El documento discute las posibles causas del dolor de cabeza. Propone varias hipótesis como predisposición genética, factores ambientales, epigenética e hiperexcitabilidad. Explica que los cambios epigenéticos pueden modular la expresión de genes relacionados con el dolor de forma dinámica. También analiza la asociación entre migrañas y hormonas, siendo más frecuentes en mujeres y relacionadas con el ciclo menstrual.
14. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
Linkage
Cromosomas
1. Xq24-28
2. 6p12.2-21.1
3. 19p13
4. 1q31
MA:
1. 4q24
2. 9q21-q22
3. 11q24
4. 15q11-13
MO
1. 14q21.1-22.3
2. 4q21
Genes
MTHFR 677TT
Incrementa 48% riesgo de MA
ACE II
reducción del riesgo MA y MO
GENETICA
15. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
Linkage
Cromosomas
1. Xq24-28
2. 6p12.2-21.1
3. 19p13
4. 1q31
MA:
1. 4q24
2. 9q21-q22
3. 11q24
4. 15q11-13
MO
1. 14q21.1-22.3
2. 4q21
Genes
MTHFR 677TT
Incrementa 48% riesgo de MA
ACE II
reducción del riesgo MA y MO
GENETICA
16. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
Linkage
Cromosomas
1. Xq24-28
2. 6p12.2-21.1
3. 19p13
4. 1q31
MA:
1. 4q24
2. 9q21-q22
3. 11q24
4. 15q11-13
MO
1. 14q21.1-22.3
2. 4q21
Genome Wide Association
Migraña con aura
8q22- rs 1835740
Ubicado entre los genes MTDH y PGCP, involucrados en la
homeostasis del glutamato.
MTDH induce una downregulation SLC1A2 que codifica el
mayor transportador de Glu- produciendo una aumento de
concentracion extracelular de Glu
2q37- rs10166941 (TRPM8)
Codifica un sensor de dolor sensible al frio y al dolor inducido
por frio, que se expresa en neuronas sensitivas y en ganglio
dorsal
el TRPM8 es diana en modelos animales de dolor neuropatico
12q13-rs11172113 (LRP1)
Pertenece a la familia de de receptores de lipoproteinas y de
amplia ubicacion. Se ha involucrado en la homeostasia del Glu
rs2651899(PRDM16)
Asociado con leucemia y mielodisplasia- zona de ruptura
cromosomica
Genes
MTHFR 677TT
Incrementa 48% riesgo de MA
ACE II
reducción del riesgo MA y MO
GENETICA
17. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
• 1q22 - se identifican 6 SNPs
• todas próximas al gen MEF2D (myocyte enhancer factor 2D): regula la
diferenciación neuronal favoreciendo la supervivencia de neuronas de nueva
formación. La activación del MEF2D neuronal-dependiente restringe el numero de
sinapsis excitatorias.
• 3p24 -rs7640543
• próximo a TGFBR2: codifica factor de crecimiento B receptor 2, involucrado en la
regulación de la diferenciación y proliferación celular y en la producción de la matriz
extracelular.
• 6p24- rs 9349379
• 5 SNPs proximos a PHACTR1 que codifica fosfatasa y actina regulador 1.
Involucrados en la morfología y actividad sinaptica. Involucrado ademas en la
funcion endotelial y susceptibilidad a infarto de miocardio temprano.
• 9p33- rs 6478241
• ASTN2 miembro de la familia de genes astroactinos, papel en la función en la
migración mediada por glia: importante en el desarrollo de la arquitectura laminar de
la corteza.
• Se confirma la asociación de con otros 2 loci : TRPM8 y LRP1.
• No se asocia con MTDH
GENETICA
18. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
• 1q22 - se identifican 6 SNPs
• todas próximas al gen MEF2D (myocyte enhancer factor 2D): regula la
diferenciación neuronal favoreciendo la supervivencia de neuronas de nueva
formación. La activación del MEF2D neuronal-dependiente restringe el numero de
sinapsis excitatorias.
• 3p24 -rs7640543
• próximo a TGFBR2: codifica factor de crecimiento B receptor 2, involucrado en la
regulación de la diferenciación y proliferación celular y en la producción de la matriz
extracelular.
• 6p24- rs 9349379
• 5 SNPs proximos a PHACTR1 que codifica fosfatasa y actina regulador 1.
Involucrados en la morfología y actividad sinaptica. Involucrado ademas en la
funcion endotelial y susceptibilidad a infarto de miocardio temprano.
• 9p33- rs 6478241
• ASTN2 miembro de la familia de genes astroactinos, papel en la función en la
migración mediada por glia: importante en el desarrollo de la arquitectura laminar de
la corteza.
• Se confirma la asociación de con otros 2 loci : TRPM8 y LRP1.
• No se asocia con MTDH
GENETICA
21. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
EPIGENETICA
los cambios epigenéticos son modificaciones
químicas de la cromatina que modula la actividad
de los genes sin modificar la secuencia de ADN
Cambios ambientales (temperatura, alimentación,
drogas, radiación,nutrientes) producen cambios
inmediatos que pueden persistir en el tiempo
Los cambios epigeneticos se pueden acumular a lo
largo de la vida, permitiendo a los organismos
adaptarse mas rapido que su genoma.
Estas modificaciones son dinamicas y reversibles.,
incluso en el adulto, y pueden ser transitorias o
permanentes.
Mecanismos:
1. Metilacion del DNA
2. MicroRNA
3. Acetilación de
histonas
Modula la actividad
transcripcional de
genes diana
favoreciendo la
expresión / silencio de
genes
22. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
EPIGENETICA
los cambios epigenéticos son modificaciones
químicas de la cromatina que modula la actividad
de los genes sin modificar la secuencia de ADN
Cambios ambientales (temperatura, alimentación,
drogas, radiación,nutrientes) producen cambios
inmediatos que pueden persistir en el tiempo
Los cambios epigeneticos se pueden acumular a lo
largo de la vida, permitiendo a los organismos
adaptarse mas rapido que su genoma.
Estas modificaciones son dinamicas y reversibles.,
incluso en el adulto, y pueden ser transitorias o
permanentes.
Mecanismos:
1. Metilacion del DNA
2. MicroRNA
3. Acetilación de
histonas
Modula la actividad
transcripcional de
genes diana
favoreciendo la
expresión / silencio de
genes
23. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
Denk & McMahon. Neuron 2012; 73:435-444
Epigenetica y dolor
Dolor crónico
Una de las caracteristicas de los estados de dolor persistente
es la dramatica alteracion en la expresion de genes en los
nociceptores.
Se produce al menos una disregulacion en el 10% de los
transcriptomas en modelos animales de dolor neuropático
traumático.
Los cambios afectan a un amplio espectro de genes,
mostrando unos niveles de expresión alterados:
1. receptores expresados en nociceptores:TrpV1,TrpA1,
GABA-B1, 5-HT3A
2. Canales ionicos que regulan la excitabilidad del nociceptor:
Nav1.8; Kv4.3
3. Transmisores y modulares de accion central: Sustancia P,
BDNF, neuropeptidoY.
4.“Downregulation” de genes polisnapticos: GAD65,GAD67,
GABA-B1
24. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
Nat. Med 2012; 17(11):1448-1455
CFA-complete Freund's adjuvant Tsa- inhibidor de HDAC
✦ En modelos animales de dolor crónico, no agudo, el dolor persistente suprime de manera
epigenética las actividades del gen gad65.
✦ GAD65 se localiza preferentemente en terminales presinapticas de neuronas centrales.
✦ involucrada en la síntesis de vesiculas sinápticas
✦ se requiere para la liberación sinaptica de GABA
✦ Una alteración en la liberación de GABA produciría una una perdida de inhibición GABAergica,
dando lugar a una hiperactivación neuronal.
✦ En el núcleo del rafe magno: el dolor neuropático e inflamación persistente produce una inhibición
epigenetica persistente del gad65 a través de una hipometilación de histonas mediada por el HDAC
(histona deacetilasa).
✦ produce una hipersensibilización al dolor
✦ Hiperacetilación de histonas:
✦ incrementa la activación sinaptica de GABA
✦ disminuye el dolor
✦ efecto analgésico requiere el GAD65
✦ GAD65 y HDAC posibles dianas terapéuticas en el tratamiento
del dolor crónico.
25. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
Denk & McMahon. Neuron 2012; 73:435-444
Epigenetica y dolor
MigrañaDolor crónico
26. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
Denk & McMahon. Neuron 2012; 73:435-444
Epigenetica y dolor
MigrañaDolor crónico
CGRP NO
SP PG
Nk-1
27. ¿por Qué Duele La Cabeza?
MIGRAÑA CRONICA
MIGRAÑA
Scher AI et al. Pain. 2003;106:81-89.
Mujer
TCE
Nivel S.E Bajo
Abuso de analgésicos
S.A.S
Obesidad
28. ¿por Qué Duele La Cabeza?
MIGRAÑA CRONICA
MIGRAÑA
Scher AI et al. Pain. 2003;106:81-89.
Mujer
TCE
Nivel S.E Bajo
Abuso de analgésicos
S.A.S
Obesidad
EPIGENETICA
30. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
MIGRAÑA/HORMONAS
Tres veces mas frecuente en la mujer
31. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
MIGRAÑA
Tres veces mas frecuente en la mujer
Inicia entorno a la menarquia
32. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
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25
26
27
28
MIGRAÑA
Tres veces mas frecuente en la mujer
Inicia entorno a la menarquia
Claro predominio menstrual
Mig Menstrual
33. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
MIGRAÑA
Tres veces mas frecuente en la mujer
Inicia entorno a la menarquia
Claro predominio menstrual
Mig Menstrual
Mejora en el embarazo
34. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
MIGRAÑA
Tres veces mas frecuente en la mujer
Inicia entorno a la menarquia
Claro predominio menstrual
Mig Menstrual
Mejora en el embarazo
Menopausia
1/3- asintomaticas
1/3 sin cambios
1/3 empeoran
35. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
MIGRAÑA
Tres veces mas frecuente en la mujer
Inicia entorno a la menarquia
Claro predominio menstrual
Mig Menstrual
Mejora en el embarazo
Menopausia
1/3- asintomaticas
1/3 sin cambios
1/3 empeoran
Tratamiento hormonal
36. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
ESTRADIOL /
PROGESTERONA
Brain Res. 1988;475:272-282
Effects of estrogen on Purkinje cell response to
glutamate. Locally applied 17β-estradiol augments
discharges to glutamate
SACHS et al. Neurobiology of Disease 2007
1. El cerebro es susceptible a cambios en hormonas ováricas porque cruzan
BHE.
2. Las neuronas y astrocitos:
1. sintetizan estrogeno
2. contienen una aromatasa que transforma testosterona en estrógeno
3. Estrógeno:
1. regulan al alza la expresión de receptores NMDA
2. disminuyen el efecto inhibitorio de GABA
4. Aumenta la excitabilidad cerebral (animales de experimentacion):
1. disminuye el umbral epileptogénico
2. favorece el kindling en la amigdala
37. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
ESTRADIOL /
PROGESTERONA
Brain Res. 1988;475:272-282
Effects of estrogen on Purkinje cell response to
glutamate. Locally applied 17β-estradiol augments
discharges to glutamate
SACHS et al. Neurobiology of Disease 2007
1. El cerebro es susceptible a cambios en hormonas ováricas porque cruzan
BHE.
2. Las neuronas y astrocitos:
1. sintetizan estrogeno
2. contienen una aromatasa que transforma testosterona en estrógeno
3. Estrógeno:
1. regulan al alza la expresión de receptores NMDA
2. disminuyen el efecto inhibitorio de GABA
4. Aumenta la excitabilidad cerebral (animales de experimentacion):
1. disminuye el umbral epileptogénico
2. favorece el kindling en la amigdala
38. ¿Por Qué Duele La Cabeza?
ESTRADIOL /
PROGESTERONA
Brain Res. 1988;475:272-282
Effects of estrogen on Purkinje cell response to
glutamate. Locally applied 17β-estradiol augments
discharges to glutamate
SACHS et al. Neurobiology of Disease 2007
1. El cerebro es susceptible a cambios en hormonas ováricas porque cruzan
BHE.
2. Las neuronas y astrocitos:
1. sintetizan estrogeno
2. contienen una aromatasa que transforma testosterona en estrógeno
3. Estrógeno:
1. regulan al alza la expresión de receptores NMDA
2. disminuyen el efecto inhibitorio de GABA
4. Aumenta la excitabilidad cerebral (animales de experimentacion):
1. disminuye el umbral epileptogénico
2. favorece el kindling en la amigdala
41. Altered Functional Magnetic Resonance Imaging Resting-State Connectivity in
Periaqueductal Gray Networks in Migraine
Caterina Mainero, MD, PhD,1 Jasmine Boshyan, BS,1 and Nouchine Hadjikhani, MD, PhD1,2
ANN NEUROL 2011;70:838–845
•Migraña interictal -17
(MwA; 9MwoA)
•Controles- 17
CONTROL MIGRAÑA
42. Altered Functional Magnetic Resonance Imaging Resting-State Connectivity in
Periaqueductal Gray Networks in Migraine
Caterina Mainero, MD, PhD,1 Jasmine Boshyan, BS,1 and Nouchine Hadjikhani, MD, PhD1,2
ANN NEUROL 2011;70:838–845
•Migraña interictal -17
(MwA; 9MwoA)
•Controles- 17
CONTROL MIGRAÑA
Migraña
•Areas de conectividad
con PAG y correlación
positiva con # ataques
43. Altered Functional Magnetic Resonance Imaging Resting-State Connectivity in
Periaqueductal Gray Networks in Migraine
Caterina Mainero, MD, PhD,1 Jasmine Boshyan, BS,1 and Nouchine Hadjikhani, MD, PhD1,2
ANN NEUROL 2011;70:838–845
•Migraña interictal -17
(MwA; 9MwoA)
•Controles- 17
CONTROL MIGRAÑA
•Areas de disminución
de conectividad con PAG
y correlación positiva con
# ataques
Migraña
•Areas de conectividad
con PAG y correlación
positiva con # ataques
44. Altered Functional Magnetic Resonance Imaging Resting-State Connectivity in
Periaqueductal Gray Networks in Migraine
Caterina Mainero, MD, PhD,1 Jasmine Boshyan, BS,1 and Nouchine Hadjikhani, MD, PhD1,2
ANN NEUROL 2011;70:838–845
•Migraña interictal -17
(MwA; 9MwoA)
•Controles- 17
CONTROL MIGRAÑA
•Areas de disminución
de conectividad con PAG
y correlación positiva con
# ataques
Migraña
•Areas de conectividad
con PAG y correlación
positiva con # ataques
Alodinia
5 migrañosos + alodinia
vs
5 migrañosos sin alodinia
