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pour les fournisseurs de soins de santé
publique concernant la prévention,
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Divulgation du financement
commercial
Aucune divulgation
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Maladie de Lyme: Lacunes décelées
1. Besoin – Définition des cas cliniques pour
diagnostiquer et traiter les patients atte...
Aires de répartition potentielles des tiques
Propagation de la maladie de Lyme
Ogden, N. International Journal for Parasit...
Cycle de vie des tiques
Été
Hiver
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Les oiseaux migrateurs dans mon
jardin au Canada
Scott, JD et al. Birds Disperse Ixodid (Acari: Ixodidae) and Borrelia Bur...
Les Rougegorges familiers, réservoirs de
la maladie de Lyme
Richter Dania, Spielman Andrew, Komar Nicholas, Matuschka Fran...
Tiques qui se nourrissent sur l'oreille d'un chien 8
Si un client est mordu par une tique:
Quel est le risque d'infection?
• Durée de fixation : inconnue chez l'humain
• Modèl...
Déplacement dans des aires favorables
 Bb - Bactérie anaérobie facultative
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L'immunité en bref
11
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Tactiques immunes contre la Borrelia burgdorferi qui
contournent nos moyens de défense
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Test de laboratoire sérologique (ELISA)
- Complémentaire du diagnostic clinique
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Méthode ELISA et C6 ELISA
(Sérologie d'essai immuno-absorption
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Test de transformation des lymphocytes:
Test Elispot
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Résumé
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Diagnostic clinique
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Carte d'endémicité de la maladie de Lyme de l'ASPC 2016
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***un degré élevé de suspicion***
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Anaplasma: la pire « grippe »
• Apparition d'une fière aiguë, frissons et maux de
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Bartonella: pas un somatiseur anxieux
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Babesia: souvent négligée et difficile à
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Sueurs noctures importantes ou fièvres
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Chlamydia pneumoniae
Arthrite réactive
Semblable à la sclérose en plaques
Semblable à la maladie d'Alzheimer
Asthme chroni...
Mycoplasma
• Maladies auto-immunes
• Asthme chronique
• Arthralgie
• Multiples symptômes neurologiques
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Scénario de cas: Donny, 4 ans
• Intensification en un an : se réveille de ses
siestes en ayant mal aux jambes et aux pieds...
Bilan:
• CRP< 0,3; FR< 10
• AAN+ motif tacheté, titre 160
• Petite élévation de l'alpha 2-globuline
• Normal : NFS, foie, ...
Borrelia: ELISA nég.
Transfert Western: nég.
Anticorps anti-C6: RÉACTIF
Immunoblot pour B. garinii: nég.
Immunoblot pour B...
Que faire?
• La quantité maximale d'ibuprofène et de
Tylenol ne contrôle pas sa douleur
• Aiguillage vers la neurologie pé...
Résultats du test Elispot
• Borrelia burgdorferi entièrement antigène + 5
• Mélange de peptides de Borrelia + 5
• LFA-1 de...
J'ai trouvé dans son dossier, en
rédigeant la consultation de neurologie
pédiatrique:
Année précédente: visite sans
rendez...
Traitement initial
• Amoxil 50-100 mg/kg/jour
• Rifampin 10 mg/kg/jour
Aiguillage vers un optométriste, puis :
• Plaquenil...
À la 4e semaine
• Double dosage accidentel:
Résultat : 2 jours sans douleur et
abaissement de la paupière disparu!
• Amoxi...
À la 8e semaine
• Diminution de l'intensité de la douleur
• Certains jours, « retour du Donny d'avant »
• Plus de bons jou...
À la 12e semaine
Heureux, vif, interactif
La famille élargie a remarqué une grosse
différence
L'abaissement de la paupière...
À 16 semaines, essai d'arrêt
des antibiotiques
2,5 semaines après, l'abaissement
de la paupière, les douleurs aux
jambes, ...
Réponse à la reprise du traitement:
partielle
? Résistance ou tolérance?
Passage à Septra/Amoxil/azithromycine
Naturopathe...
Au 9e mois
Arrêt de tous les traitements
Légère douleur aux jambes
Abaissement de la paupière rare en fin de journée
Excel...
Éléments à retenir de ce cas:
• Le premier médecin n'a pas identifié l'érythème
migrant
• Nos tests ont « échoué » sans l'...
Le traitement clinique de la
maladie de Lyme chronique
Pourquoi je refuse de l'appeler « la maladie de
Lyme après traiteme...
Tolérance et persistance:
L'importance de la DMD
(durée moyenne de destruction)
55
Types de Persistance et de Tolérance
Brauner A, Fridman O, Gefen O, Balaban NQ. Distinguishing between resistance,
toleran...
Morphologie/forme pertinentes d'un point de
vue clinique?
• Capable de changer de forme
• Paroi cellulaire déficiente : Fo...
La morphologie/forme détermine
le choix d'antibiotique
Spirochète/
paroi cellulaire Intracellulaire
Kyste/
corps rond/
par...
Meilleurs antibiotiques contre les
persisters de la maladie de Lyme
• Persisters de la Bb in vitro en phase stationnaire
q...
La daptomycine et la clofazimine avaient la
plus forte activité sur les persisters NON
CROISSANTS; FAIBLE CMI (concentrati...
Essai de nouveau traitement du
NEJM
• 90 % avaient des antécédents d'antibiotiques, 2 séries
de traitement en moyenne et p...
POURQUOI LA RECHERCHE CLINIQUE
UTILE SUR LE TRAITEMENT DE LA
MALADIE LYME EST-ELLE SI DIFFICILE?
• Diversité des présentat...
Pourquoi un traitement combiné à
plus long terme est-il plausible?
• Cycle reproductif lent, phases stationnaires
• Autres...
PRÉVENTION ET
SENSIBILISATION À LA
MALADIE DE LYME
Sensibilisation en Action
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Besoins pédagogiques:
1. Niveau plus élevé de suspicion à l'égard de « la grande
imitatrice »
2. Les tests sérologiques en...
Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence
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Sensibiliser : Principes de traitement
de la maladie de Lyme
1. Centré sur un patient particulier
2. Difficile et doit êtr...
Sensibiliser : Prévenir les morsures de tiques
• Porter un chapeau, des manches longues et
un pantalon, ainsi que des vête...
Sensibiliser : Prévention de la maladie
de Lyme en cas de morsure de tique
Traiter aux antibiotiques : Doxycycline
100-200...
Point de vue des médecins : Pourquoi ils ne traitent
ni ne déclarent la maladie de Lyme au Canada
• Les médecins ont peur ...
Point de vue des patients : Pourquoi les
patients canadiens quittent-ils le pays
pour trouver un traitement?
• Les médecin...
Le diagnostic/la gestion de la maladie de Lyme sont
freinés par:
• Une compréhension incomplète de B. burgdorferi,
physiop...
Voies d'enseignement
• Créer des cursus médicaux de premier cycle sur la
maladie de Lyme
• Cours en ligne accrédités offer...
Le futur, c'est maintenant: Besoins
Recherche – Meilleurs tests cliniques basés sur la
physiopathologie de Borrelia burgdo...
Prévenir la maladie de
Lyme
Rapport coût-efficacité
Des semaines plutôt que des années
Des capacités plutôt que la chronic...
Prévenir la maladie de Lyme
Couvrez-vous de la tête aux pieds
Vaporisez du DEET
Lorsque les tiques veulent vous
manger
Tra...
Adelson ME, Rao RVS, Tilton RC, et al. Prevalence of Borrelia burgdorferi ,
Bartonella spp., Babesia microti, and Anaplasm...
Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence assessments and guideline
recommendations in Lyme disease: the clinical manag...
Des Vignes F, Piesman J, Heffernan R, Schulze T, Stafford K, Fish D. Effect of tick
removal on transmission of Borrelia bu...
Falco RC, Fish D, Piesman J. Duration of Tick Bites in a Lyme Disease-endemic
Area. Am J Epidemiol 1996;143(2):187 -19Fran...
Hovius JWR, van Dam AP, Fikrig E. Tick–host–pathogen interactions in Lyme
borreliosis. Trends Parasitol 2007; 23(9):434-43...
Larsson C. et al. Complications of Pregnancy and Transplacental Transmission of
Relapsing-Fever Borreliosis. J Inf Dis 200...
Marcus LC, Steere AC, Duray PH, Anderson AE, Mahoney EB. Fatal pancarditis in
a patient with coexistent Lyme disease and b...
Moro MH, Zegarra-Moro OL, Bjornsson J, Hofmeister EK, Bruinsma E, Germer JJ,
Persing DH. Increased arthritis severity in m...
Pritt BS, Sloan LM, Johnson DK et al. Emergence of a new pathogenic Ehrlichia
species, Wisconsin and Minnesota, 2009. N En...
Stricker, Raphael B. Counterpoint: Long-Term Antibiotic Therapy Improves
Persistent Symptoms Associated with Lyme Disease....
Thomas V, Anguita J, Barthold SW, Fikrig E. Coinfection with Borrelia burgdorferi
and the agent of human granulocytic ehrl...
Zhang XC, Yang ZN, Lu B, Ma XF, Zhang CX, Xu HJ. The composition and
transmission of microbiome in hard tick, Ixodes persu...
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Français: Dr. Liz Zubek et Dr. Alison C. Bested

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Les opinions exprimées dans ces exposés sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement les points de vue du gouvernement du Canada. Les exposés sont diffusés dans leur format original, tel que nous les avons reçus des présentateurs.

Les exposés présentés lors de la Conférence en vue d’élaborer un cadre fédéral relatif à la maladie de Lyme sont la propriété de l’auteur, à moins d’indication contraire. Si vous faites référence au travail de l’auteur, vous devez nommer l’auteur et le titre de son exposé, ainsi que le lieu et la date de l’exposé.

Pour obtenir de plus amples renseignements, veuillez communiquer avec le secrétariat de la Conférence sur la maladie de Lyme à l’adresse maladie_lyme_disease@phac-aspc.gc.ca

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Français: Dr. Liz Zubek et Dr. Alison C. Bested

  1. 1. Création de matériel didactique normalisé pour les fournisseurs de soins de santé publique concernant la prévention, l’identification, le traitement et la gestion de la maladie de Lyme Lacunes en matière d'éducation Alison C. Bested, M.D., FRCPC Elizabeth Zubek, B. Sc, (Med), M.D., CCMF, FCMF Conférence sur un cadre fédéral relatif à la maladie de Lyme Ottawa, Ontario Le 16 mai 2016 1
  2. 2. Divulgation du financement commercial Aucune divulgation 2
  3. 3. Maladie de Lyme: Lacunes décelées 1. Besoin – Définition des cas cliniques pour diagnostiquer et traiter les patients atteints de la maladie de Lyme/de maladies transmises par les tiques- Définition des cas épidémiologiques de la maladie de Lyme 2. Compréhension – La physiopathologie est imprécise: infection aiguë et chronique de la maladie de Lyme 3. Besoin – Tests de laboratoire pour la maladie de Lyme aiguë – Aucun 4. Besoin – Tests de laboratoire pour surveiller le traitement de la maladie de Lyme, la rechute ou la réinfection 5. Besoin – Meilleures stratégies de prévention et de sensibilisation 3
  4. 4. Aires de répartition potentielles des tiques Propagation de la maladie de Lyme Ogden, N. International Journal for Parasitology 2006 4
  5. 5. Cycle de vie des tiques Été Hiver 5
  6. 6. Les oiseaux migrateurs dans mon jardin au Canada Scott, JD et al. Birds Disperse Ixodid (Acari: Ixodidae) and Borrelia Burgdorferi-Infected Ticks in Canada. J Med Entomology; 2001:38(4);493-500. 6
  7. 7. Les Rougegorges familiers, réservoirs de la maladie de Lyme Richter Dania, Spielman Andrew, Komar Nicholas, Matuschka Franz-Rainer, Harvard School of Public Health. Competence of American robins as reservoir hosts for Lyme Disease spirochetes, Emerging Infectious Diseases, 03/01/2000 7
  8. 8. Tiques qui se nourrissent sur l'oreille d'un chien 8
  9. 9. Si un client est mordu par une tique: Quel est le risque d'infection? • Durée de fixation : inconnue chez l'humain • Modèles animaux, infection à Borrelia dans les 16 heures • Des spirochètes présents dans les glandes salivaires des tiques avant qu'elles s'alimentent pourraient entraîner une transmission rapide de Borrelia des tiques aux humains Cook MJ. Lyme borreliosis: a review of data on transmission time after tick attachment. Int J Gen Med. 2014 Dec. 19;8:1-8. Hynote, ED et al. Clinical evidence for rapid transmission of Lyme disease following a tick bite. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2012:72:188-192. 9
  10. 10. Déplacement dans des aires favorables  Bb - Bactérie anaérobie facultative - est microaérophile, faible taux de O2 dans les tissus p. ex. tissu conjonctif  Intracellulaire Sites protégés par le système immunitaire  système nerveux central, articulations, yeux  Modèles de tissues humains  Ma 1991 Cellules endothéliales  Klempner 1993 Fibroblastes  Girschick 1996 Cellules synoviales  Dorward 1997 Lymphocytes  Livengood 2006 Neurones et cellules gliales  Échantillons de biopsies  MacDonald 1989 Neurones  Aberer 1996 Dermatocytes  Miklossy 2008 Neurones  Placenta Larson 10
  11. 11. L'immunité en bref 11 Autoimmune Diseases and the Promise of Stem Cell-Based Therapies . In Stem Cell Information. National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services, 2009. Figure 6.1. Immune Response to Self or Foreign Antigens. (© 2001 Terese Winslow)
  12. 12. Tactiques immunes contre la Borrelia burgdorferi qui contournent nos moyens de défense 1. Variation antigénique (du locus de VlsE chez Bb) – changement de couche de protéines Réponse anticorps en retard 2. Suppression immunitaire 3. Isolement physique - Sites intracellulaires - Facteurs Sites extracellulaires sécrétées 4. Inhibe la fixation du complément Types de VlsE Anticorps contre VlsE 12 Norris SJ. Antigenic Variation Systems of Lyme Disease Borrelia: Eluding Host Immunity through both Random, Segmental Gene Conversion and Framework Heterogeneity. Microbiol Spectr. 2014 Dec;2(6). doi:10.1128/microbiolspec. MDNA3-0038-2 Norris SJ. 1
  13. 13. 13
  14. 14. Test de laboratoire sérologique (ELISA) - Complémentaire du diagnostic clinique de la maladie de Lyme (historique, exposition aux tiques, signes physiques) - Le test de laboratoire n'est pas la base principale pour prendre des décisions en matière de diagnostic ou de traitement Rana Filfil, Ph.D., Health Canada, Canadian Adverse Reaction Newsletter. Volume 22:Number 4;October 2012 14
  15. 15. Méthode ELISA et C6 ELISA (Sérologie d'essai immuno-absorption enzymatique) • Détecter les anticorps dans le sang • Test de détection du peptide C6 (gène VlsE) (séquence 25 aa bien conservée) 15
  16. 16. Test de transformation des lymphocytes: Test Elispot A : Lymphocytes T et antigènes contre la maladie de Lyme du patient B : Les cytokines sécrétées par les lymphocytes T mémoires activés sont capturées C : Mesure de la concentration de cytokines à l'aide d'un révélateur Elispot indirect 16
  17. 17. Sérologie Transfert Western : Bandes spécifiques à la maladie de Lyme: Surface extérieure C 23 kDa, surface extérieure A 31 kDa, surface extérieure B 34 kDa, 39 et 83-93 • IgM : au moins 2 bandes positives sur 3 • IgG : au moins 5 bandes positives sur 10 • Meilleure sensibilité que l'analyse ELISA au stade précoce de l'infection • Canada : Les médecins ne peuvent pas demander un transfert Western - aigu • Les bandes individuelles ne sont pas signalées dans le rapport de laboratoire canadien • Le transfert Western canadien contient seulement 1 espèce sur 12 de la Borrelia qui cause la borréliose chez les humains. • Combien de patients ont un résultat de test faux négatif à partir de l’espèce testée sur 12? IgGIgM 17 Schutzer SE, Whole-genome sequences of thirteen isolates of Borrelia burgdorferi. J Bacteriol. 2011 Feb;193(4):1018-20. doi: 10.1128/JB.01158-10. Epub 2010 Oct 8.
  18. 18. Nanotrap: Test direct 18 Magni R, Espina BH, Shah K, et al. Application of Nanotrap technology for high sensitivity measurement of urinary outer surface protein A carboxyl-terminus domain in early stage Lyme borreliosis. Journal of Translational Medicine. 2015;13:346. doi:10.1186/s12967-015-0701-z. La protéine A de surface recombinante (OspA) commune dans toutes les espèces de Borrelia : Borrelia burgdorferi, Borrelia garinii, Borrelia afzelii, Borrelia spielmanii, Borrelia bissettii.
  19. 19. Rendement et limites des tests Spécificité % des personnes en santé identifiées comme n'étant pas malades 99,5 % Sensibilité % des personnes malades identifiées comme malades 30 % Taux de vrais positifs Taux de vrais négatifs 19
  20. 20. Résumé Dépistage de la maladie de Lyme au stade précoce (patients présentant un érythème migrant, non précisé, aucun érythème migrant) TESTS Sensibilité Spécificité Système à deux étapes (ELISA + transfert Western) 35,0 % 99,5 % Peptide C6 66,5 % 98,9 % ELISPOT Test européen 84,0 % 94,0 % NANOTRAP 100% 100% 20
  21. 21. Diagnostic clinique 21
  22. 22. Carte d'endémicité de la maladie de Lyme de l'ASPC 2016 22 http://healthycanadians.gc.ca/diseases-conditions-maladies-affections/disease - maladie/lyme/risks- risques-eng.php#a3
  23. 23. Maladie de Lyme : La grande imitatrice - comme la syphilis Un ensemble de symptômes qui ne sont pas typiques: • Fièvre • Éruption cutanée • Symptômes de la grippe • Douleur oculaire, paralysie de Bell, sensations de brûlure • Articulations gonflées/Arthrite • Confusion mentale/maladie d'Alzheimer • Changements d'humeur : anxiété ou dépression • Changements du rythme cardiaque 23
  24. 24. Logigian, EL, Kaplan RF, Steere AC. Chronic neurological manifestations of Lyme disease. N Eng J Med 1990:323:1438-1444. 24
  25. 25. Maladie de Lyme en phase aiguë : Diagnostic clinique ***un degré élevé de suspicion*** Symptômes de la grippe persistants Maladie neurologique aiguë Arthrite/arthralgie aiguës Nouvelle cardite/arythmie cardiaque 25
  26. 26. KB Liegner, MD Bernard Cohen; http://www.DermAtlas.org M. Patmas Érythèmes migrants : Qu'est-ce que c'est? Tous E. Maloney SmithKline Beecham Biologicals www.lyme.org accessed 4/11/07 SmithKline Beecham Biologicals www.lyme.org accessed 4/11/07 26
  27. 27. La maladie de Lyme chez les enfants en Nouvelle-Écosse • Étude Glaude : Clinique rhumatologique tertiaire • Seuls 37,5 % des médecins référants ont soupçonné la maladie de Lyme • Seuls 4 patients sur 17 se rappelaient avoir été mordus par une tique • Seuls 3 patients sur 17 présentaient un érythème migrant • 5 patients sur 17 présentaient des signes et des symptômes neurologiques • 2 patients sur 17 présentaient une arthrite de Lyme réfractaire 27
  28. 28. Conclusion: « Il convient de prendre des initiatives pédagogiques pour augmenter la sensibilisation à l'égard de cette cause traitable de l'arthrite chez les enfants. » Glaude PD, Huber AM, Mailman T, Ramsey S, Lang B, Stringer E. Clinical characteristics, treatment and outcome of children with Lyme arthritis in Nova Scotia. Paediatr Child Health. 2015 Oct;20(7):377-80. 28
  29. 29. Enquête sur la maladie de Lyme sur la côte Ouest auprès des médecins 1 673 médecins de la Colombie-Britannique interrogés: Savaient que l'érythème migrant est un symptôme de la maladie de Lyme: 24,4 % des médecins de famille, 28,2 % des spécialistes Donneraient des antibiotiques à un patient présentant un érythème migrant, sans faire de test de laboratoire: 58,3 % des médecins de famille, 54,8 % des spécialistes 29
  30. 30. Savaient que les patients présentant un érythème migrant et des résultats de tests négatifs n'ont pas besoin de faire l'objet d'autres tests (puisque l'érythème migrant suffit au diagnostic): 6,8 % des médecins de famille, 8,9 % des spécialistes Connaissaient la possibilité de co-infection avec l'anaplasmose (anciennement appelée ehrlichiose granulocytique humaine) 10,1 % des médecins de famille, 15,2 % des spécialistes Henry B, Crabtree A, Roth D, Blackman D, Morshed M. Lyme disease: Knowledge, beliefs, and practices of physicians in a low- endemic area. Canadian Family Physician. 2012/05/01 00:00; 58(5): e289-e295 30
  31. 31. « Le médecin des urgences m'a dit que la maladie de Lyme n'existait qu'à l'est des Rocheuses. Il m'a renvoyé à la maison et m'a dit de prendre de l'aspirine pour la grippe. Je savais que mon corps subissait quelque chose de très différent. » Patient de Colombie-Britannique atteint d'une maladie transmise par les tiques 31
  32. 32. Co-infections : Guerre des gangs 32
  33. 33. Co-infections Les maladies transmises par les tiques ne se limitent pas à la maladie de Lyme 237 genres bactériens généralement détectés chez les tiques à jeun, les tiques gorgées et les échantillons de sang de rats mordus par des tiques Wormser GP et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2006 Nov 1;43(9):1089-134. Zhang XC, Yang ZN, Lu B, Ma XF, Zhang CX, Xu HJ. The composition and transmission of microbiome in hard tick, Ixodes persulcatus, during blood meal. Ticks Tick Borne Dis. 2014 Oct;5(6):864-70. 33
  34. 34. Co-infections: Les présentations cliniques suggèrent des étiologies Analogie à la « guerre de gangs » au regard de l'approche thérapeutique 34
  35. 35. Anaplasma: la pire « grippe » • Apparition d'une fière aiguë, frissons et maux de tête • Anorexie, toux, pneumonite atypique • Analyse de sang +/- thrombocytopénie, leucopénie, augmentation des tests de la fonction hépatique Dumler JS1, Madigan JE, Pusterla N, Bakken JS. Ehrlichiosis in humans: epidemiology, clinical presentation, diagnosis, and treatment. Clin Infect Dis. 2007 Jul 15;45 Suppl 1:S45-51. 35
  36. 36. Bartonella: pas un somatiseur anxieux Symptômes neurologiques inhabituels Anxiété, colère, irritabilité Douleur oculaire ou troubles visuels Stries (vergetures) à des emplacements étranges Ostéalgie profonde, souvent à la plante des pieds Lymphadénopathie Sueurs diurnes Problèmes intestinaux Douleur au niveau du rebord costal Éruptions cutanées inhabituelles, lésions vasoprolifératives Endocardite/myocardite Stries 36 Maggi RG, Mozayeni BR, Pultorak EL, Hegarty BC, Bradley JM, Correa M, Breitschwerdt EB. Bartonella spp. Bacteremia and Rheumatic Symptoms in Patients from Lyme Disease-endemic Region. Emerging Infectious Diseases. 2012/05/01 00:00; 18(5): 783- 791 Harms A, Dehio C. Intruders below the Radar: Molecular Pathogenesis of Bartonella spp. Clinical Microbiology Reviews. 2012/01/01 00:00; 25(1): 42-78
  37. 37. Babesia: souvent négligée et difficile à prouver Sueurs noctures importantes ou fièvres Douleur au niveau de la paroi de la cage thoracique Respiration de Kussmaul Céphalées au niveau du sommet du crâne Rêves d'apparence réelle Mayne PJ. Clinical determinants of Lyme borreliosis, babesiosis, bartonellosis, anaplasmosis, and ehrlichiosis in an Australian cohort. International Journal of General Medicine. 1/01/01 00:00; 8: 15-26 37
  38. 38. Chlamydia pneumoniae Arthrite réactive Semblable à la sclérose en plaques Semblable à la maladie d'Alzheimer Asthme chronique Fatigue grave Carter JD et al. Combination antibiotics as a treatment for chronic Chlamydia-induced reactive arthritis: a double-blind, placebo-controlled, prospective trial. Arthritis Rheum. 2010 May;62(5):1298-307. Miklossy J. Emerging roles of pathogens in Alzheimer disease. Expert Rev Mol Med. 2011 Sep 20;13:e30. Chia JK, Chia LY. Chronic Chlamydia pneumoniae infection: a treatable cause of chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis. 1999 Aug;29(2):452-3. 38
  39. 39. Mycoplasma • Maladies auto-immunes • Asthme chronique • Arthralgie • Multiples symptômes neurologiques Waites KB, Talkington DF. Mycoplasma pneumoniae and Its Role as a Human Pathogen. Clin Microbiol Rev. 2004 Oct; 17(4): 697-728. Eskow E, Adelson ME, Rao RV, Mordechai E. Evidence for disseminated Mycoplasma fermentans in New Jersey residents with antecedent tick attachment and subsequent musculoskeletal symptoms. J Clin Rheumatol. 2003 Apr;9(2):77-87. Atkinson TP, Balish MF, Waites KB. Epidemiology, clinical manifestations, pathogenesis and laboratory detection of Mycoplasma pneumoniae infections. FEMS Microbiol Rev. 2008 Nov;32(6):956-73. 39
  40. 40. Scénario de cas: Donny, 4 ans • Intensification en un an : se réveille de ses siestes en ayant mal aux jambes et aux pieds; donne des coups et crie « c'est cassé! ». Douleur 8/10 • Nouvellement hyperactif, émotions volatiles ++ • Nouveaux troubles du comportement 7/10 • Maux de tête constants • Une paupière s'abaisse de façon variable • Aucun souvenir d'éruptions cutanées ou de morsures d'insectes 40
  41. 41. Bilan: • CRP< 0,3; FR< 10 • AAN+ motif tacheté, titre 160 • Petite élévation de l'alpha 2-globuline • Normal : NFS, foie, rein, électrolytes • IgM de Mycoplasma équivoque • Bartonella nég. <1:64 41
  42. 42. Borrelia: ELISA nég. Transfert Western: nég. Anticorps anti-C6: RÉACTIF Immunoblot pour B. garinii: nég. Immunoblot pour B afzelii: nég. 42
  43. 43. Que faire? • La quantité maximale d'ibuprofène et de Tylenol ne contrôle pas sa douleur • Aiguillage vers la neurologie pédiatrique • Elispot pour Borrelia – maladie de Lyme 43
  44. 44. Résultats du test Elispot • Borrelia burgdorferi entièrement antigène + 5 • Mélange de peptides de Borrelia + 5 • LFA-1 de Borrelia < 2 Indique une activité cellulaire immunitaire contre Borrelia 44
  45. 45. J'ai trouvé dans son dossier, en rédigeant la consultation de neurologie pédiatrique: Année précédente: visite sans rendez-vous de l'enfant pour une « morsure d'insecte…… avec une réaction locale importante et inhabituelle » 45
  46. 46. Traitement initial • Amoxil 50-100 mg/kg/jour • Rifampin 10 mg/kg/jour Aiguillage vers un optométriste, puis : • Plaquenil 100 mg deux fois par jour • Probiotiques 2 heures après l'antibiotique 46
  47. 47. À la 4e semaine • Double dosage accidentel: Résultat : 2 jours sans douleur et abaissement de la paupière disparu! • Amoxil augmenté à 75 mg/kg/jour 47
  48. 48. À la 8e semaine • Diminution de l'intensité de la douleur • Certains jours, « retour du Donny d'avant » • Plus de bons jours que de mauvais jours • L'abaissement de la paupière reste présent! Analyse risques-bénéfices: décision éclairée en faveur de la poursuite des antibiotiques 48
  49. 49. À la 12e semaine Heureux, vif, interactif La famille élargie a remarqué une grosse différence L'abaissement de la paupière a disparu depuis 11 jours Changement de l'emplacement de la douleur, passée des pieds/orteils aux genoux Plan:essayer azithromycine/rifampicine/Plaquenil 49
  50. 50. À 16 semaines, essai d'arrêt des antibiotiques 2,5 semaines après, l'abaissement de la paupière, les douleurs aux jambes, les pleurs/crises, la colère et l'énurésie nocturne sont réapparus 50
  51. 51. Réponse à la reprise du traitement: partielle ? Résistance ou tolérance? Passage à Septra/Amoxil/azithromycine Naturopathe pour des plantes médicinales: teinture de BLt Dans les 4 semaines suivantes: nette amélioration 51
  52. 52. Au 9e mois Arrêt de tous les traitements Légère douleur aux jambes Abaissement de la paupière rare en fin de journée Excelle à l'école! Excelle socialement! Elispot 0 à tous les niveaux, aucune réponse immunitaire des lymphocytes T à Borrelia Maintenant : Un an après, l'amélioration s'est maintenue 52
  53. 53. Éléments à retenir de ce cas: • Le premier médecin n'a pas identifié l'érythème migrant • Nos tests ont « échoué » sans l'aspect clinique • Il fallait personnaliser le traitement, l'adapter et faire un essai en effectif unique • Le fait de ne pas avoir abandonné a permis de changer sa vie 53
  54. 54. Le traitement clinique de la maladie de Lyme chronique Pourquoi je refuse de l'appeler « la maladie de Lyme après traitement » Besoins pédagogiques en ce qui concerne 54
  55. 55. Tolérance et persistance: L'importance de la DMD (durée moyenne de destruction) 55
  56. 56. Types de Persistance et de Tolérance Brauner A, Fridman O, Gefen O, Balaban NQ. Distinguishing between resistance, tolerance and persistence to antibiotic treatment. Nat Rev Microbiol. 2016 Apr 15;14(5):320-30. 56
  57. 57. Morphologie/forme pertinentes d'un point de vue clinique? • Capable de changer de forme • Paroi cellulaire déficiente : Forme de kyste ou de corps rond • Réponses aux modifications de l'environnement • Importance potentielle 1) Amélioration de la survie - évasion immunitaire, tolérance aux antibiotiques 2) Critères sérologiques inapplicables Kyste ou corps rond Spirochète mobile Intracellulaire 57
  58. 58. La morphologie/forme détermine le choix d'antibiotique Spirochète/ paroi cellulaire Intracellulaire Kyste/ corps rond/ paroi cellulaire déficiente Inhibiteur de paroi cellulaire Amoxicilline Céfuroxime Médicaments contre les kystes Métronidazole Plaquenil Intracellulaire Zithromax Biaxin Doxycycline 58 Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Sep; 12(9):1103-1135. doi:10.1586/14787210.2014.940900. Epub 2014 Jul 30.
  59. 59. Meilleurs antibiotiques contre les persisters de la maladie de Lyme • Persisters de la Bb in vitro en phase stationnaire qui ont survécu au traitement à la Doxycycline et à l'amoxicilline • 1524 composés étudiés • 165 avaient une activité plus forte que la Doxycycline et l'amoxicilline Feng J, Auwaerter PG, Zhang Y. Drug combinations against Borrelia burgdorferi persisters in vitro: eradication achieved by using Daptomycin, Defoperazone and Doxycycline. PLoS One. 2015 Mar 25;10(3):e0117207. 59
  60. 60. La daptomycine et la clofazimine avaient la plus forte activité sur les persisters NON CROISSANTS; FAIBLE CMI (concentration minimale inhibitrice) contre Bb CROISSANTE « La daptomycine était l'élément commun dans les schémas les plus actifs. » Daptomycine + Doxycycline + ß-lactamines Daptomycine + Doxycycline + Clofazimine Daptomycine + Doxycycline + Céfopérazone 60
  61. 61. Essai de nouveau traitement du NEJM • 90 % avaient des antécédents d'antibiotiques, 2 séries de traitement en moyenne et plus de 1 mois en moyenne • 2 semaines de ceftriaxone par intraveineuse ont résulté en une amélioration de 5 points sur l'échelle physique SF-36 • Amélioration continue pendant un an • Les volets de l'étude après le traitement pas IV consistaient en un seul agent oral, et NON le traitement combiné utilisé par les cliniciens Berende A et al. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms Attributed to Lyme Disease. N Engl J Med. 2016 Mar 31;374(13):1209-20. 61
  62. 62. POURQUOI LA RECHERCHE CLINIQUE UTILE SUR LE TRAITEMENT DE LA MALADIE LYME EST-ELLE SI DIFFICILE? • Diversité des présentations: La grande imitatrice • Morphologies variables: spirochète, corps ronds, intracellulaire • Biofilms • Coinfections • Comorbidités: répercussions sur les systèmes endocrinien et immunitaire 62
  63. 63. Pourquoi un traitement combiné à plus long terme est-il plausible? • Cycle reproductif lent, phases stationnaires • Autres modèles à spirochète (tuberculose, syphilis) • Exemple : TB latente traitée avec 6 à 9 mois de INH ou 3 à 4 mois de traitements combinés; TB ACTIVE traitée avec 4 à 7 mois de traitements combinés - ASPC • La syphilis possède 22 gènes fonctionnels, le spirochète de la maladie de Lyme en possède 132! • « Pratiquement toutes les recommandations pour le traitement de la syphilis sont basées non seulement sur les essais cliniques et les études d'observation, mais sur plusieurs décennies d'expérience clinique » - CDC. 63
  64. 64. PRÉVENTION ET SENSIBILISATION À LA MALADIE DE LYME Sensibilisation en Action 64
  65. 65. Besoins pédagogiques: 1. Niveau plus élevé de suspicion à l'égard de « la grande imitatrice » 2. Les tests sérologiques en phase aiguë ne sont PAS utiles! Le diagnostic clinique est primordial bien plus que « la lésion cible » 65
  66. 66. Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Sep; 12(9):1103-1135. doi:10.1586/14787210.2014.940900. Epub 2014 Jul 30. Sensibilisation essentielle au traitement de la maladie de Lyme 66
  67. 67. Sensibiliser : Principes de traitement de la maladie de Lyme 1. Centré sur un patient particulier 2. Difficile et doit être un essai à effectif unique avec consentement éclairé au sujet des risques et des avantages 3. Complications possibles en raison des co-infections 67
  68. 68. Sensibiliser : Prévenir les morsures de tiques • Porter un chapeau, des manches longues et un pantalon, ainsi que des vêtements de couleur claire • Rentrer le bas du pantalon dans les chaussettes • Utiliser un insectifuge au DEET • Vérifier la présence de tiques sur le corps après avoir été à l'extérieur • Vacciner les animaux domestiques et surveiller la présence de tiques • Zone de sécurité exempte de plantes entre la forêt et la propriété 68
  69. 69. Sensibiliser : Prévention de la maladie de Lyme en cas de morsure de tique Traiter aux antibiotiques : Doxycycline 100-200 mg deux fois par jour pendant 20 jours afin de prévenir la maladie de Lyme chronique invalidante Le médecin soumettra la tique au laboratoire de santé publique local pour dépister Bb 69
  70. 70. Point de vue des médecins : Pourquoi ils ne traitent ni ne déclarent la maladie de Lyme au Canada • Les médecins ont peur de « faire ce qu'il faut », car ils craignent des représailles • Il en résulte que peu de médecins traitent la maladie de Lyme • De nombreux patients doivent se rendre aux États-Unis pour obtenir un traitement • Les patients sous poussés à la clandestinité pour essayer de trouver des médecins qui les traiteront et les aideront à retrouver la santé 70
  71. 71. Point de vue des patients : Pourquoi les patients canadiens quittent-ils le pays pour trouver un traitement? • Les médecins américains ont une grande expertise • Ils guérissent 71
  72. 72. Le diagnostic/la gestion de la maladie de Lyme sont freinés par: • Une compréhension incomplète de B. burgdorferi, physiopathologie • Manque de biomarqueurs fiables • Données d'essais insuffisantes À l'avenir, la bonne gestion sera fondée sur • L'identification des mécanismes physiopathologiques réels • La méthodologie visant à déterminer quelles bactéries sont à l'œuvre chez un patient précis • Des thérapies ciblées, y compris des combinaisons de méthodes thérapeutiques 72
  73. 73. Voies d'enseignement • Créer des cursus médicaux de premier cycle sur la maladie de Lyme • Cours en ligne accrédités offerts par le Collège des médecins de famille du Canada, Collège royal des médecins et chirurgiens, l'Association médicale canadienne et les universités provinciales • Créer une formation de sous-spécialisation au cycle supérieur en matière de maladies transmises par les tiques qui sera disponibles aux médecins de tout spécialité (médecine familiale, rhumatologie, psychiatrie, neurologie, cardiologie, médecine interne générale, etc.) 73
  74. 74. Le futur, c'est maintenant: Besoins Recherche – Meilleurs tests cliniques basés sur la physiopathologie de Borrelia burgdorferi Sensibiliser - les médecins au sujet des directives cliniques - le public au sujet de la prévention Appui - des patients atteints de maladie chronique Appui - des médecins qui traitent la maladie de Lyme au Canada Créations d'experts médicaux dans le domaine émergent des maladies transmises par les tiques Création du réseau national financé pour la maladie de Lyme qui regroupe des chercheurs, des cliniciens et des patients afin d'établir rapidement les prochaines étapes 74
  75. 75. Prévenir la maladie de Lyme Rapport coût-efficacité Des semaines plutôt que des années Des capacités plutôt que la chronicité Slogan pour la prévention du cancer de la peau en Australie : Marcel la mouette (Sid the Seagull) Portez un chandail, appliquez de l’écran solaire, portez un chapeau et prévenez le cancer de la peau. (Campagne Slip! Slop! Slap!) 75
  76. 76. Prévenir la maladie de Lyme Couvrez-vous de la tête aux pieds Vaporisez du DEET Lorsque les tiques veulent vous manger Traitez Prévenez la maladie de Lyme! 76
  77. 77. Adelson ME, Rao RVS, Tilton RC, et al. Prevalence of Borrelia burgdorferi , Bartonella spp., Babesia microti, and Anaplasma phagocytophilum in Ixodes scapularis ticks collected in northern New Jersey . J Clin Microbio 2004; 42: 2799-2801. Aguero-Rosenfeld ME. Laboratory aspects of tick-borne diseases: Lyme, human granulocytic ehrlichiosis and babesiosis. Mt Sinai J Med. 2003; 70(3):197-206. Atkinson TP, Balish MF, Waites KB. Epidemiology, clinical manifestations, pathogenesis and laboratory detection of Mycoplasma pneumoniae infections. FEMS Microbiol Rev. 2008 Nov;32(6):956-973. Autoimmune Diseases and the Promise of Stem Cell-Based Therapies . In Stem Cell Information. National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services, 2009. Figure 6.1. Immune Response to Self or Foreign Antigens. Schematic Terese Winslow Berende A et al. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms Attributed to Lyme Disease. N Eng J Med. 2016 Mar 31;374(13):1209-1220. Breitschwerdt EB, Maggi RG, Nicholson WL, Cherry NA, Woods CW. Bartonella sp. Bacteremia in Patients with Neurological and Neurocognitive Dysfunction. J Clin Microbio 2008; :2856-2861. Brauner A, Fridman O, Gefen O, Balaban NQ. Distinguishing between resistance, tolerance and persistence to antibiotic treatment. Nat Rev Microbiol. 2016 Apr 15;14(5):320-330. Brorson O; Brorson S. A Rapid Method for Generating Cystic Forms of Borrelia burgdorferi, and Their Reversal to Mobile Spirochetes. APMIS 1998; 106(12):1131-1141. 77
  78. 78. Cameron DJ, Johnson LB, Maloney EL. Evidence assessments and guideline recommendations in Lyme disease: the clinical management of known tick bites, erythema migrans rashes and persistent disease. Expert Rev Anti Infect Ther. 2014 Sep; 12(9):1103-1135. doi:10.1586/14787210.2014.940900. Epub 2014 Jul 30. Carter JD et al. Combination antibiotics as a treatment for chronic Chlamydia- induced reactive arthritis: a double-blind, placebo-controlled, prospective trial. Arthritis Rheum. 2010 May;62(5):1298-1307. Chia JK, Chia LY. Chronic Chlamydia pneumoniae infection: a treatable cause of chronic fatigue syndrome. Clin Infect Dis. 1999 Aug;29(2):452-453. Chandra A, Wormser GP, Klempner MS, Trevino RP, Crow MK, Latov N, Alaedini A. Anti-neural antibody reactivity in patients with a history of Lyme borreliosis and persistent symptoms. Brain Behav Immun. 2010 Aug;24(6):1018-24. Clark K. Borrelia species in host-seeking ticks and small mammals in northern Florida. J Clin Microbiol. 2004 Nov;42(11):5076-5086. Clark KL, Leydet B, Hartman S. Lyme Borreliosis in Human Patients in Florida and Georgia, USA. Int J Med Sci 2013;10(7):915-931. Cook MJ. Lyme borreliosis: a review of data on transmission time after tick attachment. International Journal of General Medicine. 2015;8:1-8. doi:10.2147/IJGM.S73791. DeMartino SJ, Carlyon JA, Fikrig E. Coinfections with Borrelia burgdorferi and the agent of human granulocytic ehrlichiosis. N Engl J Med 2001; 345:150-151. 78
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