Avances en cancer de mama

CÁNCER DE MAMA
AVANCES EN
DIAGNÓSTICO,
TRATAMIENTO
E INVESTIGACIÓN
J. DÍAZ-FAES
A. RUIBAL
Editores

CÁNCER DE MAMA:
AVANCES EN DIAGNÓSTICO,
TRATAMIENTO E INVESTIGACIÓN
José Díaz-Faes
Álvaro Ruibal
Editores

© de la edición: Fundación de Estudios Mastológicos
ISBN: 84-934578-3-3
Depósito Legal: LE-1335-2006
Printed in Spain - Impreso en España
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Carlos Vázquez
Juan M. San Román
Armando Tejerina
Manuel Sánchez del Río
José L. Calleja
Manuel Jove
Carmen Moriyón
Julia Giménez
Fundación de Estudios Mastológicos
— FEMA —
Fundación de Estudios Mastológicos
C/ Andrés Mellado, 72
28015 Madrid (España)
www.fundacionestudiosmastologicos.es
Y la colaboración de los restantes miembros de la

7
Autores invitados
Daniel Allemand
Jefe de la Unidad de Ginecología y Patología Mamaria del Hospital Fernández
Consultor de Patología Mamaria del Hospital Francés
Co-Investigador de los Ensayos Internacionales TARGET / ATAC
Buenos Aires (Argentina)
Tomás Álvarez Gago
Profesor Titular y Jefe de Sección de Anatomía Patológica
Hospital Clínico Universitario
Valladolid
Javier Benítez
Director del Programa de Genética del Cáncer Humano
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
Madrid
Felipe Calvo Manuel
Jefe del Departamento de Oncología
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Madrid
Ángel Carracedo
Catedrático de Medicina Legal
Director de la Fundación Gallega de Medicina Genómica
Santiago de Compostela
Antonio Casado
Médico Adjunto del Servicio de Oncología Médica
Hospital Clínico Universitario San Carlos
Madrid
Nicolás Díaz-Chico
Director del Instituto Canario de Investigación del Cáncer
Catedrático de Fisiología Humana
Universidad de Las Palmas de Gran Canaria
Las Palmas de Gran Canaria

8
José Díaz-Faes
Clínica privada de Mastología
Presidente de la Fundación de Estudios Mastológicos
León
Miguel González Barcia
FEA del Servicio de Farmacia Hospitalaria
Hospital de Conxo. Complejo Hospitalario Universitario
Facultad de Farmacia
Fernando González-Palacios
Jefe del Servicio de Anatomía Patológica
Hospital Universitario Ramón y Cajal
Madrid
Ana Lluch
Jefe del Servicio de Oncología y Hematología
Valencia
Carlos López-Otín
Catedrático de Bioquímica y Biología Molecular
Director del Instituto Universitario de Oncología
Facultad de Medicina de la Universidad de Oviedo
Oviedo
Nicolás Olea
Catedrático de Radiología y Medicina Física
Hospital Clínico Universitario S. Cecilio
Facultad de Medicina. Universidad de Granada
Granada
Ana Osorio
Grupo de Genética Humana
Programa de Genética del Cáncer Humano
Madrid
Álvaro Ruibal
Jefe del Servicio de Medicina Nuclear
Profesor de Medicina Nuclear. Facultad de Medicina
Manuel Sánchez del Río
Jefe de Equipo de Ginecología
Hospital Universitario Río Hortega
Valladolid

9
Aída Sánchez Salmón
Médico Adjunto del Servicio de Medicina Nuclear
Juan Manuel San Román
Jefe del Servicio de cirugía de Cuello y Mama
Fundación Jiménez Díaz
Madrid
Armando Tejerina
Director del Centro de Patología de la Mama
Presidente de la Fundación Tejerina
Madrid
Miguel Urioste
Unidad de Cáncer Familiar
Madrid
Carlos Vázquez
Jefe del Servicio de Cirugía
Presidente de la Sociedad Española de Senología y Patología Mamaria
Instituto Valenciano de Oncología –IVO–
Valencia
Sergi Vidal Sicart
Especialista Senior del Servicio de Medicina Nuclear
Barcelona
Fernando Vidal Vanaclocha
Catedrático de Histología y Biología Celular
Facultad de Medicina y Odontología
Universidad del País Vasco
Bilbao

11
Contenido
Prólogo.
JOSÉ DÍAZ-FAES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1. Susceptibilidad hereditaria al cáncer de mama.
JAVIER BENÍTEZ Y ANA OSORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2. Consejo genético en el cáncer de mama.
MIGUEL URIOSTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3. Proteasas en el cáncer de mama.
MARÍA LLAMAZARES, ALICIA R. FLOJERAS,
SANTIAGO CAL Y CARLOS LÓPEZ-OTÍN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
4. El proceso de la metastatización.
FERNANDO VIDAL VANACLOCHA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
5. Dependencia hormonal en el cáncer de mama.
NICOLÁS DÍAZ-CHICO Y JUAN C. DÍAZ-CHICO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
6. Terapia hormonal sustitutiva y cáncer de mama.
MANUEL SÁNCHEZ DEL RÍO E IGNACIO GONZÁLEZ BLANCO . . . . . . . . 99
7. Carcinoma intraductal de la mama.
Aspectos anatomo-patológicos.
TOMÁS ÁLVAREZ GAGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
8. Diagnóstico por la imagen del carcinoma intraductal.
ARMANDO TEJERINA, FRANCISCO RABADÁN,
ALFONSO ESCALONILLA, RAFAEL LUCAS Y ANTONIO TEJERINA . . . . 125
9. Tratamiento del carcinoma intraductal de la mama.
JOSÉ DÍAZ-FAES Y CARLOS VÁZQUEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137
10. Farmacogenética del cáncer de mama.
PABLO RAÑA, Mª JESÚS LAMAS Y ÁNGEL CARRACEDO . . . . . . . . . . . . 149
11. Aspectos biológicos de los cánceres de mama
hormonoindependientes.
ÁLVARO RUIBAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163
12. El patólogo frente al estudio del ganglio centinela.
J. FERNANDO GONZÁLEZ-PALACIOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

12
13. Medicina nuclear y ganglio centinela.
SERGI VIDAL SICART . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
14. El papel de la cirugía en el estudio del ganglio centinela.
JUAN M. SAN ROMÁN Y JOSÉ DÍAZ-FAES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
15. Bases biológicas y farmacológicas del dolor óseo
metastático.
ISORA VIDAL, IRIA UHÍA Y MIGUEL GONZÁLEZ BARCIA . . . . . . . . . . . . 223
16. Irradiación parcial de la mama en el cáncer de mama.
FELIPE CALVO Y FCO. JAVIER SERRANO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
17. Nuevas terapias en el cáncer de mama.
TERESA SANPEDRO, JOSÉ A. GARCÍA SÁENZ
Y ANTONIO CASADO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
18. Avances en el diagnóstico por la imagen.
ARMANDO TEJERINA, FRANCISCO RABADÁN,
ALFONSO ESCALONILLA Y ANTONIO TEJERINA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273
19. La tomografía por emisión de positrones (PET)
en el cáncer de mama.
AÍDA SÁNCHEZ SALMÓN Y ÁLVARO RUIBAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
20. Quimioprevencion del cáncer de mama.
ANA LLUCH, ISABEL CHIRIVELLA Y AMELIA INSA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
21. La cirugía en la prevención del cáncer de mama.
JOSÉ DÍAZ-FAES Y CARLOS VÁZQUEZ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
22. Xenoestrógenos y cáncer de mama.
NICOLÁS OLEA Y MARIANA FERNÁNDEZ CABRERA . . . . . . . . . . . . . . . . . 319
23. Inhibidores de la aromatasa en el tratamiento
del cáncer de mama.
DANIEL ALLEMAND . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
24. Microarrays en el cáncer de mama.
ANA OSORIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351

13
Prólogo
¿Existe algún libro editado recientemente en castellano sobre
novedades en cáncer de mama? La respuesta es muy sencilla.
Se escriben cada vez menos libros médicos porque, cuando ven
la luz, su contenido ha quedado anticuado. Es tan profusa la
bibliografía que cada semana ofrecen las numerosísimas publi-
caciones médicas a las que se accede a través de la comunica-
ción electrónica, que nadie se aventura a editar un libro que
seguramente va a quedar obsoleto antes de salir de la impren-
ta. Sin embargo, la comunicación en papel de los avances que
experimenta la ciencia médica requiere ser plasmada en docu-
mentos escritos que sean depositarios de los avances a los que
se llega cada día. Ésta es la filosofía de “Cáncer de Mama: avan-
ces en diagnóstico, tratamiento e investigación”.
Los miembros de la Fundación de Estudios Mastológicos
–FEMA–, animados por el talante científico de Álvaro Ruibal,
decidimos convocar a un grupo de profesionales del más alto
nivel en Mastología, para tratar de reunir, en un mínimo espa-
cio de tiempo, una serie de trabajos que reflejasen lo más inte-
resante y actual en este campo de la Medicina. Nuestra ambi-
ción es haberlo logrado. Los originales fueron entregados para
su edición hace diez meses; en ese tiempo hemos logrado que
vean la luz. Algunos autores hubieran deseado hacer correccio-
nes cuando el libro ya estaba en la imprenta. Sabemos que algu-
nos capítulos se beneficiarían de alguna última aportación.
Todo lo que está es válido; algunas cosas que faltan los harían
aun más actuales.
El cáncer de mama, como decía el inolvidable Jean-Maurice
Spitalier, no distingue de razas, ni de edad, ni de sexo; desco-
noce ideologías; afecta a pobres y a ricos: es una enfermedad

14
verdaderamente democrática. En los últimos años, se ha con-
vertido en la principal causa de muerte en la mujer, en la mayor
parte de los países industrializados. En Europa, va a padecerlo
una de cada nueve mujeres a lo largo de su vida y la tendencia
sigue en alza.
A pesar de todo, el médico debe adoptar una visión optimis-
ta de este enorme problema socio-sanitario. Es preferible no
padecer un cáncer, pero su localización en la mama es preferi-
ble que en otros órganos; es mejor contraer la enfermedad en el
año en el que vivimos que hace tan solo diez años. Y es mejor
padecerlo en un país con una buena infraestructura sanitaria
que en uno que carezca de ella. Se puede padecer un cáncer de
mama en el 2006 y pensar firmemente en su curación.
Los avances en el diagnóstico por la imagen han experimen-
tado un desarrollo espectacular en los últimos años: la mamo-
grafía digital, está desplazando a la analógica, con beneficios en
la manipulación, almacenamiento y transmisión de la imagen; el
diagnóstico por computadora es ya una realidad. La resonancia
magnética es, en cada vez más casos, una ayuda inestimable
para la mamografía. Con estos medios, el diagnóstico temprano,
lo que constituye la prevención secundaria, logra ya descubrir
alrededor del cincuenta por ciento de lesiones no palpables; de
ellas, más de la mitad, lo costituyen cánceres no invasores que
se curan en más del noventa y cinco por ciento de los casos. Se
investiga en hallar el análisis biológico que permita descubrir la
enfermedad justo en sus inicios; los estudios en marcha son muy
prometedores.
La cirugía ha experimentado una regresión evidente. Hasta
hace pocos años debíamos justificar un tratamiento conserva-
dor; ahora, debemos justificar una mastectomía. El último
avance ha sido la sistematización del estudio del ganglio centi-
nela. Hoy, debemos justificar también una linfadenectomía axi-
lar.
La radioterapia en el cáncer de mama es cada vez más preci-
sa y mejor tolerada y, en los próximos años, la adaptación de
nuevas tecnologías, va a permitir menores dosis de radiación
en el mínimo espacio de tiempo, lo cual va a redundar en una
mayor calidad de vida para las pacientes.
Los tratamientos sistémicos son cada vez menos tóxicos y
más específicos. En el campo de la hormonoterapia, el tamoxi-
feno, un medicamento que ha demostrado una enorme eficacia
en el tratamiento y en la prevención, comienza a ser sustituido
por los inhibidores de la aromatasa, que se demuestran tan efi-
caces como él y presentan menos efectos secundarios. La qui-
mioterapia, utiliza ya en la clínica diaria anticuerpos monoclo-

15
nales contra algunos tipos de tumores sensibles a ellos y están
en avanzado estado de investigación nuevas dianas terapéuti-
cas que irán sustituyendo paulatinamente a los citostáticos que
han venido empleándose hasta ahora.
La investigación está evolucionando con firme decisión.
Cada vez conocemos mejor los aspectos genéticos de la enfer-
medad; el substrato molecular en el que comienzan las altera-
ciones que van a conducir al desarrollo y establecimiento de la
misma. Cuando logremos reparar en sus inicios el daño celular
inducido por acontecimientos biológicos hasta ahora no bien
conocidos en su gran complejidad, el cáncer de mama habrá
conocido su final. Tenemos la firme convicción de que esta
enfermedad se convertirá en el primer carcinoma sólido que va
a ser curado.
José Díaz-Faes
Presidente de la Fundación de Estudios Mastológicos

Genes de susceptibilidad implicados
en el cáncer de mama y ovario
hereditario
Javier Benítez, Ana Osorio
Madrid
CONTENIDOS: • Introducción • Criterios de selección • Penetrancia de las mutaciones en
los genes BRCA1 y BRCA2 • Prevalencia de las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
• Los genes BRCA son supresores de tumores • Estructura y función de los genes BRCA
• Diagnóstico genético • Características inmunohistoquímicas y citogenéticas de los tumores
hereditarios • Los genes BRCAX • Conclusiones
1

INTRODUCCIÓN
Se ha cumplido una década desde la iden-
tificación y clonación de los dos genes
conocidos de susceptibilidad al cáncer de
mama y ovario; BRCA1, localizado en el
cromosoma 17 (17q21) 1 y BRCA2 en el cro-
mosoma 13 (13q12) 2. Durante estos años
se han ido desechando muchos temores
referentes a las implicaciones éticas y
sociales que podía suponer el estudio
genético de las mujeres de riesgo, se ha
obtenido un amplio conocimiento acerca
de las características y función de estos
genes y se sigue trabajando intensamente
para poder aplicar estos conocimientos a la
prevención del cáncer en las familias por-
tadoras de alteraciones en los genes
BRCA1 ó BRCA2.
Aunque en un 95% de los casos, el cán-
cer en general y el de mama en particular,
se presenta de forma “aparentemente
esporádica” y a una edad superior a los 55
años, hay alrededor de un 5% de casos, en
los que el cáncer de mama aparece en
varios miembros de una familia a lo largo
de varias generaciones (Figura 1). A este
grupo lo conocemos como cáncer familiar
y el origen de esta susceptibilidad hereda-
da reside frecuentemente en la mutación
de uno de los dos genes identificados hasta
el momento, BRCA1 o BRCA2. La presen-
cia de estas mutaciones es suficiente para
que los individuos portadores presenten
una susceptibilidad muy alta para desarro-
llar cáncer de mama y otros tumores rela-
cionados, como cáncer de ovario o prósta-
ta. Esto da lugar a un patrón en el que el
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IMPLICADOS EN EL CÁNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO 19

cáncer aparece como un carácter que se
hereda de forma autosómica dominante.
Además, se observan otras características,
como la aparición del tumor a edades tem-
pranas o la presencia de bilateralidad en
caso de que el cáncer afecte a órganos
pares.
Inicialmente se pensó que estos dos
genes explicarían casi el 100% de los casos
de cáncer de mama y/u ovario familiar;
además BRCA1 estaría más implicado en
las familias que presentan cáncer de mama
y ovario, mientras que BRCA2 se asociaría
con la aparición de cáncer de mama en
varones. Este porcentaje fue muy sobrees-
timado, debido al sesgo que existió en un
primer momento a la hora de seleccionar
familias para la búsqueda de los genes, ya
que estas familias tenían una gran carga de
casos de cáncer que no se corresponde con
lo que habitualmente se puede ver en las
consultas de genética. De los numerosos
estudios epidemiológicos que se han reali-
zado durante estos años en distintas pobla-
ciones, incluyendo la española 3, 4, se ha
concluido que tan sólo un 30% de casos de
cáncer de mama u ovario hereditario son
atribuibles a mutaciones en estos dos
genes, una cifra que se ajusta más a la rea-
20 AVANCES EN CÁNCER DE MAMA
lidad. El 70% restante no se explican por
mutaciones en estos dos genes, y una de
las principales líneas de investigación en
este campo es la búsqueda de otros genes
que puedan explicar al menos parte de ese
amplio porcentaje de casos.
En estos años son varios los genes que
se han valorado como potenciales respon-
sables de los casos de cáncer de mama
hereditario no asociados a BRCA1/2, algu-
nos ejemplos son PTEN, P53, STK11 o
ATM. Sin embargo, todos ellos se asocian a
síndromes de cáncer hereditario más com-
plejos, en los que puede aparecer el cáncer
de mama, pero ninguno de ellos se puede
considerar como un nuevo gen BRCA. La
identificación de nuevos genes de suscep-
tibilidad es muy importante para ofrecer
un mejor y más acertado consejo genético a
estas familias.
CRITERIOS DE SELECCIÓN
El análisis genético de BRCA1 y BRCA2 es
laborioso y complejo, ya que son genes
grandes y pocas las familias en las que
finalmente se identifica una mutación. Por
ello es necesario realizar una selección
Figura 1 Familia portadora de mutación germinal en el gen BRCA1.

muy precisa de aquellas que se pueden
considerar realmente de alto riesgo y en las
que está indicado el estudio. Aunque los
criterios pueden ser ligeramente variables,
en general se contempla una de las
siguientes opciones:
1. Familias en las que hay al menos tres
mujeres con cáncer de mama y/u
ovario y al menos una de ellas diag-
nosticada antes de los 50 años.
2. Familias en las que hay dos mujeres
con cáncer de mama, al menos una
diagnosticada antes de los 50 años y
al menos un caso de aparición de un
segundo tumor (cáncer de mama con-
tralateral, cáncer de ovario, etc.).
3. Familias en las que hay al menos una
mujer y un varón afectados de cáncer
de mama.
4. Familiares de un probandus portador
de mutación en BRCA1 ó BRCA2.
5. Mujeres con cáncer de mama/ovario
con o sin antecedentes, pero de ori-
gen judío.
En todos estos casos está recomendado
el estudio completo de los genes BRCA1 y
BRCA2 ya que las probabilidades de
encontrar mutación es alta. En España, en
el primer caso, la probabilidad oscila entre
un 15% (3 afectadas) hasta un 25% (5 ó más
afectadas). El porcentaje sube a más de un
50% de probabilidades de encontrar una
mutación en BRCA1 cuando aparecen
casos de cáncer de mama y ovario en la
familia y similar para BRCA2 en el caso de
que haya varones afectados. En el caso de
mujeres con antecedentes judíos, no pode-
mos hablar de porcentajes concretos, sino
de la existencia de tres mutaciones especí-
ficas, dos en BRCA1 (185delAG y
5382insC) y una en BRCA2 (6174delT) que
presentan una frecuencia muy alta en la
población judía Ashkenazi 5 y que son res-
ponsables de la mayoría de los casos de
cáncer de mama hereditario presentes en
esta población. La alta frecuencia de estas
mutaciones es debida a un “efecto funda-
dor”, por el cual en una población geográ-
fica o culturalmente aislada, en la que exis-
te un alto índice de endogamia, una altera-
ción genética aparece y se expande. En
estos casos excepcionales, el estudio gené-
tico se simplifica enormemente, ya que no
es necesario estudiar los genes enteros sino
las mutaciones específicas de la población.
Los criterios de selección de familias no
son inflexibles y deben adaptarse a cada
caso concreto. Así, en el caso de familias
con un reducido número de mujeres en
dos o tres generaciones, o mayoritaria-
mente formada por varones, la presencia
de tan sólo dos casos de cáncer de mama
puede llegar a considerarse de alto riesgo.
Se intenta buscar una guía lo más precisa
posible, que nos permita seleccionar de
forma óptima aquellas familias que son
candidatas a estudio. Existen programas,
como el BRCAPro (http://astor.som.
jhmi.edu/BayesMendel/brcapro.html)
que, en base a los datos clínicos de la fami-
lia, calculan la probabilidad de que la
misma esté asociada a una mutación en
BRCA1 ó BRCA2. En este sentido, la
Sociedad Americana de Oncología sugiere
que solo en aquellas familias con posibili-
dad superior al 10% de encontrar muta-
ción estaría indicado el estudio, mientras
que en Inglaterra lo tienen establecido en
el 15%.
Otro factor que puede hacer inclinar la
balanza a la hora de plantear el hacer o
no un estudio genético son los marcado-
res inmunohistoquímicos en el tejido
tumoral. Varios estudios han puesto de
manifiesto que los tumores de mama
hereditarios tienen un patrón inmunohis-
toquímico diferente según su origen
genético (BRCA1, BRCA2 ó BRCAX) 6.
Por ejemplo, los tumores BRCA1 son en
su mayoría de alto grado y receptores
hormonales (RE) negativos; por ello una
mujer de menos de 40 años con cáncer de
mama, con antecedentes familiares y (RE)
negativos en el tumor tiene una alta pro-

babilidad de ser portadora de una muta-
ción germinal en BRCA1. Asimismo, en el
95% de los cánceres de mama heredita-
rios, la expresión del oncogen HER2 es
negativa y no presenta nunca amplifica-
ción del mismo; por ello una mujer joven
con antecedentes familiares pero que en
el tumor tiene (RE) positivos y también es
positivo para HER2, no sería candidata a
estudio dado que la probabilidad de ser
portadora de mutación en BRCA1 ó
BRCA2 es menor del 5%.
PENETRANCIA DE LAS MUTACIONES
EN LOS GENES BRCA1/2
La persona que es portadora de una muta-
ción germinal en BRCA1 ó BRCA2, tiene
un riesgo alto de desarrollar un cáncer,
pero este riesgo, al que en lenguaje genéti-
co hemos convenido en llamar penetran-
cia, no es del 100%. La penetrancia de estas
mutaciones es variable y depende del tipo
de mutación y de la población analizada 7.
En general, podemos hablar de un riesgo
para desarrollar cáncer de mama a lo largo
de la vida que puede variar entre 45 y 80%
para portadoras de mutaciones en BRCA1
ó BRCA2. Para cáncer de ovario el riesgo
oscila entre el 20-40% y 10-20% para porta-
doras de mutaciones en BRCA1 y BRCA2,
respectivamente. Por otra parte, cada uno
de los genes se asocia con un pequeño
incremento en el riesgo para desarrollar
otro tipo de tumores, como cáncer de
mama en varones, cáncer de próstata o
cáncer de páncreas, en el caso de BRCA2.
Las curvas de riesgo son además depen-
dientes de la edad, en el caso de BRCA1 el
riesgo crecería notablemente hasta los 50
años (mas del 60-70% de los casos) entran-
do después la curva en una meseta, mien-
tras que para BRCA2, el porcentaje de
mujeres con tumores a los 50 años sería del
40%, experimentando una subida expo-
nencial a partir de esa edad. Tener una esti-
mación exacta de la penetrancia es de gran
importancia a la hora de valorar medidas
terapéuticas a tomar cuando se detecta una
mutación; la edad puede ser crítica en el
momento de decidir la estrategia a seguir,
hacia una cirugía profiláctica o hacia una
vigilancia periódica.
Los estudios de penetrancia son objeto
de discusión, ya que las cifras dependen
de la población analizada y de la forma de
seleccionar los casos con mutación. El
método ideal sería recoger una cohorte de
portadores sanos, en los que se hiciera un
seguimiento durante un período de al
menos 10 años y se estableciera la tasa de
aparición de tumores 8. La realidad es que
los distintos estudios de penetrancia que
se han realizado hasta el momento varían.
Desde realizar un cribado genético en
mujeres con cáncer de mama no seleccio-
nadas o incluso mujeres de la población
general y una vez identificadas las porta-
doras de mutación valorar su historia
familiar, a enfocarlo directamente a fami-
lias de alto riesgo ya seleccionadas. En el
primer caso, la dificultad reside en obtener
un número suficiente de mujeres portado-
ras y en el segundo en que el riesgo se
puede sobreestimar, ya que se parte de
familias seleccionadas que presentan de
entrada un alto número de casos de cáncer
de mama.
Además de estas diferencias en cuanto
al método de estimación, la penetrancia
variable es un fenómeno de interés en el
que intervienen al menos tres factores
conocidos:
- El tipo y localización de la mutación
dentro del gen, que hace que los efectos
sobre la proteína final puedan ser más o
menos severos. Hay mutaciones que van a
provocar un truncamiento total de la pro-
teína, otras que van a afectar a la estabili-
dad del ARN, otras que van a modificar
ligeramente el producto proteico final, etc.
- Factores exógenos. Muchos son los
factores que pueden acelerar o retrasar el

desarrollo de un tumor. Los más significa-
tivos y confirmados en el caso de los
BRCAs, son los anticonceptivos orales
tomados durante 5 años, que pueden redu-
cir el riesgo de cáncer de ovario hasta el
50%, aunque sus efectos sobre el cáncer de
mama son contradictorios. Los embarazos
son un factor de riesgo en las mujeres por-
tadoras de BRCAs al contrario de lo que
ocurre en la población general. Esto se
debe a que los BRCAs son genes que inter-
vienen en la reparación del ADN y cuando
están alterados disminuye su función pro-
vocando un mayor acúmulo de daño gené-
tico 9. En los embarazos aumenta la prolife-
ración celular en mama, útero, ovario etc.,
produciéndose un mayor incremento del
daño celular con la consiguiente repercu-
sión. La exposición a rayos X es otro
importante factor de riesgo. Se calcula que
aquellas mujeres que han recibido al
menos 5 placas de rayos y son portadoras
de mutación en BRCA, tienen un riesgo
tres veces superior al de aquellas mujeres
con mutación que no han recibido radia-
ción. Este riesgo es especialmente notable
en las mujeres menores de 20 años, que
llega a ser 5 veces superior.
- Genes modificadores. Los genes
modificadores son aquellos que pueden
alterar el efecto de un gen de alta suscep-
tibilidad como BRCA1 ó BRCA2. En este
caso los estudios son complicados ya que
se requiere un elevado número de fami-
lias portadoras de mutación, con varios
miembros estudiados y controlados. En
los últimos años han aparecido diferentes
trabajos que sugieren que determinados
genes podrían modificar el riesgo para el
desarrollo de cáncer de mama o de ova-
rio. No obstante, solo un gen, RAD51 ha
sido validado en diferentes estudios,
encontrándose una mayor probabilidad
de desarrollar cáncer de mama en los
portadores de mutación BRCA2 que, ade-
más, portan un polimorfismo en el gen
RAD51 10-12.
Recientemente, se ha sugerido que el
gen P53 podría modificar la edad de apari-
ción del primer tumor en las portadoras de
mutación en BRCA2, ya que se ha observa-
do que aquellos pacientes que presentan
dos polimorfismos de P53 combinados en
un haplotipo determinado tienen una pro-
babilidad mayor de desarrollar cáncer
antes de los 35 años.
PREVALENCIA DE LAS MUTACIONES
EN LOS GENES BRCA1 Y BRCA2
Se estima que una de cada 1.150 a 650 muje-
res de la población general, en los distintos
países, son portadoras de mutación en
BRCA1 ó BRCA2. En nuestro país, aunque
no disponemos de datos sobre prevalencia,
se puede estimar que una de cada 500
mujeres puede ser portadora de alteración
en alguno de los dos genes, teniendo en
cuenta que solo el 25% de las familias con
cáncer de mama y ovario de alto riesgo,
son portadoras de mutación. Esto significa
que alrededor de 40.000 mujeres van a
tener una mutación de las que poco más
del 10% ha sido identificado. La prevalen-
cia de mutaciones es mayor en la pobla-
ción judía Ashkenazi (2,5% en la población
general) y algo parecido ocurre en la
población islandesa, en la que existe una
sola mutación en BRCA2, 999delT, que es
responsable de la mayoría de los casos de
cáncer de mama/ovario hereditario. Otras
poblaciones con mutaciones fundadoras
son la holandesa, finlandesa o alemana, en
las que también existen mutaciones muy
frecuentes. En el caso de la población espa-
ñola no existe una mutación fundadora
aunque sí nueve mutaciones recurrentes,
cinco en BRCA1 y cuatro en BRCA2, que se
presentan en aproximadamente la mitad
de nuestras familias con mutación 13. Una
de las mutaciones más frecuentes en nues-
tra población es la mutación 185delAG en
BRCA1, una de las mutaciones de pobla-

ción judía. La presencia de esta mutación
en la población española indica que su ori-
gen es anterior a la separación de los judíos
Ashkenazi de los Sefardíes, que son los que
se establecieron en España durante el siglo
III d.C. 3. Otras mutaciones recurrentes de
nuestro país son exclusivas de determina-
das zonas geográficas, como la mutación
330A>G en BRCA1 que aparece solamente
en la población gallega 14. Estos hallazgos,
facilitan en ocasiones los estudios genéti-
cos, ya que antes de empezar el estudio
completo de los genes se puede realizar un
estudio preliminar con estas mutaciones
más recurrentes.
LOS GENES BRCA SON SUPRESORES
DE TUMORES
BRCA1 y BRCA2, como la mayoría de los
genes implicados en síndromes de cáncer
hereditario, pertenecen al grupo de los
genes supresores de tumores. Clásicamente,
se considera que este tipo de genes codifica
paraproteínas que regulan negativamente
el ciclo celular, bien inhibiendo el creci-
miento o promoviendo la muerte celular.
De esta forma, si algún mecanismo muta-
cional provoca una pérdida de función de
los mismos en una célula determinada, ésta
podría sufrir una proliferación descontrola-
da y adquirir un fenotipo tumoral. En los
últimos años se ha descrito un nuevo grupo
de genes supresores cuya función es el
mantenimiento de la integridad genómica.
Estos genes, si bien no promueven la inicia-
ción del tumor directamente, provocan un
incremento de mutaciones en otros genes
que sí controlan directamente el ciclo.
Parece que los genes BRCA pertenecen e
este segundo grupo.
El modelo de actuación de los genes
supresores de tumores fue descrito por
Knudson en 1971 15 y se ha mantenido
hasta la actualidad. Según este modelo, las
dos copias del gen supresor deben estar
inactivadas para que éste pierda totalmen-
te su función. En los casos de cáncer fami-
liar, una de las mutaciones se encuentra en
línea germinal y se transmite de genera-
ción en generación, confiriendo a los por-
tadores una susceptibilidad a padecer el
cáncer que se hereda de forma autosómica
dominante. La segunda copia se altera en
el ámbito somático y es entonces cuando se
produce el tumor. En los casos de cáncer
esporádico, las dos mutaciones ocurrirían
en una misma célula.
El hecho de que se tengan que alterar las
dos copias del gen para que se produzca el
tumor, explicaría muchas de las caracterís-
ticas de los cánceres hereditarios, indepen-
Figura 2 Modelo de actuación de los Genes
Supresores de Tumores. El hijo hereda de su
madre una copia mutada del gen, que se
encontrará de manera constitucional en todas
sus células; la copia "sana" heredada del
padre, es suficiente para mantener la función.
En la célula tumoral se produce una pérdida
de heterozigosidad que conlleva una
inactivación total del gen.

dientemente del órgano afectado, ya que
una persona podría ser portadora del gen
mutado pero, si no ocurre la segunda
mutación, no desarrollaría la enfermedad.
Por otro lado, explicaría la bilateralidad
del tumor que presentan muchas mujeres
en el caso del cáncer de mama y el mayor
riesgo de otros cánceres, ya que al tener
desde el nacimiento la mutación presente,
es más fácil que se produzca la segunda
mutación en la otra mama, en los ovarios,
o en algún otro órgano susceptible al desa-
rrollo tumoral. Los estudios realizados en
el tumor para analizar los mecanismos
genéticos de esa segunda mutación, han
mostrado que en el 90% de los casos el
fenómeno se produce como consecuencia
de una pérdida alélica del gen BRCA, total
o parcial. En un pequeño grupo, el meca-
nismo de inactivación se produce por fenó-
menos epigenéticos (metilación) y el resto
se debería a una mutación genética del
segundo alelo.
No se sabe por qué la alteración de los
genes BRCA1/2 provoca específicamente
tumores de mama y ovario, ya que la fun-
ción de estos genes parece ser mucho más
ubicua, pero se podría afirmar que los fac-
tores hormonales y la división celular juga-
rían un papel importante. El papel de los
estrógenos como factor de riesgo es indu-
dable en los casos de cáncer de mama here-
ditario. El 80% de los casos se manifiestan
antes de los 50 años, especialmente en las
portadoras de BRCA1, decayendo la inci-
dencia a partir de esa edad, cuando los
estrógenos disminuyen. Finalmente, se ha
podido constatar que los anticonceptivos
orales tomados durante 5 años y la ooforec-
tomía profiláctica, reducen la incidencia de
cáncer de ovario y mama, respectivamente.
Con respecto a la división celular, ésta se
hace más frecuente en determinados perío-
dos de la mujer, en la juventud, embarazos
o menstruaciones y no hay que olvidar que
en cada división celular se producen erro-
res que deben ser reparados por genes
como BRCA1 y BRCA2. Si éstos no funcio-
nan a la perfección, se acumula el daño
genético incrementando las probabilidades
de que se produzca una segunda mutación.
ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LOS
GENES BRCA
Los BRCA son genes que presentan
muchas semejanzas desde el punto de
vista genético, a pesar de no tener evoluti-
vamente nada en común. BRCA1 consta de
24 exones que codifican para una proteína
de 1.863 aminoácidos (aa), mientras que
BRCA2 tiene el doble de tamaño, con 27
exones que dan lugar a una proteína de
3.418 aa. Ambos tienen un exón central, el
exón 11, que representa la mitad del tama-
ño de todo el gen. Desde el punto de vista
proteico, BRCA1 y 2 presentan varios
dominios de unión con diferentes proteí-
nas como ATM, RAD51 y P53, que han lle-
vado a clarificar muchas de sus funciones,
entre las cuales destaca la de reparación
del ADN.
Las funciones de ambos genes han ido
conociéndose a lo largo de estos años y
hoy sabemos que BRCA1 es uno de los
genes más activos que se conocen.
Participa en diversos procesos tan vitales
para la célula como son la trascripción de
genes, la remodelación de la cromatina, la
señalización del daño genético, la parada
del ciclo celular, cuando existe daño gené-
tico y varios de los mecanismos de repara-
ción del ADN, entre los que cabría destacar
el de reparación de roturas de ADN de
cadena doble, mediante recombinación
entre cromosomas homólogos. Es en este
último mecanismo en el que BRCA2 tiene
también un papel fundamental y muy
específico, ya que es el encargado de reclu-
tar y transportar a RAD51 al sitio donde se
ha producido el daño genético, para que
realice el intercambio de material genético
necesario para la reparación.

Recientemente se ha descrito una nueva
función de BRCA1 en la replicación del
ADN, ampliando con ello el espectro de
sus funciones 16. Quizá uno de los puntos
de mayor interés en los últimos años radi-
ca en la relación entre BRCA2 y los genes
de la Anemia de Fanconi (AF). La AF es
una enfermedad genética, recesiva, que
afecta a los niños y que se caracteriza por
una severa anemia congénita que en algu-
nos casos puede llegar a desembocar en
una leucemia. Se conocen hasta el momen-
to 8 genes diferentes implicados en dicha
enfermedad. Estos genes participan tam-
bién en la reparación del ADN y su defec-
to conduce a la clínica mencionada y a un
daño severo del ADN que se visualiza en
forma de roturas cromosómicas. Los genes
FANCA, C, D1, D2, E, F, G y L, se encuen-
tran formando un complejo que es activa-
do por ATM cuando se produce un daño
en el ADN. Esa activación provoca que
FANCL ubiquitine a la forma FANCD2,
que junto con otros genes contribuirá a for-
mar el foco de reparación del ADN en el
núcleo con BRCA2, RAD51 y el resto del
complejo. Lo que se ha podido demostrar
es que una de las formas de AF, la D1, es en
realidad el gen BRCA2 17. Cuando BRCA2
se encuentra constitucionalmente mutado
en sus dos copias, da lugar a una nueva
forma de AF en la que, además de tener la
típica clínica de Fanconi, las mujeres con
una sola copia mutada tendrán un mayor
riesgo de desarrollar cáncer de mama y
ovario.
DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Los BRCA son genes de gran tamaño que,
en general, carecen de regiones calientes
donde se puedan acumular las mutacio-
nes. En la base de datos del Breast Cancer
Linkage Consortium (http://research.-
nhgri.nih.gov/bic/), se han registrado más
de 1.000 mutaciones diferentes para cada
uno de los genes, además de otros tantos
polimorfismos y variantes de significado
incierto. Por ese motivo, el estudio de los
genes es largo y complejo requiriendo
semanas su completo análisis. Son varias y
diferentes las técnicas que se utilizan para
obtener un rápido y eficaz análisis aunque
éstas van a depender de la infraestructura
y características de los laboratorios. La
secuenciación es una excelente tecnología
con una altísima sensibilidad ya que prác-
ticamente identifica el 100% de las muta-
ciones. Es una técnica eficaz cuando se tra-
baja con un reducido número de muestras,
ya que se necesita un alto número de ceba-
dores para analizar por completo el gen y
esto puede retardar el análisis y la inter-
pretación de los resultados. Las técnicas de
cribado basadas en la movilidad del ADN,
como son la SSCP (Single Strand
Conformation Polymorphism) o CSGE (Con-
formation Sensitive Gen Electroforesis), son
otras alternativas muy utilizadas en un
buen número de laboratorios. Se basan en
Figura 3 Esquema de la interacción entre los
genes BRCA y los genes de la AF en el
mecanismo de reparación del ADN. (Imagen
tomada de Witt y Answorth 18).

la diferente conformación que adquieren
las hebras de ADN cuando presentan alte-
raciones en su secuencia, que provoca un
cambio de movilidad cuando se someten a
electroforesis en geles de poliacrilamida.
Así, las muestras que tienen el mismo
patrón genético migrarán de la misma
manera en un gel de poliacrilamida, mien-
tras que las que presenten un patrón dife-
rente migrarán a distinta velocidad.
Cuando se observa un patrón anómalo, esa
muestra concreta se secuencia y se analiza
el patrón genético que presenta. Estas téc-
nicas permiten estudiar muestras a un bajo
costo pero su sensibilidad para detectar
mutaciones oscila entre el 80-90%.
Actualmente se han desarrollado métodos
de cribado mas automatizados, como el
DHPLC (cromatografía líquida desnatura-
lizante de alto rendimiento) basados en
esas mismas variables, que permiten anali-
zar un importante número de muestras
con una sensibilidad superior al 98%.
La mayoría de las mutaciones que se
encuentran en los genes BRCA son peque-
ñas deleciones o inserciones de algunos
nucleótidos, que van a generar un codon
de parada por cambio en el marco de lectu-
ra de aminoácidos (mutaciones tipo frames-
hift). Estas mutaciones son claramente
patogénicas, ya que lo que finalmente pro-
vocan es un truncamiento de la proteína
final que se vuelve incapaz de realizar su
función. Sin embargo, en otras ocasiones,
se producen mutaciones puntuales de
cambio de nucleótido, que dan lugar a un
cambio de aminoácido en la proteína, que
no se sabe con exactitud qué repercusión
puede tener. Cuando estos cambios apare-
cen también en la población general, con
una frecuencia superior al 1%, se conocen
como polimorfismos genéticos y no deben
considerarse deletéreos. Cuando no apare-
cen en la población general, se denominan
variantes de significado desconocido
(VSD), ya que no se puede afirmar que sea
una mutación deletérea o que sea un poli-
morfismo. El estudio de la segregación de
estas VSD, en diferentes miembros de la
familia, que presenten cáncer de mama, es
la mejor manera de confirmar o descartar
la implicación del cambio. Si todos los
miembros afectados de las distintas gene-
raciones presentan el cambio, se trataría de
una mutación, mientras que si lo presentan
tanto afectados como sanos, se trataría de
un polimorfismo. Desgraciadamente, en la
mayoría de los casos, no se dispone del
suficiente número de miembros de la fami-
lia como para confirmar el significado de
estas variantes y hay que utilizar otras
aproximaciones que pocas veces son con-
cluyentes. Estos casos son problemáticos y
dificultan en muchas ocasiones el poder
ofrecer a las familias portadoras un conse-
jo genético adecuado.
CARACTERÍSTICAS
INMUNOHISTOQUÍMICAS Y
CITOGENÉTICAS DE LOS TUMORES
HEREDITARIOS
En estos últimos años se han ido definien-
do las características inmunohistoquímicas
asociadas a los tumores de pacientes porta-
dores de mutación en BRCA1 ó BRCA2.
Como hemos apuntado al principio del
capítulo, esto está permitiendo contribuir a
una mejor selección de los casos candida-
tos a estudio genético en coordinación con
las características familiares.
Los tumores BRCA1 son en general de
grado 3, con una alta tasa de proliferación
(Ki67 positivos), suelen presentar mutacio-
nes en P53, que se asocian a un alto porcen-
taje de casos positivos para P53 y especial-
mente van a ser negativos para los RE y
RPg, en la mayoría de los casos. Asimismo,
no van a presentar nunca sobreexpresión
de HER2 ni amplificación del mismo,
mediante hibridación in situ fluorescente. A
estas características habría que añadir alte-
raciones del ciclo celular que se manifiestan

por una baja expresión de los inhibidores
del ciclo P16, P27 y en muchos casos sobre-
expresión de las ciclinas E y A. Finalmente,
van a presentar positividad para una serie
de marcadores basales como son CK5/6 y
14. Este perfil permite diferenciar, desde el
laboratorio de anatomía patológica, aque-
llos casos candidatos a estudio de los genes
BRCA, ya que la probabilidad de encontrar
mutación en tumores con estos marcadores
es muy elevada, si a ello se añade una his-
toria familiar de cáncer.
Los tumores BRCA2, por el contrario,
tienen un perfil opuesto; son tumores de
grado intermedio, positivos para los recep-
tores hormonales; con baja tasa de prolife-
ración y un bajo porcentaje de casos con
expresión en P53; los marcadores de ciclo
celular son opuestos a los anteriores, con
expresión de ciclina D1, y finalmente tie-
nen marcadores de tipo luminal (CK8 posi-
tivos). Este perfil es muy semejante al de
los tumores esporádicos y sobre todo al de
los tumores familiares sin mutación en los
genes BRCA1 y 2, por ello la selección de
estos tumores, desde un punto de vista
IHQ, ha sido hasta el momento imposible.
Recientemente se ha identificado un mar-
cador de reparación asociado a los BRCA2,
que es RAD51. RAD51 se presenta sobre-
expresado en el citoplasma de los tumores
BRCA2 en un 50% de los casos, mientras
que en los tumores BRCA1 y en los no
BRCA1/2 la expresión se localiza en el
núcleo de las células 19. Ello es debido a la
relación entre BRCA2 y RAD51. Si el pri-
mero está mutado no puede transportar a
RAD51 al núcleo, quedando concentrado
en el citoplasma. Por el contrario, cuando
no está mutado, realiza su función normal
y se acumula en el núcleo. Este marcador
puede ser de gran interés en la selección de
casos candidatos a estudio molecular.
En resumen, si un tumor presenta
expresión del oncogen HER2, no se debe-
ría realizar un estudio genético ya que más
del 95% de los tumores hereditarios no
presenta expresión de este gen. Aquellos
casos negativos para los RE, de alto grado
y con expresión de marcadores basales,
deben ser estudiados para BRCA1.
Finalmente, los tumores con expresión
positiva de RAD51 en el citoplasma y posi-
tivos para RE, son candidatos a estudio de
BRCA2.
Desde el punto de vista citogenético
estos tumores han sido poco estudiados
debido a la dificultad en obtener material
tumoral para la realización de los estudios
cromosómicos. Por ello se estudian con
técnicas de hibridación comparativa del
genoma (CGH) que se pueden realizar
tanto con material fresco como parafinado.
Estos estudios han mostrado que los tumo-
res hereditarios BRCA1 tienen un mayor
número de reestructuraciones cromosómi-
cas que los BRCA2 y un patrón de CGH
diferente indicando la implicación de dife-
rentes genes en la progresión tumoral en
cada uno de ellos. Recientemente, se ha
podido demostrar cómo los tumores here-
ditarios, con o sin mutación en los genes
BRCA, tienen dos grandes vías de amplifi-
cación genética. Una de ellas es a través de
amplificaciones en 8q y 17q mientras que
la otra presenta amplificaciones en 13q. En
la primera se encuentran la mayoría de los
tumores BRCA1 y aquellos otros tumores
con marcadores RE negativos y marcado-
res basales, mientras que en la segunda se
incluirían la mayoría de los tumores
BRCA2 y BRCAX y aquellos con RE positi-
vos y marcadores luminales. Estos datos
indicarían que la mutación inicial en
BRCA1 o en BRCA2 está determinando la
evolución posterior tumoral que van a
tener los tumores.
LOS GENES BRCAX
El hecho de que solo el 30% de los tumo-
res hereditarios presenta mutación en
BRCA1 o en BRCA2 indica que en el 70%

restante existen otros genes alterados que
son causantes de la susceptibilidad. Estos
genes se conocen genéricamente como
BRCAX y su búsqueda es actualmente una
prioridad. Mediante estudios de ligamien-
to a través de todo el genoma, utilizando
marcadores microsatélites, se han identifi-
cado tres regiones candidatas. La primera
de ellas la 8p12, la segunda la 13q21 y la
tercera la 2q32 20. Aunque las dos primeras
fueron descartadas utilizando amplias
series de familias sin mutación 8, 21, la terce-
ra región no ha sido hasta el momento vali-
dada. El hecho de que tras varios años no
se haya podido identificar un tercer gen
(BRCA3) que explique el porcentaje de
familias con alta incidencia de cáncer de
mama en las que no se descubre mutación,
sugiere que no debe existir un único gen
BRCAX, sino varios, cada uno de ellos res-
ponsable de un bajo porcentaje de familias
con cáncer de mama y ovario. También
puede ser debido a que sean genes de baja
penetrancia que, combinados entre sí,
darían un exceso de riesgo en las familias
portadoras de los mismos. Este modelo se
conoce como poligénico y su existencia se
ha visto reforzada con la identificación de
una mutación, 1100delC, en el gen CHEK2,
que se ha identificado como variante de
baja penetrancia, mayoritariamente en
familias con cáncer de mama del norte de
Europa 22. Una vez más, este factor es
dependiente de la población analizada, ya
que esta misma variante no está presente
en la población española 23 y, en general, en
países mediterráneos.
CONCLUSIONES
A lo largo de una década se ha avanzado
en el conocimiento de las bases genéticas
del cáncer de mama y ovario hereditario.
Se han desarrollado nuevas tecnologías
que permiten realizar el estudio de los
genes en un tiempo relativamente corto y
hacerlas accesibles a muchos laborato-
rios. Quedan por definir otros apartados
que giran en torno a los genes BRCAX, a
conocer los factores exógenos y genéticos
que modulan el fenotipo tumoral y al
desarrollo de fármacos encaminados a
evitar la aparición del tumor en mujeres
portadoras. El desarrollo de unidades de
alto riesgo y una mayor colaboración
entre investigadores clínicos, básicos y la
industria farmacéutica pueden facilitar
esta tarea.
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Consejo genético en el cáncer de
mama
Miguel Urioste Azcorra
Unidad de Cáncer Familiar
Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Madrid
CONTENIDOS: • Introducción • Identificación de las formas familiares y hereditarias del
cáncer de mama • Selección de familias • Estimación del riesgo de cáncer en portadores de
mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2 • Factores modificadores del riesgo
• Apoyo psicológico • Manejo clínico de portadores de mutaciones en BRCA1 y BRCA2
2

INTRODUCCIÓN
El consejo genético es el proceso por el que
un paciente y sus familiares a riesgo para
una enfermedad que puede ser hereditaria,
son informados de las consecuencias de la
enfermedad, la probabilidad de desarro-
llarla y de transmitirla y de las posibilida-
des de prevención 1. El consejo genético es
un proceso asociado a las enfermedades
genéticas. La gran mayoría de las enferme-
dades humanas tienen un componente
genético. Sin embargo, el término “enfer-
medad genética” se reserva para referirse a
aquellas en las que existe un error genético
mayor cuya sola presencia es suficiente
para determinar la aparición de la sintoma-
tología. Las enfermedades genéticas tienen
su origen en alteraciones de un solo gen
(monogénicas), o del número o la estruc-
tura de algún cromosoma. En otro tipo de
enfermedades, el componente genético no
viene determinado por una mutación en un
único gen, sino por variantes en un conjun-
to de genes que interactúan con factores
ambientales. Son las enfermedades multi-
factoriales, con una etiología compleja y
dentro de las que se encuentran las patolo-
gías más comunes como son la hiperten-
sión arterial, la diabetes o el cáncer.
Muchas enfermedades genéticas suelen
ser heredables; es decir, se transmiten en la
familia a través de los gametos de los
padres. Además, suelen ser congénitas: se
manifiestan y, por tanto, se van a poder
diagnosticar en el momento del nacimien-
to. Pero “hereditario”, “genético” y “congé-
nito” no son términos intercambiables. El
cáncer es una enfermedad genética: cam-
bios en los cromosomas y en los genes, con
un efecto acumulativo, van a tener graves
consecuencias en el control de funciones
esenciales de una célula y de toda su proge-
nie. Estos cambios ocurren en el ámbito
CONSEJO GENÉTICO EN EL CÁNCER DE MAMA 35

somático, no afectando a la línea germinal
del individuo. Por ello, la mayoría de los
cánceres no son hereditarios. Por otro lado,
también la mayoría de los cánceres ocurren
en la edad adulta, es decir, no es una enfer-
medad congénita. En resumen, el cáncer es
una enfermedad genética, en la mayoría de
los casos no heredable y también en la
mayoría de los casos, no congénita.
Además de la heredabilidad (de acuer-
do a patrones de herencia conocidos), hay
que tener presente que una característica
de las enfermedades genéticas es que pue-
den recurrir en la familia. Por esta razón,
existen responsabilidades adicionales en el
manejo clínico de los pacientes. Hay que
informar al paciente o a la familia, que la
enfermedad puede volver a aparecer en
otros miembros, y de los métodos disponi-
bles para prevenir la recurrencia o al
menos reducir el riesgo.
El manejo clínico de los cánceres heredi-
tarios requiere la introducción de nuevos
elementos, como es el consejo genético,
mediante el que se realiza la evaluación
individual del riesgo para cada miembro
de la familia afectada y las determinacio-
nes genéticas. Mediante el consejo genéti-
co, los pacientes con predisposición here-
ditaria al cáncer reciben información sobre:
1. La probabilidad de presentar una neo-
plasia.
2. La probabilidad de transmitir a su
descendencia la predisposición al
cáncer y la probabilidad que tienen
éstos de desarrollar una neoplasia.
3. El pronóstico, las estrategias de cara a
la detección precoz y el abordaje
terapéutico más adecuado.
IDENTIFICACIÓN DE LAS FORMAS
FAMILIARES Y HEREDITARIAS DEL
CÁNCER DE MAMA
La mayoría de los cánceres es de aparición
esporádica, y hay un 5-10% que tiene una
base hereditaria. En el cáncer de mama, la
historia familiar positiva es un importante
factor de riesgo. Se ha estimado que el 5-
10% de todos los tumores es hereditario y
está asociado a mutaciones en genes que
muestran una herencia autosómica domi-
nante y una elevada penetrancia. Estos
genes son BRCA1 (OMIM# 113705 http:
//www.ncbi.nlm.nih.gov/ entrez/dispo-
mim.cgi?id=113705) y BRCA2 (OMIM#
600185 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/
entrez/dispomim.cgi?id=600185) princi-
palmente, si bien otros genes como TP53,
PTEN o STK11, también son responsables
de algunas familias con formas heredita-
rias de cáncer de mama 2. BRCA1 fue iden-
tificado en 1994 3 y su localización cromo-
sómica es 17q21; mientras que BRCA2 fue
descubierto un año después 4 y se encuen-
tra en 13q12. Un árbol familiar típico de
una familia con mutación en el gen BRCA1
se muestra en la Figura 1. Además de los
casos hereditarios, otro 15-20% de los
tumores de mama ocurre en mujeres con
una historia familiar positiva pero en
cuyas familias no se observa un claro
patrón de herencia. Probablemente estos
casos familiares sean consecuencia de la
combinación de otros factores genéticos
con factores ambientales 5.
El Collaborative Group on Hormonal
Factors in Breast Cancer (2001) y Nelson y
col 6, 7, revisaron la información de 52 estu-
dios epidemiológicos que incluían más de
100.000 mujeres sin cáncer de mama, para
estimar sus riesgos en relación con sus
antecedentes familiares. Clasificaron las
familias en tres grupos: a) riesgo prome-
dio: mujeres sin parientes de primer grado
afectados por cáncer de mama, que tienen,
como máximo, un pariente de segundo
grado afectado en cada rama familiar; b)
riesgo moderado: mujeres con un familiar
de primer grado o dos de segundo grado
en la misma rama familiar, afectados de
cáncer de mama u ovario; y c) riesgo alto:
mujeres con al menos dos familiares de

primer grado con cáncer de mama o de
ovario. La distribución de acuerdo a esta
clasificación de los más de 100.000 casos,
mostró que el 92,7% de la población
incluida en el estudio, estaría en lo que lla-
maron riesgo promedio (sería equivalente
al riesgo basal o poblacional), el 6,9% sería
de moderado riesgo, y el 0,4% sería de alto
riesgo de acuerdo con las definiciones
mencionadas.
La identificación de familias de alto ries-
go, es decir con un posible síndrome de
cáncer de mama hereditario, no es una
labor sencilla. Desde un punto de vista clí-
nico, en estas familias pueden observarse
algunas características que deben alertar al
profesional sobre la posibilidad de encon-
trarse ante un síndrome de cáncer de
mama hereditario. Una edad joven en el
momento del diagnóstico del cáncer joven,
cánceres de mama bilaterales, ocurrencia
de cánceres de mama y de ovario en una
misma persona, historias familiares en las
que aparecen varios casos de cáncer de
mama o casos de cáncer de mama y de
cáncer de ovario, cáncer de mama en una
mujer con antecedentes judíos, etc. 8. Todas
estas características suelen quedar refleja-
das en el árbol familiar cuando la informa-
ción la recoge y la ordena una persona
entrenada en campo del consejo genético
en cáncer hereditario.
Figura 1 Árbol de familia con mutación en el gen BRCA1
Una característica de las familias con cáncer de mama/ovario hereditario es la variabilidad en
la expresión. Dentro de la misma familia hay individuos con cáncer de mama unilateral (I-2, III-3, III-
4) que se manifiesta a edades diferentes, individuos con cáncer de mama bilateral (II-4), e indivi-
duos con cáncer de ovario (III-5). La mutación en el gen BRCA1 en esta familia muestra una pene-
trancia incompleta ya que hay una mujer portadora que no ha desarrollado la enfermedad
(II-2). El cáncer de mama en I-4 constituye una fenocopia pues ha aparecido en una mujer no por-
tadora de la mutación en BRCA1. Obsérvese la diferencia en la edad de aparición de este tumor
esporádico.

También los tumores de mama asocia-
dos a mutaciones en los genes BRCA1 y
BRCA2 muestran una serie de característi-
cas histopatológicas e inmunohistoquími-
cas que pueden ayudar a identificar posi-
bles casos de cáncer de mama hereditario
(Tabla 1). Los tumores asociados a muta-
ciones en los genes BRCA suelen ser de
crecimiento expansivo y de alto grado
mitótico. Los asociados a mutaciones en
BRCA1 suelen mostrar receptores de estró-
genos y progestágenos negativos, expre-
sión de proteína p53 y sobreexpresión de
las proteínas ciclina A, ciclina E, etc. Por su
parte, en los tumores asociados a mutacio-
nes en el gen BRCA2 los receptores de
estrógenos y progestágenos suelen ser
positivos, no suele haber expresión de p53
y la expresión de ciclina A y ciclina E suele
estar disminuida. Tanto los tumores
BRCA1 como los BRCA2 son Her2 negati-
vos 9-11.
Por último, existe una serie amplia de
modelos matemáticos predictivos en cán-
cer de mama. Entre otras aplicaciones,
estos modelos son útiles para identificar
individuos con alto riesgo y pueden ser de
ayuda a la hora de tomar decisiones clíni-
cas en consejo genético. Se basan en el cál-
culo del riesgo absoluto de padecer cáncer
o de la probabilidad de ser portador de
una mutación en alguno de los genes
BRCA. Dentro del primer grupo estarían
los modelos de Gail, de Claus, Tyrer y
otros. En el segundo grupo, de más amplia
utilización, los de Claus, Shattuck-Eidens,
de la Hoya o el más conocido BRCAPRO.
Algunos de estos modelos son de fácil
acceso a través de la web y sus utilidades
han sido recientemente revisadas por
Freedman y col 12.
SELECCIÓN DE FAMILIAS
Las mutaciones en los genes de susceptibi-
lidad mencionados, BRCA1 y BRCA2 prin-
cipalmente, son clínicamente relevantes,
Tabla 1 Características histopatológicas y moleculares de los tumores asociados a
mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2
Fenotipo BRCA1+ ** BRCA2+ ***
Morfología Ductal (75%) Ductal (75%)
Medular atípico (10%) Medular atípico (<5%)
Lobulillar más frecuente que en BRCA1
Carcinoma in situ Raro Común
Grado Alto (grado 3: 75%) Medio (2: 45%) o alto (3: 45%)
Receptores estrógenos Negativos (75%) Positivos (75%)
Receptores progesterona Negativos (75% Positivos (75%)
Expresión ERBB-2 Negativa (95%) Negativa (95%)
Expresión p53 Positiva (50%) Positiva (40%)
Expresión Ciclina D1 Negativa (90%) Positiva (60%)
Expresión Ciclina E Positiva (50%) Negativa (65%)
Citoqueratina 5/6 Positiva (45%) Negativa (90%)
**Tumores de mama asociados a mutaciones germinales en BRCA1
*** Tumores de mama asociados a mutaciones germinales en BRCA2
Modificado de Narod y Foulkes 11 y Palacios y cols 9.

ya que conllevan un incremento muy nota-
ble del riesgo para desarrollar cáncer a lo
largo de la vida. Sin embargo, el estudio de
estos genes no puede realizarse a toda la
población, ni tan siquiera a aquellas perso-
nas afectadas por cáncer de mama. Los
genes BRCA son genes de gran tamaño;
BRCA1 tiene 24 exones que codifican para
una proteína de 1.863 aminoácidos, mien-
tras que BRCA2 tiene 27 exones y una pro-
teína de 3.418 aminoácidos. Además de
este gran tamaño, son genes que carecen
de “puntos calientes”, puntos en los que se
concentrarían las mutaciones, sino que las
mutaciones se distribuyen a lo largo de
toda la secuencia en ambos genes (base de
datos Breast Cancer Information Core
http://research.nhgri.nih.gov/projects/bi
c/Member/index.shtml). Ambas circuns-
tancias, el gran tamaño y la ausencia de
puntos calientes, hacen que el estudio
molecular para la búsqueda de mutaciones
sea laborioso y costoso. Por otro lado, la
agregación familiar en cáncer de mama es
relativamente frecuente y en consecuencia,
el número potencial de familias para estu-
dio de los genes puede llegar a ser muy
elevado. Además, el estudio de estos
genes, como ocurre en otras patologías
genéticas, no está exento de riesgos,
actuando en ocasiones como fuente de
ansiedad y puede plantear dilemas de
orden ético y legal. Por todas estas razo-
nes, la Sociedad Americana de Oncología
Clínica 13, recomienda que el estudio de los
genes de susceptibilidad sólo debe llevarse
a cabo cuando:
1. Existe una historia personal o familiar
sugestiva de predisposición al cáncer.
2. Los resultados que puedan derivarse
del test genético puedan ser interpre-
tados de forma adecuada.
3. Los resultados del test genético sean
de ayuda en el diagnóstico o influyan
en el manejo médico o quirúrgico del
paciente o sus familiares en situación
de riesgo.
Para la selección de las familias que
serán candidatas al estudio de los genes
BRCA, se suelen aplicar una serie de crite-
rios clínicos, consensuados por organiza-
ciones como el National Comprehensive
Cancer Network, American College of Medical
Genetics and New York State y Kaiser
Permanent, revisados recientemente por
Hampel y col 14, que sirven para clasificar
a las familias en diferentes niveles de ries-
go (alto, moderado y bajo) según la proba-
bilidad que tengan de portar una mutación
en alguno de estos genes. Las familias de
alto riesgo, candidatas al estudio completo
de los genes BRCA 1 y 2, son aquellas:
1. Con un caso de cáncer de mama en
una mujer menor de 40 años.
2. Con cáncer de mama y cáncer de ova-
rio en la misma persona a cualquier
edad.
2. Con dos o más casos de cáncer de
mama, si uno de ellos se ha diagnos-
ticado antes de los 50 años o es bilate-
ral.
3. Con un caso de cáncer de mama diag-
nosticado antes de los 50 años o bila-
teral y otro familiar con cáncer de
ovario.
4. Con dos o más casos de cáncer de
mama y al menos uno de ovario.
5. Con dos casos de cáncer de ovario
6. Con un varón con cáncer de mama y
otro caso de cáncer de mama u ova-
rio.
La historia familiar de cánceres de
mama y ovario es el factor más importante
para determinar el riesgo de una mujer
para tener estos tumores. Sin embargo,
conviene tener presente que estos criterios
mencionados deben ser manejados con
cierta versatilidad y que es más importan-
te que la historia familiar y la evaluación
final del riesgo las realicen personas exper-
tas en cáncer hereditario y en enfermeda-
des genéticas, ya que hay varios síndro-
mes, además del síndrome de cáncer de
mama y ovario hereditario, en los que el

cáncer de mama puede aparecer como una
de sus características clínicas. Por ejemplo,
el síndrome de Cowden o los síndromes de
Li-Fraumeni o de Peutz-Jeghers. Por otro
lado, también hay que tener presente que
un tamaño familiar reducido o una eleva-
da proporción de varones en la familia,
puede dificultar o confundir la evaluación
del riesgo.
Por último, recordar que el estudio
genético no debe llevarse a cabo en cual-
quier miembro de la familia. Hay que
saber elegir aquella persona en la que exis-
te una mayor probabilidad de localizar la
alteración genética. La elección debe ser
cuidadosa ya que el cáncer de mama es
una enfermedad frecuente y no es raro
encontrar fenocopias, es decir cánceres de
mama de aparición esporádica, no causa-
dos por mutaciones germinales, en genes
mayores de susceptibilidad, en el seno de
familias de alto riego genético. Lo habitual
es elegir a una persona afectada por cáncer,
preferiblemente por cáncer de ovario, a
poder ser la persona que ha desarrollado el
cáncer a edad más precoz, que ha tenido
una forma bilateral de la enfermedad, o a
un varón con cáncer de mama 15, 16.
ESTIMACIÓN DEL RIESGO DE CÁNCER
EN PORTADORES DE MUTACIONES
GERMINALES EN LOS GENES BRCA1 Y
BRCA2
Se ha estimado que la frecuencia de muta-
ciones en BRCA1 y BRCA2 en la población
norteamericana puede situarse entre
1/150 y 1/800, aunque esta frecuencia
puede ser considerablemente mayor en
algunos grupos étnicos 17. Las mutaciones
germinales en los genes BRCA1 y BRCA2
se asocian con un elevado riesgo para
desarrollar tumores de mama, de ovario y
otros tumores en sus portadores 18. Son
genes con una alta penetrancia; es decir,
una alta probabilidad para desarrollar
cáncer de mama u ovario, principalmente.
Las cifras que habitualmente se barajan en
la práctica clínica se refieren a poblaciones
no españolas. No disponemos por el
momento de cifras de riesgo calculadas en
familias o en la población española.
Además de esta circunstancia, la mayoría
de las estimaciones del riesgo están reali-
zadas a partir de familias con múltiples
casos de cáncer de mama y ovario. Se des-
conoce si estas cifras de riesgo son aplica-
bles también a las mutaciones detectadas
en familias sin tanta carga de cáncer, o en
familias con características diferentes a
aquellas en las que se estimaron los ries-
gos. Por ejemplo, el riesgo para cáncer de
mama en portadoras de mutaciones en
BRCA1, es más bajo cuando se calcula en
familias investigadas porque el caso índi-
ce tenía cáncer de ovario, que cuando se
calcula sobre familias en las que el caso
índice presentaba cáncer de mama 19. Es
decir, las cifras de riesgo dependen de las
características por las cuales las familias o
las poblaciones han sido seleccionadas.
Además de estas limitaciones, hay que
tener presente que la mayoría de los valo-
res son acumulativos, referidos al riesgo a
lo largo de la vida hasta los 70 años y que
estos valores están referidos al conjunto de
cambios patogénicos dentro de la secuen-
cia del gen, no para mutaciones específi-
cas. Varios estudios han evidenciado que
las mutaciones en la región OCCR (Ovarian
Cancer Cluster Region) del BRCA2, com-
prendida entre los nucleótidos 4075 y 6503,
están asociadas con un menor riesgo para
cáncer de mama 20.
En la Tabla 2, se muestran los rangos de
los riesgos para los tumores más frecuente-
mente asociados a mutaciones en BRCA1 y
BRCA2. En los primeros estudios del
Breast Cancer Linkage Consortium, en los
que la estimación del riesgo se hacía a par-
tir de familias con múltiples casos de cán-
cer de mama o de familias con casos de
cáncer de mama y de cáncer de ovario, el

riesgo para desarrollar cáncer de mama en
portadoras de mutaciones en BRCA1 se
situó entre el 71 y el 87% 18, y en el 84%
para las portadoras de mutaciones en
BRCA2 21. De una serie de estudios realiza-
dos en los últimos 10 años se deduce un
amplio rango en las cifras de riesgo.
Prácticamente hay acuerdo en que las
cifras elevadas pueden ser válidas en fami-
lias con múltiples casos y se subraya la
importancia de manejar las cifras de riesgo
con cautela. El riesgo acumulado para cán-
cer de mama en mujeres portadoras de
mutaciones en BRCA 1 y 2 se sitúa entre un
45 y un 80%. El riesgo para cáncer de ova-
rio es diferente para ambos genes, mien-
tras que las portadoras de mutaciones en
BRCA1 tienen un riesgo en torno al 20-
40%, en las portadoras de BRCA2 este ries-
go es aproximadamente la mitad. Los ries-
gos para una segunda neoplasia de mama
están en torno al 30-40% en portadoras de
mutaciones en BRCA1 y del 40-60% para
las de BRCA2.
Tanto en las portadoras de BRCA1 como
en las de BRCA2 existen riesgos adiciona-
les para otra serie de tumores. Las porta-
doras de mutaciones en BRCA1 tienen un
ligero aumento, respecto a la población
general, para cáncer de páncreas (RR: 2,2),
de cérvix (RR: 2,6) y de útero (RR: 3,7). Los
portadores de mutaciones en BRCA2 tie-
nen un riesgo para cáncer de mama apro-
ximadamente del 6% y un incremento del
riesgo para cáncer de próstata (RR: 4,6).
Tanto las portadoras como los portadores
de mutaciones en BRCA2 tienen también
riesgo para cáncer de páncreas (RR: 3,5),
cáncer de vías biliares (RR: 4,9), cáncer gás-
trico (RR: 2,5) y melanoma (RR: 2,5).
Es muy importante tener presente que
estas cifras se refieren al riesgo a lo largo
de la vida. Se están haciendo esfuerzos
por obtener cifras en cada década de la
vida tanto para el cáncer de mama como
para el de ovario. En la Figura 2 pueden
observarse las gráficas del trabajo de
Antoniou y col 19, en el que se estiman los
riesgos de cáncer de mama y ovario en
cada grupo de edad. Como puede apre-
ciarse, hay notables diferencias en las
cifras de riesgo asociadas a las mutaciones
en BRCA1 y BRCA2 a los 50 años de edad.
FACTORES MODIFICADORES DEL
RIESGO
Hay evidencias sobre el efecto modificador
de algunos factores reproductivos y hormo-
nales sobre la penetrancia de los genes
BRCA1 y BRCA2. Por ejemplo, el hecho de
haber lactado durante al menos 1 año (en
uno o más embarazos), reduce el riesgo
Tabla 2 Estimación de los riesgos de cáncer en portadores de mutaciones germinales en
los genes BRCA1 y BRCA2*
BRCA1 BRCA2
Ca mama 46-85% 23-85%
Ca ovario 16-63% 9-27%
Ca mama en varón 1,9-3,6% 3,5-6,2%
Segundo ca de mama 34-47% 41-61%
Ca próstata 1,5-10,8% 5-7,5%
Ca páncreas 1,9-5,3% 1,5-2%
Otros cánceres colon, gástrico gástrico, melanoma
* Modificado de Easton y col 18 y Ford y col 21

(efecto protector) de cáncer de mama en
portadoras de mutaciones en BRCA1, pero
no muestra efecto en las portadoras de
BRCA2 22. Un incremento del riesgo para
cáncer de mama ha sido comunicado en
mujeres que tomaron contraceptivos orales
durante 5 años o más 23. Por el contrario el
uso de contraceptivos orales podría tener un
efecto protector para el cáncer de ovario 24.
Paralelamente a estos factores externos,
se conocen una serie de genes relacionados
con el metabolismo de las hormonas sexua-
les y con la reparación del ADN, en los que
la presencia de algunos alelos podría con-
dicionar la penetrancia de BRCA1 y
BRCA2. Una persona puede presentar uno
o varios de estos alelos de riesgo o protec-
tores o combinaciones, que en definitiva
pueden modificar su riesgo para desarro-
llar cáncer. Estos genes son el receptor de
andrógenos, el receptor nuclear coactiva-
dor 3 (NCOA3), RAD51, HRAS, etc.
Diversos estudios han mostrado el efecto
modificador, incrementando o disminu-
yendo la cifra global de riesgo, de estos
genes, en portadoras de mutaciones en
BRCA1 y BRCA2. Tanto los factores modi-
ficadores externos como los genéticos han
sido revisados recientemente por Narod 25.
APOYO PSICOLÓGICO
La práctica totalidad de los ciudadanos
conoce que el cáncer es una enfermedad
grave, que amenaza la supervivencia de
los afectados, que requiere tratamientos
agresivos, que altera las actividades coti-
dianas, la capacidad para relacionarse; que
supone, en definitiva, un enorme desajuste
en las personas que lo padecen. Desde
hace ya algunos años, la idea de que una
parte sustancial de los cánceres tiene una
base hereditaria, se ha extendido y es cre-
ciente la demanda social de pruebas gené-
ticas que evalúan el estado de algunos
genes que confieren susceptibilidad al cán-
cer. La realización de pruebas genéticas
predictivas de estos genes conlleva serias
incertidumbres para la mayoría de los
pacientes, aspectos que no conviene des-
Figura 2 Estimación del riesgo de BRCA1 y
BRCA2 para mama y ovario por grupos de
edad
a) Aunque el riesgo de cáncer de mama total
es igual en ambos genes (aproximadamente
del 80%), este riesgo difiere sustancialmente a
otras edades. A los 50 años el riesgo para
cáncer de mama es del 24% en mutaciones en
BRCA2, mientras que alcanza el 56% en
mutaciones en BRCA1.
b) En el cáncer de ovario, los riesgos son
diferentes a partir de los 40 años, siendo muy
superiores en las mutaciones en BRCA1.
** Tomado de Antoniou y col 19
a) Estimación del riesgo de cáncer de mama
en portadoras de mutaciones en BRCA1 y
BRCA2 por grupos de edad**
* CM: Cáncer de Mama
b) Estimación del riesgo de cáncer de ovario
en portadoras de mutaciones en BRCA1 y
BRCA2 por grupos de edad
* CO: Cáncer Ovario

cuidar y que deben ser tratados de la
manera más adecuada.
Los estudios de los genes BRCA1 y
BRCA2 plantean dilemas éticos al clínico
por el fuerte impacto potencial que sus
resultados tienen sobre los pacientes. No
es infrecuente que este impacto se traduz-
ca en ansiedad, depresión y alteraciones
de la autoestima. Por estas razones, se
recomienda que las pruebas predictivas
sean llevadas a cabo por un equipo multi-
disciplinario que incluya una persona
experta en Psico-oncología 26. Los pacien-
tes que acuden a la consulta han de recibir
una información completa de las implica-
ciones de la prueba genética y debe valo-
rarse cómo el paciente percibe y cómo
entiende esta información. Existen enor-
mes variaciones en la apreciación del ries-
go; la sobrestimación es muy habitual y
suele relacionarse con niveles altos de
ansiedad 27. En los años recientes se han
elaborado numerosos protocolos para eva-
luar -antes y después de su realización- la
eficacia y el impacto a largo plazo de las
pruebas genéticas predictivas en cáncer de
mama hereditario 28.
La labor del psico-oncólogo no acaba
con la prestación de apoyo para la valora-
ción del resultado de la prueba genética. El
manejo clínico de las mujeres de alto ries-
go incluye procedimientos agresivos, hasta
hace poco controvertidos, como la cirugía
profiláctica. La mujer debe recibir el apoyo
adecuado para valorar esta opción que
reduce sus riesgos, y la toma de decisiones
debe ir precedida de un asesoramiento y
discusión de los posibles beneficios frente
a los potenciales riesgos quirúrgicos y el
impacto psicológico de estas medidas 29.
MANEJO CLÍNICO DE PORTADORES DE
MUTACIONES EN BRCA1 Y BRCA2
El objetivo principal del consejo genético
en el cáncer hereditario es reducir la mor-
talidad por cáncer. Se trata de minimizar el
impacto del cáncer en individuos y en
familias que son portadoras de mutaciones
en genes con una alta penetrancia. Existen
diversas estrategias a la hora de intentar
reducir el efecto del cáncer o de intentar
prevenir su aparición. Las cuatro principa-
les son: 1) vigilancia médica intensiva, 2)
quimioprevención, 3) cirugía profiláctica y
4) cambios en el estilo de vida. La Sección
del Cáncer Hereditario de la Sociedad
Española de Oncología Médica (SEOM) 30,
ha resumido recientemente los contenidos
en estos puntos esenciales para el manejo
clínico de los pacientes.
1) Vigilancia
La vigilancia clínica de los portadores de
mutaciones germinales en los genes de
susceptibilidad, persigue la prevención
secundaria del cáncer, identificar el cáncer
lo antes posible y actuar sobre él. En líneas
generales las pautas de vigilancia serían:
- En varones portadores de mutación en
BRCA2, el riesgo de cáncer de mama se
sitúa en un 6% (en BRCA1, entre el 2-3%),
por ello solo se recomienda advertir al
paciente y a su médico, para mantener un
alto nivel de sospecha ante cualquier sínto-
ma. Si el paciente tuviera un excesivo teji-
do mamario cabe plantear la mastectomía
bilateral profiláctica
- En mujeres portadoras de mutación en
BRCA1 o 2, se recomienda la autoexplora-
ción mensual desde los 18 años y explora-
ción clínica por un profesional, cada 6
meses, entre los 25-35 años. Las pruebas de
imagen deberían iniciarse a los 25-35 años
y, en todo caso, 5-10 años antes del caso
más joven visto en la familia. Estas prue-
bas incluirán resonancia magnética nucle-
ar anual.
La vigilancia ginecológica debe iniciarse
entre los 30-35 años e incluirá ecografía
transvaginal y determinación de CA 12.5

semestral (esta medida no ha demostrado
disminuir la mortalidad en pacientes no
seleccionadas, pero no existen resultados
definitivos sobre su impacto en pacientes
portadoras de mutación).
2) Quimioprevención
El uso del tamoxifeno como quimiopre-
vención está autorizado por la FDA en fun-
ción de los resultados del estudio NSABP-
P1 31. Sin embargo, no es posible extrapolar
hipótesis procedentes de ensayos de qui-
mioprevención para pacientes portadoras
de mutaciones en BRCA1 y BRCA2. De lo
anterior se deduce el interés de incluir a
estas pacientes en ensayos clínicos. El efec-
to del tamoxifeno en portadoras de muta-
ciones en BRCA2 parece ser similar al
efecto en cánceres de mama esporádicos.
No ocurre lo mismo en portadoras de
mutación en BRCA1, ya que la mayoría de
estos tumores es negativa para los recepto-
res hormonales.
El papel de los inhibidores de la aroma-
tasa, en mujeres con alto riesgo de cáncer
de mama, está siendo evaluado actual-
mente en ensayos clínicos 32. Por su parte,
el papel de los suplementos de selenio en
el control de las roturas cromosómicas aso-
ciadas a mutaciones en BRCA1 y BRCA2,
está aún por definir 33
3) Cirugía profiláctica
La mastectomía bilateral profiláctica en
mujeres con riesgo genético es capaz de
reducir entre un 90-95% el riesgo de cán-
cer de mama. En cuanto a las técnicas
existen dudas sobre la ideal, pero la expe-
riencia actual permite no recomendar la
mastectomía subcutánea hasta que se ten-
gan más datos, dada la incidencia de cán-
cer en las mujeres que se han sometido a
esta técnica.
Lógicamente no se debe hacer linfade-
nectomía axilar y es conveniente plantear
la reconstrucción inmediata por motivos
psicológicos.
En relación al cáncer de ovario, la sal-
pingo-ooforectomía bilateral supone una
alternativa válida aunque permanece un
4% de riesgo de carcinoma peritoneal pri-
mario. Puede llevarse a cabo por vía lapa-
roscópica, con la precaución de extirpar la
trompas y examinar la cavidad pélvica y
abdominal ya que el cáncer ovárico oculto
puede aparecer hasta en un 17% de casos.
Esta técnica podría plantearse a partir de
los 35-40 años cuando la mujer haya com-
pletado sus deseos de tener descendencia.
Hay que señalar que la salpingo-ooforecto-
mía profiláctica también parece disminuir
el riesgo de cáncer de mama hasta en un
50-70%, en mujeres portadoras de muta-
ciones en BRCA1 y BRCA2.
Como consideración final a estas reco-
mendaciones hay que indicar que no exis-
ten grandes estudios aleatorizados que
validen la eficacia de las mismas sino que
se trata de recomendaciones de expertos.
Sí parece confirmado el papel protector de
la mastectomía bilateral a raíz del trabajo
publicado por Rebbeck et al 34.
Es imperativo discutir en cada caso con
la paciente todas las alternativas y sus
beneficios e inconvenientes. Las medidas
más agresivas como la cirugía profiláctica
deben ser objeto de profunda reflexión,
nunca consideradas como urgentes y
debe valorarse la necesidad de apoyo psi-
cológico.
4) Cambios en el estilo de vida
En los últimos años han aparecido una
serie de trabajos que refuerzan el papel de
ciertos factores externos en la aparición del
cáncer de mama, en mujeres con alto ries-
go genético. El abandono del hábito de
fumar, la moderación en el consumo de

alcohol y la modificación de ciertos hábitos
dietéticos, especialmente la disminución
de la ingesta de grasas, parecen tener un
efecto protector en mujeres con alto riesgo
de cáncer de mama 35.
Evitar el sedentarismo e incrementar la
actividad física también han demostrado
un efecto protector para el cáncer de mama
en mujeres portadoras de mutaciones en
BRCA1 y BRCA2 36.
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Proteasas y cáncer de mama
María Llamazares, Alicia R. Folgueras, Santiago Cal y Carlos López-Otín
Departamento de Bioquímica y Biología Molecular
Instituto Universitario de Oncología
Facultad de Medicina
Universidad de Oviedo
CONTENIDOS: • Introducción • Catepsina D • Proteasas activadoras del plasminógeno
• Metaloproteinasas de la matriz • ADAMs y ADAMTSs • Conclusiones y perspectivas
3

INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama es el tumor maligno
más frecuente en la mujer y una de las
principales causas de muerte entre la
población femenina. Una característica
distintiva de los tumores malignos es la
capacidad que tienen las células que lo
componen de invadir los tejidos adyacen-
tes, diseminarse y dar lugar a focos metas-
tásicos en otros lugares del organismo.
Este proceso de malignización imposibilita
una solución quirúrgica del problema y a
pesar de los avances logrados en la detec-
ción precoz y en la terapia antitumoral,
constituye la causa más frecuente de muer-
te en pacientes con cáncer.
A lo largo de los últimos 30 años se han
realizado denodados esfuerzos a la investi-
gación de la progresión tumoral en sus eta-
pas iniciales, relacionadas con la transfor-
mación neoplásica. Sin embargo, existe
una necesidad urgente de profundizar en
la comprensión de las fases más avanzadas
de esta enfermedad. El desarrollo de
metástasis requiere que las células tumora-
les completen una cascada de aconteci-
mientos constituida por etapas bien defini-
das que implican interacciones muy diver-
sas entre las células tumorales y el organis-
mo hospedador 1. Así, algunas células
tumorales serán capaces de inducir la for-
mación de nuevos vasos sanguíneos, atra-
vesar la matriz extracelular que las rodea
para alcanzar el torrente circulatorio,
sobrevivir en el mismo y extravasarse a
través de las paredes de capilares distan-
tes, invadir nuevamente la matriz extrace-
lular y finalmente originar un tumor
secundario. Cada uno de estos pasos con-
lleva una serie de alteraciones en las célu-
las tumorales que podrían constituir posi-
bles puntos de actuación terapéutica.
En los últimos años, se han multiplicado
los esfuerzos dirigidos a caracterizar
dichas alteraciones e identificar los genes
reguladores, positivos y negativos, impli-
cados en las mismas. Entre todos ellos, la
atención de numerosos investigadores se
ha centrado en el estudio de las proteasas,
un gran grupo de proteínas que se encuen-
tran frecuentemente alteradas en el cáncer
y participan de manera decisiva en su pro-
gresión 2. Así, la acción degradante de
PROTEASAS Y CÁNCER DE MAMA 49

estos enzimas permitiría el acceso de las
células tumorales a los sistemas vasculares
y linfáticos, esenciales para mantener el
soporte nutricional y la capacidad metastá-
sica de los tumores. El número de enzimas
proteolíticos potencialmente asociados con
la invasión tumoral es muy elevado si se
considera que en el genoma humano exis-
ten más de 560 genes codificadores de pro-
teasas 3. A pesar de esta notable diversi-
dad, algunas proteasas lisosomales como
la catepsina D, las proteasas activadoras
del plasminógeno o las metaloproteasas de
las familias MMP y ADAM, parecen tener
mayor relevancia en el caso particular del
cáncer de mama.
La catepsina D es una aspartil-proteasa
lisosomal que se secreta de forma inactiva
en tumores y líneas celulares de cáncer de
mama. Su papel en el desarrollo del cáncer
es complejo ya que, además de su activi-
dad proteolítica, parece tener cierto efecto
mitogénico. Las proteasas activadoras del
plasminógeno son serín-proteasas respon-
sables de la conversión del plasminógeno
en plasmina. Existen dos formas de activa-
dores del plasminógeno, el de tipo tisular
(tPA) y el de tipo uroquinasa (uPA), aun-
que en los procesos tumorales la forma que
se sobreexpresa comúnmente es la del tipo
uroquinasa. Finalmente, las metaloprotea-
sas de las familias MMP y ADAM combi-
nan una excepcional capacidad para
degradar colectivamente todos los compo-
nentes de la membrana basal y de la matriz
extracelular, con un elevado nivel de
expresión en los carcinomas mamarios.
Estos hechos han suscitado un gran interés
promoviendo el desarrollo de numerosos
estudios dirigidos a examinar su participa-
ción específica en la progresión del cáncer.
CATEPSINA D
La catepsina D es una aspartil-proteasa
caracterizada por la presencia de dos resi-
duos de ácido aspártico en su centro acti-
vo, y cuya función en condiciones fisioló-
gicas es la degradación de proteínas en los
lisosomas celulares a pH ácido. Esta enzi-
ma tiene una amplia especificidad de sus-
trato, con una cierta preferencia por proteí-
nas de elevado peso molecular.
El descubrimiento de la catepsina D,
como una proteasa asociada a los procesos
tumorales, surgió como consecuencia de
una serie de estudios dirigidos a investigar
la naturaleza de las proteínas inducidas
por hormonas y factores de crecimiento en
el cáncer de mama. En el transcurso de
estos trabajos se identificó a la catepsina D
como una proteasa estimulada en respues-
ta a estrógenos y ciertos factores de creci-
miento como el IGF1, el EGF y el bFGF,
durante el desarrollo del cáncer de mama.
En estos casos, es probable que la síntesis
de la catepsina D esté estimulada conti-
nuamente por los estrógenos producidos
por los ovarios, el tejido adiposo y las glán-
dulas adrenales en los tumores dependien-
tes de hormonas. Además, cabe señalar
que los andrógenos se convierten en estró-
genos a través de reacciones de aromatiza-
ción e incluso algunos andrógenos adrena-
les, como el 5-androstenodiol, pueden
unirse al receptor de estrógenos y estimu-
lar así la expresión del gen de la catepsina
D. Por otra parte, los factores de crecimien-
to autocrinos pueden estar implicados en
la producción constitutiva de niveles ele-
vados de catepsina D observada en células
tumorales mamarias, que no necesitan de
la presencia de receptores hormonales
para su proliferación. Asimismo, se ha des-
crito que en los tumores mamarios, la
catepsina D está sobreexpresada entre 2 y
50 veces con respecto al tejido normal, y se
encuentra tanto en los lisosomas como en
el exterior celular, probablemente por la
saturación del receptor de manosa-6-fosfa-
to, responsable de su transporte al lisoso-
ma. Además, numerosos estudios clínicos
muestran que el aumento de la expresión

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