1. G GERONTOL 2011;59:89-98
Società Italiana
di Gerontologia e
Geriatria
articolo originalE
original article
Sezione di Geriatria Clinica
Studio sull’effetto dell’associazione tra l’inibitore
delle colinesterasi donepezil e il precursore
colinergico colina alfoscerato sui sintomi
della malattia di Alzheimer con danno vascolare
associato (ASCOMALVA). Primi risultati
Preliminary results of ASCOMALVA trial on the association
of donepezil and choline alphoscerate in Alzheimer’s disease
with associated cerebrovascular injury
F. AMENTA, A. CAROTENuTO, G. FASANARO*, A. LANARI**, R. REA, E. TRAINI
Centro Ricerche Cliniche, Scienze del Farmaco e dei Prodotti della Salute, università di Came-
rino (MC), * unità Valutativa Alzheimer e Malattie Involutive Cerebrali, Azienda Ospedaliera di
Rilievo Nazionale A. Cardarelli, Napoli, ** unità Complessa di Neurologia, Azienda Ospedaliera
C. Poma, Mantova
This article summarizes the preliminary results of the ongoing (ASCOMALVA) trial
on the “association between a cholinesterase inhibitor (ChE-I) and a cholinergic
precursor, choline alphoscerate on cognitive deficits in Alzheimer’s disease associ-
ated with cerebrovascular injury”. The trial was designed to assess the effect of
the ChE-I donepezil at the daily dose of 10 mg and of choline alphoscerate at the
daily dose of 1,200 mg/day on the Mini Mental State Evaluation (MMSE), Basic
Activities of Daily Living (ADL), Instrumental Activities of Daily Living (IADL) and
Neuropsychiatric Inventory (NPI). The latter included an evaluation of severity
and of caregiver stress (NPIF and NPIS).
Currently, the trial has completed the first 6 months of follow-up on 70 of the 210
patients planned. Patients recruited were between 56 and 86 years of age (mean 75
± 10 years) and were required to have a MMSE score between 15 and 24. Patients
also needed to have ischemic brain lesions documented by neuroimaging (MRI
and/or CT scan), with a score ≥ 2 in at least one subfield (white matter or basal
ganglia) according to the New Rating Scale for Age-Related White Matter Changes
(ARWMC). Patients were then randomly allocated to the active treatment group
(donepezil + choline alphoscerate) or to a reference treatment group (donepezil
+ placebo). The first 70 patients included in this analysis have been followed for
6 months with evaluations at baseline and at 3 and 6 months. Treatment will be
sustained for 24 months and evaluations will be conducted at 3, 6, 9, 12, 18 and
24 months. Patients in the reference treatment group displayed a slight, time- de-
pendent worsening of MMSE, IADL and NPIS scores while there were no notice-
able changes in ADL and NPIF scores. In contrast, treatment with donepezil plus
choline alphoscerate did improve all of the different scores except for the ADL.
Pacini ■ Arrivato in Redazione il 22/12/2010. Accettato il 17/1/2011.
EditorE
MEdicina ■ Corrispondenza: Francesco Amenta, Centro Ricerche Cliniche, Telemedicina e Telefarmacia
università di Camerino, via Madonna delle Carceri 9, 62032 Camerino (MC) - E-mail: fran-
cesco.amenta@unicam.it

2. 90 F. AMENTA ET AL.
These preliminary results suggest that the addi- Key words: Alzheimer’s disease • Donepezil •
tion of a cholinergic precursor like choline alpho- Choline alphoscerate • Association • ASCOMA-
scerate to the standard treatment with a ChE-I may LVA trial
represent a way to prolong/increase the beneficial
effects of cholinergic therapies in Alzheimer’s dis-
ease patients with concomitant ischemic cerebrov-
ascular disease.
Introduzione dimostrato su 5.462 pazienti, che circa due pa-
zienti ogni dieci trattati (responders) hanno mo-
La osservazione di una riduzione della colina- strato una risposta a 3 mesi e di questi solo uno
acetiltransferasi, enzima biosintetico dell’ace- ha mantenuto la risposta a 9 mesi. un paziente
tilcolina, nella corteccia cerebrale di pazienti ogni sette trattati è andato incontro ad eventi
affetti dalla malattia di Alzheimer e successive avversi che nel 36% dei casi sono stati motivo di
evidenze precliniche e cliniche hanno portato interruzione della terapia 10. Da ciò la conclusio-
alla identificazione del sistema colinergico come ne che la terapia con ChE-I risulta in una mode-
uno dei sistemi neurotrasmettitoriali maggior- sta risposta 10, per cui potrebbe essere utile as-
mente coinvolti in processi di memorizzazione sociare ai ChE-I altri trattamenti, con particolare
ed apprendimento 1. Tali ricerche hanno anche riferimento ad agenti in grado di migliorarne,
consentito di sviluppare la cosiddetta ipotesi co- ove possibile, l’efficacia 6.
linergica delle disfunzioni cognitive con esordio Per quanto riguarda un rafforzamento della te-
nell’età adulta. Partendo da tale ipotesi e dalla rapia colinergica, i precursori colinergici sono,
correlazione di un rapporto tra i livelli cerebrali sul piano teorico, i principali candidati. Questi
di acetilcolina ed il grado di performance cogni- farmaci infatti, inducendo una più elevata sinte-
tiva, sono stati tentati diversi approcci farmaco- si e liberazione di acetilcolina, ne renderebbe-
logici per correggere il deficit colinergico che si ro disponibile una maggiore quota, svolgendo,
osserva nel sistema nervoso centrale di pazienti di conseguenza, un ruolo sinergico rispetto ai
affetti dalla malattia di Alzheimer 1-3. Similmente ChE-I 6. Inoltre, i precursori colinergici hanno
a quanto osservato nella malattia di Alzheimer, un ottimo profilo di tollerabilità, il che, sempre
un coinvolgimento del sistema colinergico cere- da un punto di vista teorico, non dovrebbe au-
brale è stato ipotizzato anche nella fisiopatologia mentare la probabilità degli eventi avversi co-
della demenza vascolare che, dopo la malattia di muni con i ChE-I 6 11.
Alzheimer, è la forma più diffusa di disfunzione Ricerche precliniche hanno dimostrato che una
cognitiva ad esordio nell’età adulta 4 5. associazione tra colina alfoscerato (alfa-gliceril
I principali approcci di potenziamento della fosforilcolina) ed un inibitore delle colinesterasi
neurotrasmissione colinergica utilizzati in cli- induce un incremento dei livelli di acetilcolina
nica sono stati i precursori colinergici 6 e gli superiore rispetto al trattamento con le singole
inibitori degli enzimi coinvolti nel catabolismo sostanze 12. Tale effetto sui livelli di acetilcolina è
dell’acetilcolina [acetilcolinesterasi (AChE) e co- stato particolarmente pronunciato specie in aree
linesterasi (ChE)] 7. Gli inibitori delle colineste- cerebrali coinvolte in processi cognitivi superio-
rasi (ChE-I) rappresentano la categoria di farma- ri 12. La colina alfoscerato è il precursore coliner-
ci che hanno ottenuto, per primi, la indicazione gico più attivo nell’aumentare i livelli cerebrali
regolatoria quale terapia sintomatica della ma- di acetilcolina in modelli animali 6, ma anche un
lattia di Alzheimer e rappresentano il trattamen- composto la cui efficacia in disfunzioni cognitive
to di riferimento delle forme lievi-moderate del- dell’età adulta inclusa la malattia di Alzheimer è
la malattia di Alzheimer. Tuttavia, la terapia con stata dimostrata in studi clinici controllati 6 13.
ChE-I, la cui efficacia è, peraltro, modesta, ne- Sulla base delle considerazioni sopra svolte è
cessita in genere di dosi elevate di tali farmaci, stato disegnato il trial di generazione sponta-
che si accompagnano, con una certa frequenza, nea, coordinato dal Centro Ricerche Cliniche
a reazioni avverse 8 9. Inoltre, l’effetto dei ChE-I dell’università di Camerino, che ha coinvolto
tende a ridursi col tempo 10. due unità cliniche operative, l’unità Valutati-
L’analisi dei costi/benefici della terapia con va Alzheimer e Malattie Involutive Cerebrali
ChE-I svolta in Italia dal progetto CRONOS ha dell’Azienda Ospedaliera di Rilievo Nazionale

3. STuDIO ASCOMALVA 91
A. Cardarelli di Napoli e l’unità Complessa di e Mantova i codici corrispondenti ai trattamenti
Neurologia dell’Azienda Ospedaliera C. Poma dei singoli pazienti, secondo le scale di rando-
di Mantova. Lo studio, identificato con il titolo: mizzazione generali dello studio, è in grado di
Effetto dell’ASsociazione inibitore delle coline- valutare, in ogni momento, l’andamento del trial
sterasi e COlina alfoscerato sul deficit cognitivo senza che i centri clinici conoscano la tipolo-
in pazienti affetti da Malattia di ALzheimer con gia di trattamento che è stata praticata e che
compromissione cerebroVAscolare (acronimo prosegue mantenendo l’incognita del gruppo di
ASCOMALVA), Numero OsSC: 2008-004667-19, trattamento sia da parte dei pazienti che degli
ha inteso valutare se, similmente a quanto os- sperimentatori.
servato in modelli preclinici, l’associazione tra La diagnosi di malattia di Alzheimer con asso-
il ChE-I donepezil ed il precursore colinergico ciato danno vascolare è stata posta utilizzando
colina alfoscerato abbia un effetto più pronun- i criteri NICDS ADRDA. I criteri di inclusione
ciato del solo donepezil sullo stato cognitivo ed nello studio sono stati:
i disturbi del comportamento in pazienti affetti • Mini Mental State Evaluation (MMSE) tra 24
da malattia di Alzheimer con danno cerebrova- e 12;
scolare. Questo per potere disporre, associan- • trattamento con ChE-I da 2-4 mesi;
do terapie già disponibili e validate in termini • punteggio ≥ 2 alla New Rating Scale for Age-
di sicurezza, di una migliore risorsa terapeutica Related White Matter Changes (ARWMC), la
per il trattamento di pazienti affetti da demenza scala di valutazione del danno ischemico
neurodegenerativa o da forme miste di demen- cerebrale valutato con tomografia compute-
za ad esordio nell’età adulta. Risorsa che possa rizzata e/o risonanza magnetica cerebrali 15;
concretizzarsi in un miglioramento dell’attività • presenza di almeno due dei seguenti fattori
e/o rallentamento della perdita di risposta al di rischio vascolare: ipertensione arteriosa,
trattamento con ChE-I. diabete, obesità, cardiopatie ischemiche, di-
I dati di questo studio sono stati presentati al slipidemia, iperomocisteinemia, tabagismo,
Clinical Trials on Alzheimer’s Disease (CTAD) pregressi eventi cerebrovascolari e/o malattie
2010 14. cardio-cerebrovascolari.
I criteri di esclusione sono stati:
• patologie cardiache scompensate;
Materiali e metodi • insufficienza renale e/o epatica di grado se-
vero;
Lo studio, multicentrico, randomizzato, con- • distiroidismo non corretto;
trollato e in doppio cieco, ha incluso finora 70 • patologie sistemiche evolutive (es. neopla-
soggetti (38 di sesso femminile e 32 di sesso sie);
maschile), di età compresa tra i 56 e 86 anni, • patologie che potessero interferire con le va-
sui 210 pianificati. Il protocollo dello studio pre- lutazioni di sicurezza/efficacia;
vede il trattamento dei pazienti con donepezil • diagnosi di depressione maggiore (secondo i
+ colina alfoscerato o donepezil + placebo per criteri del DSM IV).
24 mesi a partire dall’arruolamento nello studio I pazienti eleggibili, dopo sottoscrizione del
e con valutazioni intermedie a 3, 6, 9,12, 18 e consenso informato, sono stati assegnati ran-
24 mesi. Pur mantenendo lo studio in doppio dom ad uno dei gruppi di trattamento di seguito
cieco, il protocollo prevede che il centro coor- indicati:
dinatore, al raggiungimento dei 3, 6, 12, 18 e • trattamento attivo: inibitore delle colineste-
24 mesi di trattamento, valuti l’andamento dei rasi (donepezil 10 mg/die) + precursore co-
parametri oggetto di analisi. Tali valutazioni linergico (colina alfoscerato 1200 mg/die)
intermedie sono finalizzate principalmente al- (n = 36);
la sospensione del trattamento di associazione • trattamento di riferimento: inibitore delle co-
in caso di mancanza di evidenti risultati della linesterasi (donepezil 10 mg/die) + placebo
stessa. Le valutazioni intermedie senza l’apertu- (n = 34).
ra dei ciechi sono state possibili in quanto tutti Tutti i pazienti hanno completato la prima parte
i dati dello studio, esclusa l’identità personale di trattamento della durata di 6 mesi e sono stati
dei pazienti, sono disponibili in una piattaforma sottoposti a follow-up a 3 e 6 mesi. I risultati di
WEB gestita dal centro coordinatore. Il centro ogni follow-up sono stati confrontati con quelli
coordinatore, che attribuisce alle unità di Napoli di partenza o dei 3 mesi per i pazienti trattati

4. 92 F. AMENTA ET AL.
per 6 mesi in una batteria cognitivo-funzionale della varianza (ANOVA), seguita dal test “t” di
comprensiva di: Student per la identificazione di possibili signifi-
• Mini Mental State Examination (MMSE) per catività delle differenze tra due gruppi di studio
la valutazione dello stato cognitivo globale; (donepezil + colina alfoscerato; vs donepezil +
• Basic Activities of Daily Living (ADL) e In- placebo).
strumental Activities of Daily Living (IADL)
per la valutazione delle attività di base e stru-
mentali della vita quotidiana; Risultati
• Neuropsychiatric Inventory Frequenza per
gravità (NPIF) e stress del caregiver (NPIS); L’andamento del MMSE è riassunto nella Fi-
per la valutazione della severità di sintomi gura 1A. Come è possibile osservare, dopo
neuropsichiatrici e dello stress del caregiver. i primi tre mesi di studio è apprezzabile un
L’analisi statistica dei punteggi delle diverse va- lieve miglioramento nei pazienti trattati con
lutazioni condotte è stata condotta con l’analisi la associazione donepezil + colina alfoscera-
Fig. 1. Andamento dei punteggi di MMSE (A), ADL (B), IADL (C), NPIF (D), NPIS (E) al momento dell’avvio di ASCOMALVA
(valore basale, t0), dopo 3 e dopo 6 mesi.
A B
C D
E
I valori sono le medie ± ES. * = p < 0,05 vs. basale, § = p < 0,05 vs. 3mesi, # = p < 0,05 vs. trattamento in monoterapia con donepezil.

5. STuDIO ASCOMALVA 93
to rispetto a quelli trattati con il solo done- Fig. 2. Punteggi di MMSE a seguito del trattamento con colina
pezil. A sei mesi il miglioramento nel gruppo alfoscerato + donepezil o con donepezil per 3 e 6 mesi, in rap-
in trattamento attivo è risultato significativo porto al valore del MMSE di partenza A) 21 ≤ MMSE ≤ 24; B)
(p < 0,05) rispetto al trattamento con il solo 18 ≤ MMSE ≤ 20; C) 15 ≤ MMSE ≤ 17.
donepezil (Fig. 1A). La Figura 1 nei pannelli B
e C riassume i dati di ADL e IADL. L’associa-
zione della colina alfoscerato al trattamento
con donepezil non determina modificazioni si-
gnificative dell’ADL rispetto alla monoterapia
con il ChE-I, mentre i valori dell’IADL mostra-
no la tendenza dell’associazione ad un lieve
miglioraramento dopo 6 mesi di trattamento
(Fig. 1C). I pannelli D e E della Figura 1 ri-
assumono l’andamento, rispettivamente, delle
scale comportamentali NPIF e NPIS. La scala
NPIF evidenzia una identità di andamento per A
i gruppi trattati con donepezil + colina alfo-
scerato e solo donepezil nei primi 3 mesi. A
6 mesi è apprezzabile, nel gruppo in monote-
rapia, un modesto peggioramento della scala
NPIF rispetto al valore di partenza, mentre nel
gruppo trattato con l’associazione si osserva
un significativo miglioramento dei valori della
scala stessa sia rispetto ai punteggi di parten-
za, che rispetto al trattamento con solo done-
pezil (Fig. 1D). Per quanto riguarda la scala
NPIS, considerando che i valori di partenza
erano lievemente meno favorevoli nel grup- B
po assegnato al trattamento in monoterapia, è
probabile che nei primi 3 mesi l’associazione
non determini variazioni dello stress del care-
giver rispetto al trattamento con solo donepe-
zil (Fig. 1E). Con il trattamento in monoterapia
per 6 mesi lo stress del caregiver è aumentato
rispetto ai valori di partenza, mentre l’associa-
zione riduce significativamente (p < 0,05) tale
stress sia rispetto ai valori basali che a quelli
del gruppo in monoterapia (Fig. 1E).
Successivamente i dati rappresentati nella Figu-
ra 1 sono stati stratificati in 3 gruppi (24-21; 20-
18, > 17) in rapporto al punteggio di partenza C
del MMSE. I risultati della stratificazione sono ri-
portati nelle Figure 2-6. Come è possibile osser- I valori sono le medie ± ES. * = p < 0,05 vs. valore basale, # = p < 0,05
vs. trattamento in monoterapia con donepezil.
vare da un esame della Figura 2, nel gruppo che
parte da un MMSE maggiore, questo parame-
tro presenta, dopo 6 mesi, un significativo mi-
glioramento nel gruppo trattato in associazione va del trattamento con solo donepezil rispetto
sia rispetto al valore di partenza che rispetto al all’associazione (Fig. 2B). Non sono state osser-
gruppo trattato in monoterapia. Gruppo in cui vate differenze tra il trattamento di associazione
è apprezzabile un peggioramento dei valori del e quello con solo donepezil nei pazienti a MMSE
MMSE (Fig. 2A). Nei pazienti con valori interme- più basso (Fig. 2C).
di di MMSE il parametro tende a peggiorare nel I parametri ADL e IADL non sono significati-
gruppo trattato con il solo ChE-I. Dopo 6 mesi vamente differenti tra i trattamenti, sebbene sia
è possibile osservare una differenza significati- apprezzabile la tendenza a risultati più favore-

6. 94 F. AMENTA ET AL.
voli con l’associazione rispetto alla monoterapia trattamento in monoterapia (Fig. 5B, 6A, 6B)
nei soggetti con valori basali di MMSE più ele- ed ai valori basali (Fig. 5A, 5B, 6B) nei gruppi
vati (Fig. 3A, 4A). a MMSE maggiore. Nel gruppo con valori di
Per quanto riguarda i valori di NPIF e NPIS MMSE più basso in partenza, i due trattamenti
(Fig. 5, 6) si può osservare come il trattamento mostrano andamenti analoghi (Fig. 5C, 6C).
in associazione porti, in 6 mesi, ad un signifi- In nessun paziente il trattamento con l’associa-
cativo miglioramento dei parametri considerati zione ha causato reazioni avverse rilevanti, né
(abbassamento del livello di stress) rispetto al ha provocato l’interruzione della terapia.
Fig. 3. Punteggi di ADL a seguito del trattamento con colina Fig. 4. Punteggi di IADL a seguito del trattamento con colina
alfoscerato + donepezil o con donepezil per 3 e 6 mesi, in rap- alfoscerato + donepezil o con donepezil per 3 e 6 mesi, in rap-
porto al valore del MMSE di partenza A) 21 ≤ MMSE ≤ 24; B) porto al valore del MMSE di partenza A) 21 ≤ MMSE ≤ 24; B)
18 ≤ MMSE ≤ 20; C) 15 ≤ MMSE ≤ 17. 18 ≤ MMSE ≤ 20; C) 15 ≤ MMSE ≤ 17.
A A
B B
C C
I valori sono le medie ± ES. * = p < 0,05 vs. valore basale, # = p < 0,05 I valori sono le medie ± ES. * = p < 0,05 vs. valore basale, #= p < 0,05 vs.
vs. trattamento in monoterapia con donepezil. trattamento in monoterapia con donepezil.

7. STuDIO ASCOMALVA 95
Fig. 5. Punteggi di NPIF a seguito del trattamento con colina Fig. 6. Punteggi di NPIS a seguito del trattamento con colina
alfoscerato + donepezil o con donepezil per 3 e 6 mesi, in rap- alfoscerato + donepezil o con donepezil per 3 e 6 mesi, in rap-
porto al valore del MMSE di partenza A) 21 ≤ MMSE ≤ 24; B) porto al valore del MMSE di partenza A) 21 ≤ MMSE ≤ 24; B)
18 ≤ MMSE ≤ 20; C) 15 ≤ MMSE ≤ 17. 18 ≤ MMSE ≤ 20; C) 15 ≤ MMSE ≤ 17.
A A
B B
C C
I valori sono le medie ± ES. * = p < 0,05 vs. valore basale, # = p < 0,05 vs. I valori sono le medie ± ES. * = p < 0,05 vs. valore basale, # = p < 0,05 vs.
trattamento in monoterapia con donepezil. trattamento in monoterapia con donepezil.
Discussione to delle patologie in questione 1-3. Come indicato
nell’introduzione, le strategie farmaco-terapeu-
La riduzione dei livelli cerebrali di acetilcoli- tiche di potenziamento della neurotrasmissione
na nell’encefalo di pazienti affetti da malattia colinergica utilizzate abbastanza diffusamente
di Alzheimer e demenza vascolare è alla base in clinica sono state i precursori colinergici ed i
dell’ipotesi colinergica delle disfunzioni cogniti- ChE-I. Studi preclinici hanno suggerito un effet-
ve ad esordio nell’età adulta ed il razionale per to neuroprotettivo dei ChE-I, che potrebbero ral-
lo sviluppo di terapie colinergiche nel trattamen- lentare la progressiva evoluzione delle patologie

8. 96 F. AMENTA ET AL.
in questione 16. Tuttavia, come sopra discusso, i to pazienti affetti da malattia di Alzheimer con
benefici ed il rapporto costo/benefici dei ChE-I, danno vascolare associato, categoria nella quale
specie in termini di reazioni avverse, sono mo- è evidente una ipofunzione colinergica 19 20. Ta-
desti e, secondo alcuni autori, di dubbio signi- li soggetti potrebbero trarre giovamento da un
ficato clinico8. uno dei maggiori aspetti negativi challenge colinergico di rilievo quale quello che
della terapia ChE-I sta nella perdita di efficacia viene impiegato in ASCOMALVA.
della terapia con il tempo. Altro problema è il Dai vari parametri presi in considerazione è
trattamento di particolari categorie di pazienti emerso un vantaggio statisticamente significati-
in cui i farmaci in questione sono controindicati. vo nei pazienti trattati con l’associazione colina
Si tratta, in particolare, di soggetti molto anziani alfoscerato + donepezil verso monoterapia con
(oltre 85 anni) o affetti da bradicardia o patolo- donepezil. L’efficacia dell’associazione è risulta-
gie ostruttive polmonari, come l’asma bronchiale ta significativamente superiore prevalentemen-
e patologie polmonari croniche di tipo ostruttivo te per i sintomi cognitivi e comportamentali,
(CPOD) 11. L’impiego di ChE-I alle dosi di mag- piuttosto che per le attività funzionali quoti-
giore efficacia (più elevate) è anche associato diane. Inoltre, il trattamento con l’associazione
ad effetti collaterali potenzialmente rilevanti, tra è risultato in una significativa riduzione dello
cui, uno, relativamente comune, è la bradicardia. stress del caregiver. L’efficacia dell’associazione
Ne deriva la necessità di una accurata selezione è maggiore nei pazienti con meno grave com-
e sorveglianza dei pazienti. promissione globale (MMSE > 17), in linea con
I precursori colinergici rappresentano uno dei quanto emerge da tutti gli studi di efficacia far-
primi approcci per trattare tali patologie, ma la macologica nella malattia di Alzheimer. Il van-
loro efficacia è stata dimostrata solo per alcu- taggio è soprattutto evidente nel lungo termine
ne molecole 1. Colina alfoscerato è, tra i precur- (sei mesi) di terapia, suggerendo che sia neces-
sori colinergici testati in clinica, quello che ha sario un certo lasso di tempo perché l’attività
mostrato maggiore efficacia oltre ad una buona della colina alfoscerato possa manifestarsi. I
tollerabilità in pazienti affetti da malattia di Al- risultati del presente studio finora acquisiti in-
zheimer di grado lieve-moderato, da demenza dicano come il trattamento sia in associazione
vascolare, e da forme miste neurodegenerative che in monoterapia è efficace principalmente
e vascolari 17. Il farmaco, che attraversa agevol- nei soggetti che partono da un MMSE meno
mente la barriera emato-encefalica, agisce favo- compromesso. Esisterebbe, quindi, un limite di
rendo la liberazione di acetilcolina e, probabil- efficacia terapeutica per cui prima si interviene
mente, ha un effetto neuroprotettivo dimostrato nel somministrare una terapia, maggiore potrà
nell’animale da esperimento 1 6. essere il vantaggio in termini di miglioramento
Finalità del presente studio è stato analizzare se, dei parametri cognitivi.
associando al trattamento standard delle forme Pur nella preliminarietà del dato, i risultati ottenu-
lievi-moderate di malattia di Alzheimer rappre- ti potrebbero essere di un certo interesse. Questo
sentato dal ChE-I donepezil, il precursore coli- in quanto sono riferiti ad una popolazione, quella
nergico colina alfoscerato ne possa potenziare dei pazienti con malattia di Alzheimer associata a
l’effetto terapeutico. L’analisi ha preso in con- danno vascolare, che rappresenta, in assoluto, la
siderazione 1/3 dei pazienti previsti, pari a 70, proporzione maggiore dei soggetti con demenza,
ed un periodo di trattamento corrispondente al come dimostrato da studi anatomopatologici 21,
25% di quello preventivato di 24 mesi. epidemiologici 22 e retrospettivi 23. I meccanismi
Il sistema colinergico della base del telencefalo neurodegenerativi e vascolari nella malattia di Al-
svolge un ruolo importante sia nella elaborazio- zheimer sono tuttora oggetto di discussione. Al-
ne dell’attenzione, della memoria e del compor- cuni autori ipotizzano che un carico anche picco-
tamento, che nella regolazione del flusso ematico lo di lesioni vascolari possa rendere clinicamente
cerebrale 18. Le strutture colinergiche della base evidente una latente demenza degenerativa, op-
del telencefalo, nonché numerose aree cerebrali pure che i processi degenerativo e vascolare pos-
coinvolte in attività cognitive, sono particolar- sano svilupparsi in maniera parallela 19. In ogni
mente sensibili all’ischemia. Tale considerazio- caso, questi pazienti dovrebbero suscitare parti-
ne spiegherebbe lo spiccato deficit colinergico colare attenzione, perché costituiscono il grup-
che si osserva nelle forme di demenza neurode- po numericamente più esteso, e, probabilmente,
generativa e vascolare associate 5 18. Sulla base quelli in cui la progressione di malattia è più ra-
di tali considerazioni il nostro studio ha recluta- pida 24. I danni cognitivi, evidentemente espres-

9. STuDIO ASCOMALVA 97
si a causa del coinvolgimento cerebrovascolare, ne con il ChE-I, sembra manifestare un effetto
potrebbero essere più efficacemente contrastati, sinergico e, di conseguenza, potrebbe rappresen-
similmente a quanto già dimostrato in preclinica, tare una opzione terapeutica da considerare nella
associando al trattamento standard con ChE-I la malattia di Alzheimer con associato danno cere-
colina alfoscerato. Composto che, in combinazio- brovascolare.
Questo studio riassume i primi risultati dello stu- scrizione del consenso informato sono stati asse-
dio clinico controllato “Effetto dell’associazione gnati a random al gruppo di trattamento attivo
tra un inibitore delle colinesterasi (ChE-I) ed il (donepezil + colina alfoscerato) o a quello di rife-
precursore colinergico colina alfoscerato sui sin- rimento (donepezil + placebo). I 70 pazienti fino-
tomi cognitivi e non della malattia di Alzheimer ra presi in considerazione sono stati esaminati al
con danno vascolare associato” (ASCOMALVA). momento del reclutamento e dopo 3 e 6 mesi di
Finalità dello studio è stato valutare se l’associa- trattamento. Il protocollo prevede di prolungare
zione tra il ChE-I donepezil alla dose giornaliera il trattamento per 24 mesi, esaminando i pazienti
di 10 mg e colina alfoscerato alla dose giorna- a 3, 6, 9, 12, 18 e 24 mesi dall’inizio del tratta-
liera di 1,200 mg si accompagni a variazioni dei mento. In accordo con i risultati di letteratura,
punteggi dei test Mini Mental State Evaluation nei pazienti assegnati al gruppo di riferimento
(MMSE), Basic Activities of Daily Living (ADL), è stato osservato un modesto peggioramento dei
Instrumental Activities of Daily Living (IADL) e punteggi di MMSE, IADL e NPIS nessuna varia-
Neuropsychiatric Inventory (NPI). Il NPI ha con- zione significativa dei punteggi di ADL e NPIF. Il
siderato indipendentemente i parametri di gra- trattamento in associazione con donepezil e coli-
vità (NPIF) e dello stress del caregiver (NPIS). na alfoscerato ha determinato un miglioramen-
Attualmente questo studio multicentrico, rando- to, rispetto al solo donepezil, dei punteggi delle
mizzato ed in doppio cieco ha completato i primi diverse scale prese in considerazione con la sola
6 mesi di osservazione per 70 pazienti dei com- eccezione della ADL. I risultati di questa prima
plessivi 210 previsti. L’età dei pazienti che hanno parte di ASCOMALVA suggeriscono che l’associa-
finora partecipato allo studio è stata tra i 56 e zione di colina alfoscerato alla terapia standard
gli 86 anni (media 75 ± 10 anni) ed il punteggio con ChE-I possa rappresentare un’opzione tera-
del MMSE è andato tra 15 e 24. Un criterio di in- peutica per potenziare/migliorare i benefici ef-
clusione è stato la presenza di danno ischemico fetti di terapie colinergiche in pazienti affetti da
cerebrale documentato con tecniche di neuroim- malattia di Alzheimer con concomitante danno
magini (RMN e TAC cerebrali) e corrispondente cerebrovasculare.
al punteggio di ≥ 2 secondo la New Rating Scale
for Age-Related White Matter Changes (ARWMC) Parole chiave: Malattia di Alzheimer • Donepe-
a livello della sostanza bianca sottocorticale o dei zil • Colina alfoscerato • Associazione • Trial
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