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Dr Ludovic RONDINI,
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et nouveaux défis de l’alimentation
• Nutrition : science du XXe...
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La notion de terrain en naturopathie
• Notion explicite pour les plantes :
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Des terrains et des approches de terrain
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Les origines de la nutrigénomique
• Séquençage du génome humain
– 1ère ébauche : 2001
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SNPs et diabète
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• HLA « Human leukocyte antigen » = complexe majeur d'histocompatibi...
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Hypothèse sur l’origine
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Associations démontrées entre HLA
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Maladie Antigène
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L’introduction du lait dans l’alimentation
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Intolérance au lactose
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• Le jeûne améliore la PR ...
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Influence sur l’expression
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• Les folates permettent de régénérer l’homocystéin...
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Carence en micronutriments et
conséquence sur le génome
• Carences alimentaires => dimin...
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Protection du matériel génétique
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Resvératrol et allongement de la vie en
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Effet du resvératrol sur l’espérance...
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Terrain inflammatoire et
nutrigénomique :
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transcriptionnelles
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Les radicaux libres et leurs conséquences
sur la cellule
• ADN
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Antioxydants et inflammation
Antioxydant, définition : molécule qui piège les radicaux e...
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Vitamines antioxydantes (C...
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Ludovic Rondini - La nutrigénomique, une autre vision sur les nutriments

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Le terrain. L'approche individualisée de la santé. Des notions fondamentales en Naturopathie. Et si le terrain se trouvait dans nos gênes ?
Le séquençage du génome humain a ouvert de nouvelles perspectives en matière de santé notamment en raison d'une meilleure compréhension des interactions entre notre alimentation et notre génome. La Nutrigénomique est cette science nouvelle qui étudie l'influence de notre alimentation sur l'expression de nos gênes (ou leur réagencement = Epigénétique) provoquant ainsi résistance ou fragilité de notre organisme.
Si la Nutrigénomique en est encore à ses balbutiements, cette conférence a pour objectif de présenter au travers de quelques exemples (Vitamine D, antioxydants) une nouvelle vision de la nutrition et de nouveaux mécanismes d'actions des nutriments.

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Ludovic Rondini - La nutrigénomique, une autre vision sur les nutriments

  1. 1. © Vitagenic, tous droits réservés La Nutrigénomique, une autre vision sur les nutriments Dr Ludovic RONDINI, 17 Mai 2014
  2. 2. © Vitagenic, tous droits réservés Bibliographie principale
  3. 3. © Vitagenic, tous droits réservés Changement de paradigme et nouveaux défis de l’alimentation • Nutrition : science du XXe siècle – découverte des nutriments – établissement des standards nutritionnels (ANC) – recommandations nutritionnelles – Directives alimentaires Concept d’alimentation équilibrée Eviter les carences dans la population • Nutrition : science du XXIe siècle – Connaissance du microbiote humain – Nutrigénomique Concept de nutrition optimalisée : améliorer la qualité de la vie Concept de nutrition personnalisée
  4. 4. © Vitagenic, tous droits réservés La notion de terrain en naturopathie • Notion explicite pour les plantes : – Terrain = type de sols – Le métabolisme de la plante dépend du sol dans lequel elle vit • Notion implicite chez les animaux : – Terrain = composition des fluides corporels (sang, lymphe, liquides extracellulaires…) – Recherche du terrain organique idéal => Fonctionnement optimal des organes, des cellules, des enzymes • Principaux dérèglements du terrain – Carences : teneur trop pauvres en nutriments (vitamines, oligo- éléments…)  ralentissement cellulaire – Surcharges : teneur trop élevées en substances endogènes (acides organiques, urée, cholestérol…) ou exogènes (toxines, contaminants chimiques…)  Ralentissement des échanges cellulaires (transports cellulaires, oxygénation…)  Agression des structures cellulaires (ADN, membranes…) = inflammation, stress oxydatif… 4 Pas de guérison sans rééquilibrage du terrain ≠ traitement symptomatique
  5. 5. © Vitagenic, tous droits réservés Des terrains et des approches de terrain • Des terrains – Acide – Inflammatoire – Allergique – Intoxiné… • Des approches de terrain = Holistique – Médecine Chinoise / acuponcture – Médecines énergétiques : Reiki, shiatsu… – Diathèses de Ménétrier (oligothérapie) – Equilibre acide base – Ostéopathie – Homéopathie – Nutrigénomique…
  6. 6. © Vitagenic, tous droits réservés Les origines de la nutrigénomique • Séquençage du génome humain – 1ère ébauche : 2001 – Séquençage complet 2003 • Définition – Nutrigénomique : étude de l'influence des pratiques alimentaires sur la variabilité des réponses du génome en fonction de facteurs environnementaux. – Va de pair avec la Nutrigénétique • Autres sciences dérivées du séquençage – Transcriptomique : ensemble des gènes actifs (ARNm) – Protéomique : ensemble des protéines exprimées (+ activité et localisation tissulaire) – Métabolomique : ensemble des métaboliques (+ activité et localisation cellulaire)
  7. 7. © Vitagenic, tous droits réservés La génomique nutritionnelle Nutrigénomique Effet de l’alimentation sur les gènes Nutrigénétique Conséquences des différences génétiques entre les individus Adapté de Wahli et Constantin, 2011
  8. 8. © Vitagenic, tous droits réservés Génétique et préférences alimentaires • Gout amer (Garcia-Bailo et al., 2009) – Souvent associé à de nombreux poisons (plantes amères) – Commun dans l’alimentation : épinard, endive, brocolis, chou-fleur, choux, cresson, soja, roquette, fromages à pâte persillée, café… – Lié à la présence de nombreuses molécules : isoflavones, glucosinolates, isothiocyanates, methylxanthine…  Protecteurs de certaines maladies (cancers, MCV, )  Moindre consommation liée à un polymorphisme « TAS2R38 » Variations génétiques Conséquences sur la santé
  9. 9. © Vitagenic, tous droits réservés Quels sont les principes de la génomique nutritionnelle Les hypothèses sont les suivantes : 1. L’alimentation a un impact direct sur l’expression des gènes 2. L’alimentation agit en protégeant les gènes des mutations 3. Le génome influence la biodisponibilité des nutriments et leur action sur le métabolisme
  10. 10. © Vitagenic, tous droits réservés Diversité (polymorphisme génétique) et sensibilité aux maladies
  11. 11. © Vitagenic, tous droits réservés La synthèse des protéines dans la cellule eucaryote © FDarel ADN = matériel génétique stable et protégé ARNm = « photocopie » qui sort du noyau Protéine = unités structurelles ou fonctionnelles de l’organisme
  12. 12. © Vitagenic, tous droits réservés La molécule d’ADN porteuse de l’information génétique © openlab
  13. 13. © Vitagenic, tous droits réservés Modifications épigénétiques de l’ADN • Définition : ensemble des mécanismes moléculaires ayant lieu au niveau du génome et de la régulation de l'expression des gènes qui peuvent être influencés par l'environnement et l'histoire individuelle ainsi qu'être potentiellement transmissibles d'une génération à l'autre, sans altération des séquences nucléotidiques (ADN), et avec un caractère réversible • Type de modification (histones): – Acétylation : Lysines – Méthylation : Lysines / Arginines – Phosphorylation : Sérines / Tyrosines => L’ADN n’est pas le seul porteur de l’hérédité
  14. 14. © Vitagenic, tous droits réservés La méthylation de l’ADN, régulateur de l’expression génétique • Inhibition de la transcription par méthylation • Inactivation supplémentaire par liaison de protéines spécifiques D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009
  15. 15. © Vitagenic, tous droits réservés Le diabète, un exemple de pathologie à composante épigénétique • Facteurs de risque – Activité physique réduite – Obésité – Vieillissement – Alimentation riche en glucides à fort index glycémique / insulinémique  N’engendrent pas systématiquement un diabète ou insulino-résistance • Composante génétique – Etudes sur l’hérédité => forte sur le diabète de type 2 • Composante épigénétique • Influence de l’alimentation des parents à l’adolescence • Influence de l’alimentation fœtale D’après Charlotte Ling and Leif Groop, 2009
  16. 16. © Vitagenic, tous droits réservés Une réponse dans l’explication des différences entre jumeaux monozygotes • Jumeaux monozygotes = même séquence ADN • Comment expliquer des différences phénotypique (sensibilité à certaines maladies, comportement, habitude de vie…) ? => Le degré d’acétylation et de méthylation est différents pour 65% des gènes => Cette différence est significative dans 35% des cas => Les différences augmentent avec l’âge Fraga et al., 2005
  17. 17. © Vitagenic, tous droits réservés La notion d’allèle © openlab
  18. 18. © Vitagenic, tous droits réservés La notion de polymorphisme génétique • Définition : (du grec « poly » plusieurs et « morphê » forme) désigne la coexistence de plusieurs allèles pour un gène ou locus donné, dans une population • Exemples : Couleurs des yeux, groupes sanguins, couleur de peau… • Lié aux mutations génétiques • Susceptibilité aux maladies / notion de terrain ?
  19. 19. © Vitagenic, tous droits réservés Les SNPs • Définition : – « Single-Nucleotide Polymorphism » = polymorphisme d'un seul nucléotide – La variation (polymorphisme) d'une seule paire de bases du génome, entre individus d'une même espèce – Présente dans plus de 1% de la population • Touche 1 nucléotide sur 1000 • Mutation la plus fréquente (90% des polymorphismes) • Explique la sensibilité / prédisposition / terrain de à plus de 80 maladies © David Hall
  20. 20. © Vitagenic, tous droits réservés Ls SNPs identifiés www,genome.gov/gwastudies
  21. 21. © Vitagenic, tous droits réservés SNPs et diabète 102 SNPs identifiés
  22. 22. © Vitagenic, tous droits réservés Autres pathologies Dysfonctionnement Gènes avec SNPs Référence Obésité et masse corporelle APOA2 Corella et al., 2009 Obésité FTO, MC4R, NPC1 Meyre D et al., 2009 Obésité et ostéoporose SOX6 Liu et al., 2009 Diabète de type 2 CDKAL1, CDKN2, KCNQ1, TCF7L2, SCL30A8, HHEX Takeuchi et al., 2009 Hypertension ATP2B1 Levy et al., 2009 Maladie des coronaires PSRC1, MTHFD1L, CXCL12, SMD3 Sanami et al., 2009 Asthme EDN1, NOS1 Immervoll et al., 2001 Adapté de Wahli et Constantin, 2011
  23. 23. © Vitagenic, tous droits réservés SNPs et système HLA • HLA « Human leukocyte antigen » = complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) • Locus : bras court du chromosome 6 • Code pour des protéines transmembranaires de différentiation du soi / non-soi Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine
  24. 24. © Vitagenic, tous droits réservés Rôles biologiques des molécules du HLA-DR • Liaison à des peptides dans les cellules présentatrices d’antigènes • Facteurs influençant l’affinité : – Type de molécules HLA-DR (1, 10, 4 => affinité +++) – Peptide X / Y • Activation des LT par fixation sur récepteur TCR (« T cell receptor ») => Début de la réponse immunitaire • Expression des gènes HLA-DR – Sujet sain : HLA-DR sur cellules immunitaires (MP, LT activés, LB) – Sujet malade : synoviocytes, chondrocytes => Attaque immunitaire
  25. 25. © Vitagenic, tous droits réservés Hypothèse sur l’origine de la polyarthrite rhumatoïde Rondini, adapté de Seignalet 2004 1 2 3 4 25 PR= polyarthrite rhumatoïde SPA = Spondylarthrite ankylosante PR 1 SPA
  26. 26. © Vitagenic, tous droits réservés Associations démontrées entre HLA et maladies auto-immunes Maladie Antigène HLA % chez malades % chez témoins Risque relatif Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6 % 141 Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6 % 52 Arthrites réactionnelles B27 71 % 6 % 38 Polyarthrite rhumatoïde DR-4c DR-1 DR-10 60 % 38 % 6 % 20 % 20 % 2 % 6 2,5 3 Arthrites chroniques Juvéniles (type polyarthrite) B27 90 % 6 % 141 Arthrites chroniques juvéniles (type oligoarticulaire) DR-5 DR-8 50 % 28 % 30 % 5 % 2,5 7 Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine
  27. 27. © Vitagenic, tous droits réservés Polymorphisme génétique de la polyarthrite rhumatoïde • Polymorphisme : – Séquence HLA-D (3ème région hypervariable) code pour des acides aminés 67-74 – Glutamine / Arginine en position 70 – Lysine / Alanine en position 71 – Alanine en position 74 • Polymorphisme ethnique (région B1) – HLA-DRB1*0101/2 -> population caucasienne – HLA-DRB1*0405 -> population asiatique – HLA-DRB1*1402 -> populations indigènes d’Amérique du nord – HLA-DRB1*10 -> population grecque Aa basiques = pas d’association PR
  28. 28. © Vitagenic, tous droits réservés Les mutations sont-elles porteuses de maladies ? Dépranocytose Obésité Venus de Willendorf, Autriche. Paléolithique supérieur – 22 000 à -24 000  L’avantage ou le désavantage d’un polymorphisme dépend de son environnement HIV - 5 % des Kenyans sont naturellement immunisés - 1 à 2 % des américains Source : Diamond Aids Research Center
  29. 29. © Vitagenic, tous droits réservés Pourquoi nous ne réagissons pas tous de la même façon aux aliments que nous ingérons ? Exemples : - Intolérance au lactose - Polyarthrite rhumatoïde
  30. 30. © Vitagenic, tous droits réservés Expression génétique: l’exemple de l’opéron lactose http://www.snv.jussieu.fr/bmedia/operonlactose/schema.htm => Certains nutriments influence l’expression des gènes
  31. 31. © Vitagenic, tous droits réservés Intolérance au lactose Blackwell publishing 2012 Pratt et de Voet
  32. 32. © Vitagenic, tous droits réservés L’introduction du lait dans l’alimentation date du paléolithique www.hominides.com -4,4 à -1 millions d’années -1 million à -200 000 années -200 000 à -12 000 années -9 000 à – 3 300 années XXème siècle
  33. 33. © Vitagenic, tous droits réservés Intolérance au lactose • Les mutations ont permis d’induire une tolérance au lactose • Ex : SNPs C/T13910 (chromosome 2) => présent en Finlande • 11 polymorphismes identifiés • Intolérance au lactose / persistance lactasique
  34. 34. © Vitagenic, tous droits réservés Associations démontrées entre HLA et maladies auto-immunes Maladie Antigène HLA % chez malades % chez témoins Risque relatif Spondylarthrite ankylosante B27 90 % 6 % 141 Spondylarthrite + MICI B27 77 % 6 % 52 Arthrites réactionnelles B27 71 % 6 % 38 Polyarthrite rhumatoïde DR-4c DR-1 DR-10 60 % 38 % 6 % 20 % 20 % 2 % 6 2,5 3 Arthrites chroniques Juvéniles (type polyarthrite) B27 90 % 6 % 141 Arthrites chroniques juvéniles (type oligoarticulaire) DR-5 DR-8 50 % 28 % 30 % 5 % 2,5 7 Seignalet, 2004 – Alimentation ou la 3ème médecine
  35. 35. © Vitagenic, tous droits réservés Exemple de la PR : Mise en évidence du rôle de l’alimentation • Le jeûne améliore la PR (Skoldstam et al., 1979) – 16 malades – Jeûne complet + 9 semaines de diète fruits + produits laitiers – Amélioration sous 7 à 10 jours chez 5 des 10 patients : réduction de la douleur, de la consommation d’antalgiques – Pas d’amélioration pendant la période de diète lacto-végétarienne  Confirmation par Lithell (1983), Trang (1983), Kroker (1984), Beri (1988), Palmblad (1991) et Kjeldsen-Kragh (1991) • L’exclusion de certains aliments améliore la PR • Mise en évidence par Parkes et Hugues (1981) -> Amélioration suite à la suppression de produits laitiers / Détérioration quand réintroduction • Autres études cliniques : • Hicklin et al., 1980 (22 patients / 20 réponses +) • Darlington et al., 1986 (33 / 44) • Beri et al., 1986 (10 / 14)
  36. 36. © Vitagenic, tous droits réservés Alimentation et sensibilité à la polyarthrite rhumatoïde Aliments Catégorie % sujets sensibles Maïs Céréales 56 Blé Céréales 54 Bacon / porc Aliments cuits 39 Orange Fruits 39 Lait Produits laitiers 37 Avoine Céréales 37 Seigle Céréales 34 Œuf Aliments cuits 32 Bœuf Aliments cuits 32 Café Aliments cuits 32 Orge Céréales 27 Fromage Produits laitiers 24 Pamplemousse Fruits 24 Tomate Fruits 24 Noix Fruits 20 Beurre Produits laitiers 17 Agneau Aliments cuits 17 Citron Fruits 17 Soja Légumineuse 17 AdaptédeDarlington,1991
  37. 37. © Vitagenic, tous droits réservés Relations entre alimentation et expression génétique • Trois niveaux de régulation 1. Maintien de l’intégrité du matériel génétique 2. Modifications épigénétiques (méthylation de l’ADN, phosphorylation) 3. Modulation de la transcription et de la traduction Wahli et Constantin, 2009
  38. 38. © Vitagenic, tous droits réservés Nutriments et régulation des gènes : Mécanismes d’action Influence sur l’expression des gènes Exemples Type de régulation Réparation de l’ADN Niacine, Folates Maintien de l’intégrité Liaison avec un facteur de transcription Vitamine A, Flavan- 3-ols Modulation de la transcription / traduction Méthylation de l’ADN Folate Modifications épigénétiques Stabilité des ARNm Fer, glucose, vitamine D Modulation de la transcription/ traduction Renouvellement des protéines de régulation Catéchines Modifications épigénétiques + Modulation de la transcription / traduction Adapté de Evans et al., 2006
  39. 39. © Vitagenic, tous droits réservés Modifications épigénétiques Cycle de l’homocystéine et méthylation
  40. 40. © Vitagenic, tous droits réservés Folates, méthylation et homocystéine • Les folates permettent de régénérer l’homocystéine  Extinction de gène impliqués dans la prolifération des cancers  Diminution de l’homocystéine (facteur de risque cardiovasculaire pro-inflammatoire)  Polymorphisme C677T : diminution de l’activité enzymatique (thermolabile). Cycle de l’homocystéine Cycle des folates 5,10-methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T, Ala --> Val = ADN
  41. 41. © Vitagenic, tous droits réservés Carence en micronutriments et conséquence sur le génome • Carences alimentaires => diminution de l’intégrité du matériel génétique Wahli et Constantin, 2011 Micronutriment Conséquences d’une carence Vitamine C et E Cassures des brins d’ADN et des chromosomes, lésions oxydatives Folates et vitamine B2, B6, B12 Incorporation faussée de l’Uracil (à la place de la Tymidine) dans l’ADN, cassure des chromosomes, hyperméthylation de l’ADN Niacine Augmentation du taux de cassures non réparées dans l’ADN, de cassures des chromosomes et de sensibilité aux substances mutagènes Zinc Oxydation de l’ADN, cassure des brins d’ADN et dommages aux chromosomes Fer Réduction de l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN et augmentation du risque de dommages oxydatifs à l’ADN des mitochondries Magnésium Réduction de la fidélité de la réplication de l’ADN, de l’efficacité des mécanismes de réparation de l’ADN, erreurs dans la disposition des chromosomes lors de la division cellulaire
  42. 42. © Vitagenic, tous droits réservés Protection du matériel génétique
  43. 43. © Vitagenic, tous droits réservés Resvératrol et allongement de la vie en bonne santé Effet du resvératrol sur l’espérance vie des drosophiles WahlietConstantin,2011
  44. 44. © Vitagenic, tous droits réservés Terrain inflammatoire et nutrigénomique : exemple de régulations transcriptionnelles
  45. 45. © Vitagenic, tous droits réservés Les radicaux libres et leurs conséquences sur la cellule • ADN – Oxydation des sucres – Oxydation des bases dont la guanine + formation de 8-hydroxy-2’-désoxyguanosine • Protéines et acides aminés – Oxydation des acides aminés sensibles. Exemples : tryptophane (noyau indol), tyrosine et phénylalanine (noyau phényle), cystéine et méthionine (fonction thiol, chaîne latérale) – Modification de la structure 3D des protéines • Acides gras polyinsaturés (AGPI) – Peroxydation lipidique – => Altération des organes riches en AGPI : cerveau, œil… – => fluidité membranaire =>  communication cellulaire
  46. 46. © Vitagenic, tous droits réservés Antioxydants et inflammation Antioxydant, définition : molécule qui piège les radicaux en cédant un atome hydrogène (anti-radicalaire) Chimiquement : anti-radicalaire = réducteur R : Espèce radicalaire- Ao : Antioxydant Alimentation, Compléments alimentaires Action unique : Reconstitution nécessaire des réserves Ao AoR R Inflammation Stress oxydatif, Radicaux libres
  47. 47. © Vitagenic, tous droits réservés Classification des antioxydants primaires (anti-radicalaires) Vitamines antioxydantes (C, E) Polyphénols Caroténoïdes (β-carotene...) Antioxydants Anti-radicalaires
  48. 48. © Vitagenic, tous droits réservés Les différentes classes de polyphénols Ac. hydroxycinnamiques Ac. hydroxybenzoïquesAcides phénoliques Anthocyanes Flavan-3-ols Flavonols Isoflavones Flavonoïdes tanins hydrolysables tanins condensés Polymères Composés phénoliques
  49. 49. © Vitagenic, tous droits réservés Terrain inflammatoire et « antioxydants » • Les flava-3-ols du thé et le resvératrol du raisin inhibent la transcription de la COX et du TNF-α => Protection cardiovasculaire => diminution des inflammations de bas-grade (hyperperméabilité intestinale, résistance à l’insuline…) Evans et al., 2006
  50. 50. © Vitagenic, tous droits réservés Conclusions • 2 approches pour une même objectif = caractérisation des différences interindividuelles • Vers une approche plus ciblée et personnalisée ? Une puce à ADN pour diagnostiquer les SNPs Un diagramme de bioélectronique (Vincent) Polymorphisme Terrain
  51. 51. © Vitagenic, tous droits réservés Merci de votre attention

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