5 à 7 ans
Chaque année 30.6 à 42.9% de la cohorte avait soit une activité clinique soit une
activité IRM
Définition NEDA :
- Pas de nouvelle T2 ou de lésion
active
- Pas de poussée
- Pas de progression du handicap

26. Les scores actuels d’évaluation
Sormani, M. P. & De Stefano, N. (2013) Defining and scoring response to IFN-β in multiple sclerosis
Nat. Rev. Neurol. doi:10.1038/nrneurol.2013.146
Score modifié ≥ 2: 65% de risque de progression du handicap
Sormani et al Mult Scler 2013 Apr;19(5):605-12

27. Atrophie et traitement
ARBA = annualized rate of brain atrophy
Données LONGTERMS à 6 ans (Radue, ECTRIMS 2014)

28. Critères Rio + Atrophie
BVL = Brain Volume Loss (0,4%)
Population FREEDOMS et FREEDOMS II
Sormani et al; P5.202 AAN 2015

29. Implémentation NEDA 4
Fingolimod – NEDA 4 P3.246 De Stefano et al AAN 2015
Pool FREEDOMS et FREEDOMS II
Sous groupe haute activité
NEDA 4: Pas de T2, pas de poussée, pas de progression handicap 6
mois, moins de 0,4% d’atrophie

30. Autres Marqueurs ?
(1) Benito-León J, et al. Eur J Neurol 2013.
(2) Visschedijk MA, et al. Neurology 2004.
• La mesure de la qualité de vie permet de mettre en évidence une progression
du handicap précoce non détectée à l’EDSS (1)
• La qualité de vie (mesurée par l’échelle HRQoL) est un facteur prédictif
significatif de la progression du handicap (Figure 8) (2)
Résultats Facteur prédictif B SE
OR
(IC à 95%)
Progression du handicap Sexe - 1,143 0,624 NS
Âge - 0,009 0,027 NS
Handicap à l’inclusion - 1,069 0,334
0,343
(0,178 à 0,661)†
Activité physique - 0,103 0,026
0,902
(0,857 à 0,950)‡
Limitations du rôle liées
à la santé physique
0,019 0,009
1,020
(1,001 à 1,038)*
Figure 8. Résultats de l’analyse de régression logistique multivariée : 2 domaines de l’échelle HRQoL prédictifs
de la progression du handicap chez les patients atteints de SEP (2)
Analyse de régression logistique multivariée ajustée pour le sexe, l’âge et le handicap à l’inclusion.
*p < 0,05 ; †p < 0,01 ; ‡p < 0,001
B : coefficient de régression ; OR : odds ratio ; IC à 95% : intervalle de confiance à 95%
n = 81 patients atteints de SEP-RR suivis pendant 5 ans ; Âge moyen = 44 ans ; 68 % Femmes ; EDSS moyen à l’inclusion = 5.1 (2.0 à 8.5 ) ;
Durée moyenne de la maladie = 9 ans (± 8) ; Qualité de vie évaluée par l’échelle HRQoL (2)

31. Autres Marqueurs ?
 Les marqueurs biologiques sont prometteurs pour être considérés en clinique
comme marqueur pronostique dans la SEP (1)
 Les principaux biomarqueurs potentiels en cours d’évaluation :
► Bande oligoclonale de type IgM (1,2) : en corrélation avec la progression de l’EDSS et la maladie ?
► Sous-unités de neurofilaments (1-3) : reflet de la neurodégénérescence ?
► Protéines de la famille des chitinases (en particulier la chitinase 3-like 1) (4) : marqueur
de conversion en « sclérose en plaques cliniquement certaine et progression du handicap ?
► Protéine Tau (3) : associée à la perte axonale/neuronale et aux troubles cognitifs ?
► Cystatine C (3) : corrélée à la progression de l’EDSS ?
► Anticorps anti-myéline
 Ces nouveaux biomarqueurs potentiels devront toutefois être étudiés à grande échelle,
avant d'être validés et utilisables dans la pratique clinique courante (1,2)
(1) Fernández O. J Neurol Sci 2013.
(2) Stangel M, et al. Nat Rev Neurol 2013.
(3) Gajofatto A, et al. Int J Mol Sci 2011.
(4) Comabella M, et al. Brain 2010.
Présents dans le liquide céphalo-rachidien
Plasmatiques/sériques (1)

32. Téléchargement
https://goo.gl/w3r8cL