Diagnostic
du cancer de la prostate localisé
et facteurs pronostiques.
What’s up à l’EAU 2014 ?
Première partie
En collabo...
Suivi à long terme d'une vaste
cohorte de surveillance active
D'après la présentation de
Laurence Klotz, Toronto
au congrè...
Objectif et design
Essai prospectif débuté en 1995
Décision d'intervention :
• PSA x 2 (en moins de 3 ans)
• Progression h...
Caractéristiques initiales des patients
Adénocarcinome confirmé histologiquement depuis 12 mois max
Pas de traitement onco...
Résultats
267 patients traités (pour augmentation du PSA dans 43% des cas)
149 décès au total
22 développements de métasta...
Probabilité de décès
Probabilité de décès spécifique croissante avec le temps mais
probabilité de décès sans rapport avec ...
Conclusion
Pour les cancers de la prostate ayant un profil de risque favorable
et (dans quelques cas) intermédiaire, la su...
Mortalité spécifique en cas de cancer
prostatique localisé à bas risque.
Cohorte de population prospective
D'après la prés...
Objectif et méthodologie
Détermination dans un registre suédois de population des facteurs
influençant le pronostic à long...
Résultats 1
1 534 hommes, âge moyen 73 ans (extrêmes 43-94)
Suivi moyen 10,8 ans, maximum 23,9 ans de 20 ans
Traitement cu...
Résultats 2
Probabilité de survie spécifique :
0,96 à 5 ans, 0,89 à 10 ans,
0,80 à 15 ans et 0,69 à 20 ans
Probabilité de ...
Conclusion
La mortalité spécifique des cancers de bas risque augmente avec
la durée du suivi
Cette constatation suggère qu...
Délétions chromosomiques récurrentes
et croissance locale et progression
métastatique du cancer de la prostate
D'après la ...
Objectif et méthodologie
Analyse des délétions PTEN, TP53, CHD1 et MAP3K7 (FISH)
Recherche du statut de fusion ERG et de l...
Résultats 1
Probabilité significativement plus élevée de récurrence biologique
(PSA) en cas de délétions (p < 0,0001 pour ...
Résultats 2
Corrélation significative entre délétions de PTEN et de TP53 (p < 0,0001
pour chacune d'entre elles) et tumeur...
Résultats 3
Plus le nombre de délétions est élevé, plus le risque de rechute
biologique et le risque de croissance tumoral...
Conclusion
Association forte entre délétions chromosomiques et statut
de fusion ERG
Forte implication pronostique des délé...
La perte de SPOP (speckle-type POZ protein)
lors de la progression du cancer de
la prostate montre son rôle de gène suppre...
Contexte et objectif
Etude du profil d'expression génique de SPOP dans le cancer de
la prostate afin d'évaluer sa pertinen...
Méthodologie
PCR quantitative en temps réel :
• 265 échantillons de cancers prostatiques provenant de sujets avec
une médi...
Résultats
Expression de SPOP :
• Diminuée dans 93,5% des échantillons de cancer prostatique
• Moindre survie sans progress...
Conclusion
SPOP agit comme un agent empêchant la croissance tumorale et
la diminution de son expression définit un sous-ty...
Validation d'un panel génomique pour
la prédiction d'une rechute biologique
après radiothérapie post-opératoire de cancer
...
Objectif
Evaluation du panel génomique Decipher® pour prédire
une progression chez des sujets avec un cancer à haut risque...
Méthodologie
Analyse à partir de deux cohortes de patients (TJU et MC) dans
lesquelles les taux de rechute biologique (TJU...
Résultats 1
L'intégration du score de risque du panel génomique aux critères
cliniques (post-RP Stephenson et CAPRA-S) amé...
Résultats 2
Cohorte TJU
Incidence cumulée respective de rechute biologique à 6 ans post-
radiothérapie de 21%, 40% et 63% ...
Résultats 3
Cohorte MC
Incidence cumulée respective de métastases à 6 ans post-
radiothérapie de 6,5%, 15% et 38% pour les...
Conclusion
Le panel génomique Decipher® prédit l'échec thérapeutique et s'avère
capable de mieux stratifier le risque que ...
Cartographie fine du locus chromosomique
des kallikréines, et impact de ses
polymorphismes dans l'agressivité du
cancer de...
Objectif
Etude du rôle des variants génétiques (SNP) de la région des
kallikréines (KLK1-15) dans la prédiction
de l'agres...
Méthodologie
Cohorte de découverte 540 cas canadiens de cancers prostatiques
Cohorte de validation 379 cas du bras suisse ...
Résultats 1
5 SNP de KLK6 avec très important déséquilibre de liaison sont fortement
associés à l'agressivité tumorale (di...
Résultats 2
Le bloc d'haplotypes 37 dans le locus KLK6 est significativement associé
à l'agressivité tumorale (discriminat...
Conclusion
Identification de nouveaux SNP de KLK6 associés à l'agressivité
tumorale
Robustesse des résultats attestés par ...
Panel de marqueurs moléculaires
pour le diagnostic du cancer de la prostate
D'après la présentation de
O.V. Shkabko, Mosco...
Objectif
Etude de la spécificité, de la sensibilité et des valeurs prédictives (VP)
positive et négative de 3 marqueurs mo...
Méthodologie
Evaluation sur des échantillons sanguins, urinaires et tissulaires
de la méthylation de GSTπ1, RARβ2 et RASSF...
Résultats
Le panel de 3 marqueurs a une meilleure spécificité et une meilleure
valeur prédictive positive que le PSA dans ...
Conclusion
L'adjonction de ce panel de marqueurs au classique dosage du PSA
pourrait contribuer à affiner le diagnostic du...
Prochain SlideShare
Chargement dans…5
×

Diaporama myriad nl1 sans logo

516 vues

Publié le

- Laurence Klotz Abstract N°26
Suivi à long terme d'une vaste cohorte de surveillance active

- Rami Klaff Abstract N°32
Mortalité spécifique en cas de cancer prostatique localisé à bas risque.
Cohorte de population prospective

- M.B.A-R. Adam Abstract N°103
Délétions chromosomiques récurrentes et croissance locale et progression métastatique du cancer de la prostate

- Jose Rubio Briones Abstract N°104
La perte de SPOP (speckle-type POZ protein) lors de la progression du cancer de
la prostate montre son rôle de gène suppresseur tumoral

- Robert J. Karnes, Abstract N°205
Validation d'un panel génomique pour la prédiction d'une rechute biologique
après radiothérapie post-opératoire de cancer prostatique à haut risque

- Alexandre R. Zlotta, Abstract N°206
Cartographie fine du locus chromosomique des kallikréines, et impact de ses polymorphismes dans l'agressivité du cancer de la prostate : résultats d'une cohorte canadienne et de l'étude randomisée européenne pour le dépistage du cancer de la prostate (ERSPC)

- O.V. Shkabko Abstract N°348
Panel de marqueurs moléculaires pour le diagnostic du cancer de la prostate

Publié dans : Santé
0 commentaire
0 j’aime
Statistiques
Remarques
  • Soyez le premier à commenter

  • Soyez le premier à aimer ceci

Aucun téléchargement
Vues
Nombre de vues
516
Sur SlideShare
0
Issues des intégrations
0
Intégrations
152
Actions
Partages
0
Téléchargements
7
Commentaires
0
J’aime
0
Intégrations 0
Aucune incorporation

Aucune remarque pour cette diapositive

Diaporama myriad nl1 sans logo

  1. 1. Diagnostic du cancer de la prostate localisé et facteurs pronostiques. What’s up à l’EAU 2014 ? Première partie En collaboration avec le Pr Olivier CUSSENOT Urologie Hôpital Tenon, Hôpitaux Universitaires Paris Est, Paris
  2. 2. Suivi à long terme d'une vaste cohorte de surveillance active D'après la présentation de Laurence Klotz, Toronto au congrès de EAU 2014 EAU 2014 – Abstract N°26
  3. 3. Objectif et design Essai prospectif débuté en 1995 Décision d'intervention : • PSA x 2 (en moins de 3 ans) • Progression histologique (score de Gleason) ou clinique Analyse présentée à l'EAU 2014 • 993 patients, suivi maximum 19 ans, médian 8,1 ans • 206 > 10 ans et 50 > 15 ans • 25 patients perdus de vue Evaluation de la mortalité globale et spécifique 3
  4. 4. Caractéristiques initiales des patients Adénocarcinome confirmé histologiquement depuis 12 mois max Pas de traitement oncologique Gleason 3+3 (3+4 si ≥ 70 ans) T1b-T2b N0 M0 PSA ≤ 10 ng/ml (≤ 15 si ≥ 70 ans) Candidat à une surveillance active 4
  5. 5. Résultats 267 patients traités (pour augmentation du PSA dans 43% des cas) 149 décès au total 22 développements de métastases (médiane de survie 7,8 ans) : • 15 décès spécifiques • 2 décès autre cause • 5 sujets vivants 5
  6. 6. Probabilité de décès Probabilité de décès spécifique croissante avec le temps mais probabilité de décès sans rapport avec le cancer 9,2 fois supérieure au risque de décès spécifique 6 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Time (years) 0 5 10 15 20 -log(survivalprobability) Group Non-prostate cancer death Prostate cancer death
  7. 7. Conclusion Pour les cancers de la prostate ayant un profil de risque favorable et (dans quelques cas) intermédiaire, la surveillance active apparaît sans danger sur une période de 15-20 ans La mortalité observée (1,9% à 10 ans et 5,7% à 15 ans) est concordante avec celle documentée chez des malades de même profil de risque traités de façon radicale dès le diagnostic posé 7
  8. 8. Mortalité spécifique en cas de cancer prostatique localisé à bas risque. Cohorte de population prospective D'après la présentation de Rami Klaff, Linköping au congrès de EAU 2014 EAU 2014 – Abstract N°32
  9. 9. Objectif et méthodologie Détermination dans un registre suédois de population des facteurs influençant le pronostic à long terme en cas de tumeurs localisées à bas risque (T1 -2 ; PSA < 11 ; Gleason < 7 ou grade cytologique 1) Evaluation de la survie et recherche de corrélation avec le stade tumoral, le taux de PSA et la nature du traitement instauré 9
  10. 10. Résultats 1 1 534 hommes, âge moyen 73 ans (extrêmes 43-94) Suivi moyen 10,8 ans, maximum 23,9 ans de 20 ans Traitement curatif 17%, traitement palliatif 15%, surveillance active 68% 194 décès spécifiques (12,6%) 10
  11. 11. Résultats 2 Probabilité de survie spécifique : 0,96 à 5 ans, 0,89 à 10 ans, 0,80 à 15 ans et 0,69 à 20 ans Probabilité de décès spécifique significativement plus élevée pour les patients T2 et PSA > 4 (HR 1,67) 11 Pas d'influence pronostique de la nature du traitement instauré 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Survival time (years) 0 5 10 15 20 25 Overall Prostate cause-specific Results: survival (n=1532) 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Survival time (years) 0 5 10 15 20 Results: Cumulativesurvival Log-rank: p=0.20 Palliative treatment Curative treatment Expectancey
  12. 12. Conclusion La mortalité spécifique des cancers de bas risque augmente avec la durée du suivi Cette constatation suggère que certains cancers se transforment lentement en cancers plus agressifs Cela concerne tout particulièrement les cancers T2 et les sujets avec PSA ≥ 4 12
  13. 13. Délétions chromosomiques récurrentes et croissance locale et progression métastatique du cancer de la prostate D'après la présentation de M.B.A-R. Adam, Hambourg au congrès de EAU 2014 EAU 2014 – Abstract N°103
  14. 14. Objectif et méthodologie Analyse des délétions PTEN, TP53, CHD1 et MAP3K7 (FISH) Recherche du statut de fusion ERG et de l'index de prolifération (Ki67) par immunohistochimie Recherche de corrélations entre la présence de délétions chromosomiques fréquemment rencontrées dans le cancer de la prostate et la progression tumorale 14
  15. 15. Résultats 1 Probabilité significativement plus élevée de récurrence biologique (PSA) en cas de délétions (p < 0,0001 pour chacune d'entre elles) 15 PSArecurrence-freesurvival 0 50 100 150 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months PTEN p< 0.0001 Deletion (n=964) Normal (n=4213) PSArecurrence-freesurvival 0 50 100 150 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months MAP3K7 p < 0.0001 Deletion (n=617) Normal (n=2657) PSArecurrence-freesurvival 0 50 100 150 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months TP53 p < 0.0001 Deletion (n=984) Normal (n=5552) PSArecurrence-freesurvival 0 50 100 150 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months CHD1 p < 0.0001 Deletion (n=615) Normal (n=5637)
  16. 16. Résultats 2 Corrélation significative entre délétions de PTEN et de TP53 (p < 0,0001 pour chacune d'entre elles) et tumeurs avec fusion ERG +. Tandis que les délétions CHD1 et MAP3K7 (p < 0,0001 pour chacune d'entre elles) sont fréquemment corrélées aux tumeurs avec fusion ERG – 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% PTEN normal (n=4818) PTEN deletion (n=1057) TP53 normal (n=6313) TP53deletion (n=1094) CHD1 normal (n=5807) CHD1 deletion (n=665) MAP3K7 normal (n=2594) MAP3K7 deletion (n=622) p < 0.0001 16 ERG Normal Deletion
  17. 17. Résultats 3 Plus le nombre de délétions est élevé, plus le risque de rechute biologique et le risque de croissance tumorale sont importants 17 0% 20% 40% 60% 80% 100% No deletion 1 deletion 2 deletions ≥3 deletions Organ confined Locally advanced Occult systemic Distant metastases 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months 0 50 100 PSArecurrence-freesurvival p < 0.0001 No deletion (n=798) One deletion (n=609) Two deletions (n=294) Three deletions (n=76) Four deletions (n=12)
  18. 18. Conclusion Association forte entre délétions chromosomiques et statut de fusion ERG Forte implication pronostique des délétions Relation de type dose-dépendante entre le nombre de gènes inactivés (délétions) et l'agressivité tumorale 18
  19. 19. La perte de SPOP (speckle-type POZ protein) lors de la progression du cancer de la prostate montre son rôle de gène suppresseur tumoral D'après la présentation de Jose Rubio Briones, Valence au congrès de EAU 2014 EAU 2014 – Abstract N°104
  20. 20. Contexte et objectif Etude du profil d'expression génique de SPOP dans le cancer de la prostate afin d'évaluer sa pertinence comme biomarqueur pronostique et thérapeutique SPOP est une importante protéine enzymatique qui régule l'activité des récepteurs androgéniques en dégradant sélectivement sa structure protéique 20
  21. 21. Méthodologie PCR quantitative en temps réel : • 265 échantillons de cancers prostatiques provenant de sujets avec une médiane de suivi de 96 mois après prostatectomie radicale • 10 échantillons de tissu prostatique non cancéreux Corrélation avec plusieurs paramètres cliniques et anatomo- pathologiques Détermination de l'impact pronostique par analyse multivariée 21
  22. 22. Résultats Expression de SPOP : • Diminuée dans 93,5% des échantillons de cancer prostatique • Moindre survie sans progression biochimique et clinique pour les expressions basses, en particulier quand la tumeur n'exprime pas de gènes de fusion TMPRSS2-ERG • Taux bas de SPOP = facteur prédictif indépendant de mauvais pronostic 22 BPFS (months) 0 50 100 150 200 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Cumulativesurvival Low expression High expression TMPRSS2-ERG negative tumors p=0.061 PFS (months) 0 50 100 150 200 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Cumulativesurvival Low expression High expression TMPRSS2-ERG negative tumors p=0.003
  23. 23. Conclusion SPOP agit comme un agent empêchant la croissance tumorale et la diminution de son expression définit un sous-type de tumeurs prostatiques de mauvais pronostic Les patients présentant des anomalies d'expression de SPOP pourraient bénéficier de traitements ciblés spécifiques 23
  24. 24. Validation d'un panel génomique pour la prédiction d'une rechute biologique après radiothérapie post-opératoire de cancer prostatique à haut risque D'après la présentation de Robert J. Karnes, Rochester au congrès de EAU 2014 EAU 2014 – Abstract N°205
  25. 25. Objectif Evaluation du panel génomique Decipher® pour prédire une progression chez des sujets avec un cancer à haut risque recevant une radiothérapie après prostatectomie radicale 25
  26. 26. Méthodologie Analyse à partir de deux cohortes de patients (TJU et MC) dans lesquelles les taux de rechute biologique (TJU) et les métastases régionales et distales (MC) étaient les critères d'évaluation 26
  27. 27. Résultats 1 L'intégration du score de risque du panel génomique aux critères cliniques (post-RP Stephenson et CAPRA-S) améliore la stratification du risque de rechute biologique dans la cohorte TJU (amélioration de l'aire sous la courbe ROC) 27 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Specificity 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Sensitivity Models AUC (95% CI) GC 0.77 (0.71-0.82) CAPRA-S 0.77 (0.68-0.83) Stephenson.5Yr 0.68 (0.62-0.75) GC + Stephenson 0.80 (0.73-0.86) GC + CAPRA-S 0.80 (0.73-0.85)
  28. 28. Résultats 2 Cohorte TJU Incidence cumulée respective de rechute biologique à 6 ans post- radiothérapie de 21%, 40% et 63% pour les scores de risque du panel génomique faible (<0,4), intermédiaire (0,4 – 0,6) et élevé (>0,6) 28 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Time (years post RT) Cumulativeincidenceprobabilityof biochemicalfailure GC < 0.4 2 4 6 8 10 12 140 All cohort 0.4 ≤ GC ≤ 0.6 GC > 0.6 0.207 0.402 0.627 p < 0.00001 42 35 15 30 24 13 22 16 7 16 10 3 8 8 1 7 2 -- 3 2 57 53 29 GC < 0.4 0.4 ≤ GC ≤ 0.6 GC > 0.6
  29. 29. Résultats 3 Cohorte MC Incidence cumulée respective de métastases à 6 ans post- radiothérapie de 6,5%, 15% et 38% pour les scores de risque du panel génomique faible (<0,4), intermédiaire (0,4 – 0,6) et élevé (>0,6) 29 GC < 0.4 0.4 ≤ GC ≤ 0.6 GC > 0.6 130 46 24 77 33 12 56 31 5 15 --- --- 159 48 45 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 Time (years post RT) Cumulativeincidenceprobabilityof regionalordistantmetastasis GC < 0.4 All cohort 0.4 ≤ GC ≤ 0.6 GC > 0.6 0.065 0.149 0.382 p < 0.00021 2 4 6 80
  30. 30. Conclusion Le panel génomique Decipher® prédit l'échec thérapeutique et s'avère capable de mieux stratifier le risque que les seuls critères cliniques Probabilité significativement plus élevée de progression après la radiothérapie post-prostatectomie radicale en cas de score de risque élevé selon le panel génomique L'éventuel bénéfice d'un traitement systémique chez ces patients mérite d'être exploré 30
  31. 31. Cartographie fine du locus chromosomique des kallikréines, et impact de ses polymorphismes dans l'agressivité du cancer de la prostate : résultats d'une cohorte canadienne et de l'étude randomisée européenne pour le dépistage du cancer de la prostate (ERSPC) D'après la présentation de Alexandre R. Zlotta, Toronto au congrès de EAU 2014 EAU 2014 – Abstract N°206
  32. 32. Objectif Etude du rôle des variants génétiques (SNP) de la région des kallikréines (KLK1-15) dans la prédiction de l'agressivité du cancer de la prostate 32
  33. 33. Méthodologie Cohorte de découverte 540 cas canadiens de cancers prostatiques Cohorte de validation 379 cas du bras suisse de l'ERSPC Génotypage de 143 SNP pour association avec l'agressivité tumorale 33
  34. 34. Résultats 1 5 SNP de KLK6 avec très important déséquilibre de liaison sont fortement associés à l'agressivité tumorale (discrimination entre Gleason < 8 et ≥ 8) 34 SWISS TORONTO TORONTO + SNP Pos (Chr 19) Gene MAF* (%) Response P OR P OR P OR rs113640578 51470810 KLK6 - GS >7 9.5 10-5 4.30 0.0065 2.56 5.8 10-6 3.64 rs79324425 51471083 KLK6 - GS >7 9.5 10-5 4.30 0.0075 2.52 7.0 10-6 3.60 rs11666929 51471648 KLK6 4.4 GS >7 9.5 10-5 4.30 0.0087 2.47 8.4 10-6 3.60 rs28384475 51471978 KLK6 6.0 GS >7 9.5 10-5 4.30 0.0087 2.47 8.4 10-6 3.55 rs3810287 51473981 KLK6 4.2 GS >7 9.5 10-5 4.30 0.010 2.44 1.0 10-5 3.51 * Source DbGap $ GS >7 compares Gleason score ≥ 8 vs. Gleason score < 8z Association with PCa aggressiveness for SNPs significant in the SWISS and Toronto. Imputed data from 1,000 genomes
  35. 35. Résultats 2 Le bloc d'haplotypes 37 dans le locus KLK6 est significativement associé à l'agressivité tumorale (discrimination entre Gleason < 8 et ≥ 8) 35 SWISS TORONTO TORONTO + Haplotype block Pos (Chr 19) Gen Respons Haplotype (%) P OR P OR P OR Block 37* 5145297 5147398 KLK6 GS >7 CGT (12.0) 0.028 2.47 0.99 1.0 0.17 1.48 TGT (26.0) 0.62 1.22 0.063 1.65 0.09 1.45 OTHERS 9.19 10- 4.65 0.010 2.60 3.28 10- 3.34 CCT (55.6) - 1.0 - 1.0 - 1.0 OVERALL 0.0035 - 0.037 - 7.0 10-4 - * Block 37: tag SNPs include rs56031098 rs12463132 rs113640578 Haplotype analysis of the LD blocks in the KLK region for haplotypes significant in the SWISS and Toronto imputed data
  36. 36. Conclusion Identification de nouveaux SNP de KLK6 associés à l'agressivité tumorale Robustesse des résultats attestés par leur validation dans les deux cohortes La région KLK6 mérite de plus amples investigations 36
  37. 37. Panel de marqueurs moléculaires pour le diagnostic du cancer de la prostate D'après la présentation de O.V. Shkabko, Moscou au congrès de EAU 2014 EAU 2014 – Abstract N°348
  38. 38. Objectif Etude de la spécificité, de la sensibilité et des valeurs prédictives (VP) positive et négative de 3 marqueurs moléculaires de la méthylation de l'ADN en vue de la création d'un test diagnostique 38
  39. 39. Méthodologie Evaluation sur des échantillons sanguins, urinaires et tissulaires de la méthylation de GSTπ1, RARβ2 et RASSF1A provenant de 157 sujets ayant un PSA compris entre 4 et 10 mg/ml 39
  40. 40. Résultats Le panel de 3 marqueurs a une meilleure spécificité et une meilleure valeur prédictive positive que le PSA dans la zone grise allant de 4 à 10 ng/ml Les meilleures spécificités correspondent aux échantillons tissulaires et lymphocytaires 40 Sensibilité Spécificité VP + VP – Échantillons sanguins lymphocytes 67% 66% 52% 62% 88% 88% 76% 70% Échantillons urinaires 73% 45% 89% 78% Échantillons tissulaires 86% 77% 88% 26% PSA 98% 23% 40% 83%
  41. 41. Conclusion L'adjonction de ce panel de marqueurs au classique dosage du PSA pourrait contribuer à affiner le diagnostic du cancer de la prostate 41

×