1. Vers la synthèse totale de l’amphidinol-3
Contrôle de la stéréoséquence C20-C27
Nicolas Rival
Directeurs de thèse : Pr Françoise Colobert, Dr Gilles Hanquet
Soutenance de thèse
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HO

2. Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C29
• Perspectives
• Conclusion
2

3. Amphidinium klebsii
Murata, M.; Satake, M.; Yasumoto, T.; Fujita, T.; Naoki, H.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9859
Houdai, T.; Matsumori, N.; Murata, M.; Org. Lett., 2008, 10, 4191
Murata, M.; Matsuoka, S.; Matsumori, N.; Paul, G. K.; Tachibana, K. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 870
• Extraits à partir de deux dynophytes : Amphidinium klebsii et
Amphidinium carterae
• Appartiennent à la famille des polycétides
• Tous les amphidinols partagent le même squelette commun
Les amphidinols
3
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

4. • Structure plane de l’amphidinol-3
• Analyses conformationnelles basées sur les constantes de couplages
• Combinaison entre analyses conformationnelles basées sur les constantes
de couplages et analyses NOE
• Détermination de configurations absolues par dégradation chimique
• Révision de la configuration absolue du centre C2
Élucidation de la structure de l’amphidinol-3
4
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Matsumori, N.; Nonomura, T.; Sasaki, M.; Murata, M.; Tachibana, K.; Satake, M.; Yasumoto, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1269-1272.
Matsumori, N.; Kaneno, D.; Murata, M.; Nakamura, H.; Tachibana, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 866-876.
Ohtani, I.; Kusumi, T.; Kashman, Y.; Kakisawa, H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4092-4096.
Murata, M.; Oishi, T.; Kanemoto, M.; Swasono, R.; Matsumori, N. Org. Lett. 2008, 10, 5203-5206.

5. Controverse sur la configuration du corps central
5
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Peng, J.; Place, A. R.; Yoshida, W.; Anklin, C.; Hamann, M. T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3277-3279
• Structure de l’amphidinol-3
• Structure de la karlotoxine-2

6. Controverse sur la configuration du corps central
6
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Swasono, R.; Kanemoto, M.; Matsumori, N.; Oishi, T.; Murata, M. Heterocycles 2011, 82, 1359-1369
Manabe, Y.; Ebine, M.; Matsumori, N.; Murata, M.; Oishi, T. J. Nat. Prod. 2012, 75, 2003–2006
Kanemoto, M.; Murata, M.; Oishi, T. J. Org. Chem. 2009, 74, 8810-8813

7. Activités biologiques des amphidinols
Houdai, T.; Matsumori, N.; Murata, M.; Org. Lett., 2008, 10, 4191 Matsumori,
N.; Murata, M.; Natural Product Reports, 2010, 27, 1480
Modèle hypothétique de l’interaction entre l’amphidinol-3 et une membrane biologique 7
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
• Activités biologiques des amphidinols proviennent de la perturbation des membranes
biologiques
• Activité antifongique testée contre A. Niger
• Activité hémolytique sur les érythrocytes humains
• Caractère allélopathique contre Nizschia sp.
• L’amphidinol-3 possède les activités biologiques les plus puissantes de la famille des
amphidinols
CME = 4,0 mg / disque
CE50 = 0,4 mM
CME = 0,1 mg /ml

8. Synthèses de fragments de l’amphidinol-3 dans la littérature
8
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
• Paquette
• Rychnovsky
• Roush
• Cossy
• Murata
• Crimmins
• Colobert

9. Synthèse de la stéréoséquence C20-C27 dans la littérature
9
Paquette
Paquette, L. A.; Chang, S.-K. Org.
Lett. 2005, 7, 3111-3114
Rychnovsky
Huckins, J. R.; de Vicente, J.; Rychnovsky,
S. D. Org. Lett. 2007, 9, 4757-4760.
Roush
Roush, W. R.; Flamme, E. M. Org. Lett.
2005, 7, 1411-1414
Cossy
Cossy, J.; Tsuchiya, T.; Reymond, S.; Kreuzer, T.;
Colobert, F.; Marko, I. E.
Synlett 2009, 2706-2710.
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

10. Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C29
• Perspectives
• Conclusion
10

11. Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451
Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351
Cossy, J. et al. Synlett 2007, 14, 2286
Première rétrosynthèse proposée
11
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

12. Approche
Felkin-Anh
Contrôle
Cram-chelate Réduction
diastéréosélective
Réduction
diastéréosélective
Rétrosynthèse du fragment C17-C30
12
Réduction
diastéréosélective
Hydrogénation
asymétrique
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

13. 13
Synthèse de l’aldéhyde II.15
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

14. 14
Synthèse de l’aldéhyde II.25
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

15. 15
Addition de l’allylsilane II.26 sur l’aldéhyde II.15
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

16. 16
Addition du bromure vinylique II.28 sur l’aldéhyde II.25
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Corrélation de configuration de l’alcool II.29

17. 17
Oxydation de Wacker et premiers essais d’hydrogénation
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

18. 18
Essais d’hydrogénation
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Entrée
Qté de
catalyseur
Pression H2
(bars)
Rdt r.d.
1 10% WT 25 / /
2 10% WT 60 / /
3 10% WT 80 99% 65/35
Encombrement de la face arrière
Entrée Catalyseur
Qté de
catalyseur
Pression H2
(bars)
Rdt r.d.
1 Pd/C 10% WT 80 / /
2 Crabtree 10% WT 90 / /

19. 19
Mise en évidence de l’encombrement stérique
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

20. 20
Mise en évidence de l’encombrement stérique
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Paquette, L. A.; Chang, S.-K. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114.
Rival, N.; Hazelard, D.; Hanquet, G.; Kreuzer, T.; Bensoussan, C.; Reymond, S.; Cossy, J.; Colobert, F. Org. Biomol. Chem. 2012, 10,
9418-9428.

21. • Oléfination de Julia-Kocienski
21
Rychnovsky, S.D. et al. Org. Lett., 2007, 9, 4757
Problèmes soulevés
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
 S.D. Rychnovsky a montré la très faible réactivité de l’aldéhyde en position C31
 L. A. Paquette a synthétisé les deux précurseurs sans en effectuer le couplage
Paquette, L. A. et al. Org. Lett. 2007, 9, 513-516.
Paquette, L. A. et al. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114

22. 22
Problèmes soulevés
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
• Hydrogénation régiosélective
 Travaux réalisés dans le laboratoire de Pr J. Cossy ont montré l’impossibilité de réduire
régiosélectivement la double liaison située en position C17-C18

23. 23
Conclusion de la synthèse du fragment C17-C30
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
• Synthèse réalisée en 21 étapes
• Rendement global de 1,4%
• Une des seules stratégies à instaurer tous les centres asymétriques
• Seule stratégie qui instaure le diol-1,2 syn C20-C21 autrement que par
dihydroxylation de Sharpless
• Non-maîtrise de la configuration du méthyle en position C23
• Stratégie qui ne peut-être comparée à celle développée par L.A Paquette
• Disconnections envisagées ne devraient pas permettre la synthèse de
l’amphidinol-3

24. Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C29
• Perspectives
• Conclusion
24

25. Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451
Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351
Cossy, J. et al. Synlett 2007, 14, 2286
25
Travaux de thèse de C. Benssoussan
Seconde rétrosynthèse proposée
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

26. Contrôle
Felkin-Anh
Réduction
diastéréosélective
Pool chiral
Centre stéréogène
Induit par le
sultame
d’Oppolzer
Rétrosynthèse du fragment C13-C29
26
Dihydroxylation
de Sharpless
Métathèse croisée
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

27. Synthèse du Sultame d’Oppolzer III.64 et de l’alcohol III.9
Oppolzer, W.; Vandewalle, M.; Van der Eycken, J.; Vullioud, C.; Tetrahedron, 1986, 42, 4035 27
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

28. Synthèse de l’aldehyde III.7
Ishmuratov, G.; Yakovleva, M.; Tambovtsev, K.; Legostaeva, Y.; Kravchenko, L.; Ishmuratova, N.; Tolstikov,
G., Chemistry of Natural Compounds 2008, 44, 74-76
Chatterjee, A. K.; Choi, T.-L.; Sanders, D. P.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360-11370
28
Entrée Équiv. III.9 Équiv. III.8 Équiv. Grubbs II Solvant Temps Rdt E/Z
1 1 3 0.05 DCM t.a. 18h 60% 4.6/1
2 1 1 0.05 DCM t.a. 18h 33% 5/1
3 1 3 0.05 DCM reflux 18h 55% 1/1
4 1 3 0.01 DCM t.a. 2 jours 40% 14/1
5 1 5 3x0.005 DCM t.a. 1 semaine 68% 16/1
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

29. Synthèse de l’époxyde chiral utilisant un sulfoxyde
comme auxiliaire de chiralité
29
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

30. 30
Synthèse de l’époxyde à partir de l’acide-L-malique
Simpson, T. J.; Smith, R. W.; Westaway, S. M.; Willis, C. L.; Buss, A. D.; Cannell, R. J. P.; Dawson, M. J.; Rudd, B. A. M. Tetrahedron
Lett. 1997, 38, 5367-5370.
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

31. 31
Synthèse du dithiane III.117 et couplage avec un aldéhyde
• Synthèse du dithiane III.117
• Essai de couplage entre le dithiane III.117 et l’aldéhyde modèle III.120
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

32. 32
• Alkyle-dithiane
• b-hydroxy-dithiane
Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Travail de master de Raphael Gugumus

33. 33
Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Le groupement TBS est directement incriminé dans l’échec du couplage

34. 34
Couplage entre le dithiane III.137 et l’aldéhyde III.7
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
• Produit de couplage obtenu
• Rendements très faibles
• Rapports diastéréoisomériques non satisfaisants
Interaction p s*
Brimble, M. A. et al. J. Org. Chem. 2011, 76, 9417-9428
Smith, A. B. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10468-10477
Smith, A. B., et al. J. Am.Chem. Soc. 1999, 121, 10478-10486

35. 35
Synthèse du dithiane III.163
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

36. 36
Couplage entre le dithiane III.163 et l’aldéhyde III.7
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Entrée Réactifs Résultats
1 CuO/CuCl2 Divers produits obtenus
2 I2/NaHCO3 Divers produits obtenus
3 HgCl2/CaCO3 10-92%
4 HgO/HgCl2 16%
5 NBS/lutidine
Hydrolyse du dithiane/absence
de la double liaison
6 NCS/AgNO3
Hydrolyse du dithiane/divers
produits obtenus
7 PIFA 94%

37. 37
Conclusion
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
• Synthèse réalisée en 19 étapes
• Rendement global de 2,3%
• Tous les centres asymétriques sont maîtrisés
• Quasi-totalité de la synthèse réalisée à grande échelle
• Groupements protecteurs ont été l’élément clé de cette synthèse
• Manque de temps et de matière pour finaliser la synthèse jusqu’au
carbone C13

38. Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C29
• Perspectives
• Conclusion
38

39. 39
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Accessible à partir de Cossy, J. et al.
Org. Lett. 2001, 3, 1451-1454
Fin de synthèse du fragment polyol de l’amphidinol-3

40. 40
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Fin de synthèse de l’amphidinol-3

41. Accès à toutes les parties polyhydroxyles
des amphidinols
41
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

42. Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C29
• Perspectives
• Conclusion
42

43. 43
• Tous les centres asymétriques sont contrôlés à l’exception de C23
• La chimie des sulfoxydes permet le contrôle direct de 2 centres
asymétriques
• Stratégie convergente par l’utilisation d’un corps central
Fragment C17-C30
• Tous les centres asymétriques sont contrôlés
• Produits de départ naturels et peu onéreux
• Stratégie convergente
• Pourrait donner accès à toutes les parties polyhydroxyles des
amphidinols
Fragment C14-C29
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion

44. Remerciements
• Directeurs de thèse : Pr F. Colobert & Dr G. Hanquet
• Collaborations : Pr J. Cossy, Dr S. Reymond, Dr C. Bensoussan
• Étudiants de master :
– Elena César pour la synthèse du Sultame d’Oppolzer sur grande échelle
– Raphael Gugumus pour l’optimisation dithiane/aldehyde
– Florian Chaminade pour le scale-up du dithiane
• Jury : Pr J. Zhu, Pr M. Rohmer, Pr J. Cossy, Pr D. Uguen, Dr N. Blanchard et
Dr R. Beaudegnies
• Toute l’UMR 7509
• Financements :
– CNRS
– ANR
44