Descripción genética, diagnostico, diagnostico diferencial, manifestaciones clínicas, tratamiento

1. HEMOFILIA TIPO
A Y B
Pedro Jesús Peña Carmona
Genética Clínica

2. Trastorno hemorrágico hereditario mas común
debido a la deficiencia de los factores VIII o IX
de la coagulación.
Se caracteriza por sangrados de intensidad
variable de acuerdo con el nivel de actividad
coagulante.

3. Se localiza en el cromosoma X
Se transmite con un patrón de herencia ligado
al cromosoma X recesivo.
Las manifestaciones clínicas se observan de
manera exclusiva en varones y la enfermedad
se hereda por línea materna.

5. HEMOFILIA:
enfermedades
hemorrágicas
hereditarias.
PARAHEMOFILIA:
entidades de
componente
hemorrágico pero
con características
clínicas y de
laboratorio
diferenciales.

6. CARACTERÍSTICAS DE LA
HEMOFILIA
Frecuencia de 1 en 10,000 hombres nacidos
vivos.
En Estados Unidos e Inglaterra tiene una
frecuencia mayor de 1 en 5,000
África e Iberones oscila entre 15 y 20 por
100,00 habitantes.

7. La hemofilia clásica o tipo A se debe a la
deficiencia del factor VIII y constituye 85% de
todas las hemofilias.
La Hemofilia tipo B o enfermedad de
Christmas se origina por la deficiencia del
factor IX y representa del 10 a 20%del total de
las hemofilias con una frecuencia de 1 en
30,000 varones nacidos vivos.

8. CARACTERÍSTICAS DEL GEN FVIII
Consta de 186 kilobases (kb) distribuidas en 26
exones y 25 intrones.
Su localización cromosómica es en
Xq28, encontrándose a 1 Mb de distancia del
telomero.

9. CARACTERÍSTICAS DE GEN FIX
Se localiza en el brazo largo del cromosoma X
en la posición Xq27.1
Se compone de 7 intrones y 8 exones

11. DIAGNOSTICO
Surge al conocer las manifestaciones clínicas.
La confirmación se establece por medio de
estudios de laboratorio, de manera principal con
base en:
Tiempo de coagulación de sangre o plasma (120-
150 seg. Normal) prolongado
Tiempo parcial de tromboplastina TPT (25-35 seg.
Normal) prolongado
Tiempo de protrombina en suero (11 a 13.5 seg.
normal) normal.

12. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
Para Hemofilia tipo A:
a) FIX antigénico y fIX coagulante: Normales
b) Disminución de actividad coagulante del
fVIII
c) Bajo valor del antígeno del fVIII

13. Para Hemofilia tipo B:
a) FVIII antigénico y fVIII coagulantes
normales.
b) Disminución de la actividad coagulante del
fIX.
c) Bajo valor del antígeno del fIX.

14. 

15. La concentración plasmática del factor permitirá
conocer la gravedad clínica.
1) Menor a 0.05 U/mL hemofilia de gran intensidad
2) Entre 0.06 y 0.1 U/mL hemofilia moderada gravedad
3) Superior 0.1 U/mL hemofilia leve.
Permiten predecir con bastante exactitud el curso
clínico que seguirá el paciente.

16. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Hemartrosis
Se presenta en hemofilias
de intensidad grave.
Aparece al iniciar la
deambulación y casi
siempre al hacer un
movimiento brusco o por
traumatismo. Las
articulaciones mas
afectadas son:
rodillas, tobillos, codos y
hombros.

18. Si no se trata puede
causar:
dolor articular grave con
flexión del miembro
para disminuir el dolor
hiperemia
 aumento del volumen
de la articulación por
derrame hemático
intraarticular.

19. Esta hemorragia distiende la capsula y los ligamentos, provoca
inestabilidad articular y mayor facilidad para desencadenar
movimientos bruscos desencadenadores de nuevas
hemorragias.
 Hemartrosis de Repetición: aumenta el volumen articular,
ocasionan atrofia de los músculos vecinos y fijan en flexión
la articulación afectada.
Todos estos datos clínicos constituyen la ARTROPATÍA
HEMOFILICA.

21. Sinoviortesis en paciente hemofílico

22. Hematomas
Se generan en el espesor de los
músculos. En ocasiones no
existe causa aparente y otras
veces aparecen después de una
carga emocional.
Los hematomas musculares se
manifiestan en un 80% de las
hemofilias graves.
Se localizan en miembros
superiores en especial a nivel
de músculos flexores y en
miembros inferiores a la altura
de las pantorrillas y los
cuádriceps.

24. Retracción
Isquémica De
Volkman

26. Pseudotumores
Manifestaciones menos
habituales. Se presentan en el
espesor de los huesos en
donde la colección hemática
esta limitada por el periostio.
Su ubicación es en:
• Pelvis
• Cráneo
• Pies
• Manos
• Costillas

28. Hemorragia
Gastrointestinal
Es muy poco frecuente y casi
siempre se debe a trastornos
concomitantes del tuvo
digestivo, sobre todo en ulcera
péptica, gastritis
medicamentosa y menor
frecuencia tumores
estomacales.

29. Hemorragia
Intracraneana
Es una de las causas mas
frecuentes en pacientes con
hemofilia grave ya que el 75%
de los pacientes que la sufren
fallecen.
La mitad de los casos se deben
a traumatismos en la cabeza

30. Hematuria
Síntoma que aparece en el 25%
de los casos de hemofilia grave y
con mayor frecuencia en menores
de 20 años.
La causa puede ser un
traumatismo pero la mayoría de
los casos no hay causa aparente.

31. Clasificación
Factor VII
(U/dL)
Factor IX
(U/dL)
Manifestaciones
Clínicas
Grave <1 <3
Hemorragias
espontaneas, frec.
en articulaciones,
músculos y
órganos internos.
Moderada 1 a 5 2 a 10
Algunos sangrados
espontáneos,
hemorragias por
traumatismos
menores.
Leve >5 10 a 30
Hemorragia solo
después del
traumatismo
significativo o por
cirugía.

32. DIAGNOSTICO DE PORTADORAS DE
HEMOFILIA


33. 

34. Para la aplicación de un polimorfismo genético en el
diagnostico de portadoras se necesita:
a) El material genético de la mayoría de los miembros de cada
familia. Al menos de ambos padres.
b) Y el varón afectado.
La condición es que el marcador sea “informativo” es decir
que la madre de cada familia y portadora obligada de acuerdo
con la genealogía debe ser HETEROCIGOTA para:
a) Sus genes fVIII o fIX en cada cromosoma X presenten un
alelo o marca diferente, para poder identificar el alelo
relacionado con la mutación-

35. Se analizan a las hijas o mujeres con el riesgo de ser
portadoras por el análisis de genealogía.
Grado de Informatividad: se define como el porcentaje de
heterocigocidad en la población para dicho polimorfismo
Entre los marcadores mas utilizados están: los
Polimorfismos determinados por la Longitud de los
Fragmentos de Restricción (RFLP)

36. DIAGNOSTICO DE PORTADORAS DE
HEMOFILIA A
 Se emplean algunos polimorfismos de tipo RFLP, siendo
mas informativo el BclI, localizado en el intron 18 que
proporciona alrededor 50%
 En el caso de nuestro país proporciona 48% de
Informatividad que puede aumentar 6%al utilizarse
complementariamente con AlwNI un RFLP localizado en el
intron 7.
 Empleándose dos microsatelites en los intrones 13 y 22
puede lograrse hasta 90% de Informatividad diagnostica.

37. DIAGNOSTICO DE PORTADORAS DE
HEMOFILIA B
Se han empleado diferentes polimorfismos
intragénicos. Los mas útiles en la población
mexicana son:
o Hha I
o Hinf I
o Taq I
Con los cuales se logra 60% de Informatividad
con su empleo conjunto.

38. DIAGNOSTICO PRENATAL
 Se establece ya sea
analizando la presencia de
mutación o estudiando los
polimorfismos
correspondientes.
 La muestra se obtiene de
vellosidades coriónicas
desde las 8 semanas de
gestación o de células de
líquido amniótico entre las
semanas 24 y 40.

39. Es posible:
a) Determinar el sexo.
b) Analizar la presencia de la mutación.
c) Marcador genético relacionado con ella

40. DIAGNOSTICO PREIMPLANTACION
A partir de la reproducción
asistida se lleca a cabo la
fertilización “in Vitro” y en
estado de 8 células se
puede extraer una célula
de cada embrión sin riesgo
alguno para la viabilidad
del mismo y con ello
diagnosticar:
a) El sexo
b) Marcadores genéticos.
Se implantan de nuevo en el
útero.

42. TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA
Tratamiento sustitutivo.
Tiene como objetivo
incrementar la concentración de
los factores VIII o IX funcionales
en el plasma durante episodios
agudos de sangrado.
Consiste en administrar los
factores en dosis y periodos que
dependen de cada situación en
particular.
TRATAMIENTO DE
REMPLAZO

43. Plasma Fresco
Aporta de 80 a 120 unidades de
fVIII, IX, XI un volumen de 200
mL.
0.4 a 0.6 U/mL.
En cuadros graves que
requieren elevar los valores del
factor deficiente a más de 50%
o en enfermos con gran
volumen plasmático no es
recomendado puesto que la
administración de grandes
volúmenes produce sobrecarga.

44. Crioprecipitado
Resulta de la descongelación
del plasma. Tiene elevado
contenido de FVIII y fibrinógeno.
En un volumen de 50 mL existen
de 80 a 120 U del fVIII, de
manera que pueden
administrarse grandes
cantidades del factor sin
producir sobrecarga circulatoria.
Tiene costo bajo y esta al
alcance de todos los bancos de
sangre.

45. OTROS TRATAMIENTOS


46. COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO
Infecciones virales
De 60 a 80% de los
hemofílicos han tenido
contacto con el virus SIDA
siendo VIH positivo y
algunos de ellos han
fallecido. Además 80% es
seropositivo para la
hepatitis y 25% tiene una
hepatopatía crónica.

47. Desarrollo de
inhibidores
Puede ocasionar
complicaciones con el
desarrollo de anticuerpos
dirigidos contra el factor
deficiente. Se vincula de
manera intensa con
mutaciones sin sentido,
delaciones mayores y
recombinaciones
intracromosomicas en el
intron 22.

48. Terapia Génica
Es una alternativa muy
cara, casi inaccesible para
un importante grupo de
pacientes aun en países
desarrollados. Es un
remplazo continuo del factor
deficiente por un factor
funcional por completo, con
el que se pueda aliviar de
manera sustancial y de
modo ideal curar la
enfermedad.

49. HEMOFILIA EN MUJERES
Es muy poco usual, se presenta 1 en 50
millones.
Otra causa podría presentarse en mujeres con
síndrome de Turner con la condición
cromosómica XO.

50. Una causa potencial más común sería una
lyonizacion desfavorable quien se inactivara de
preferencia en el cromosoma X sano y se
expresa en el cromosoma X.
Otra razón podría ser un trastorno cromosómico
debido a una translocación entre un cromosoma
X y un autosoma, implicando en el punto de
rotura del locus del fVIII-

51. Una última alternativa es la isodisomía uniparentales
decir, la herencia de dos copias de un cromosoma
homólogo de solo uno de los progenitores y la
carencia del cromosoma del otro padre.
Sin embargo una mujer homocigota para todos los
genes del cromosoma X no seria viable.

53. BIBLIOGRAFIA:
Genética Clínica
Jesús Gízar – Vázquez
3ª. Edicion