Vers la synthèse totale de l’amphidinol-3
Contrôle de la stéréoséquence C20-C27
Nicolas Rival
Directeurs de thèse : Pr Fra...
Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C2...
Amphidinium klebsii
Murata, M.; Satake, M.; Yasumoto, T.; Fujita, T.; Naoki, H.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9859
Houdai...
• Structure plane de l’amphidinol-3
• Analyses conformationnelles basées sur les constantes de couplages
• Combinaison ent...
Controverse sur la configuration du corps central
5
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion...
Controverse sur la configuration du corps central
6
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion...
Activités biologiques des amphidinols
Houdai, T.; Matsumori, N.; Murata, M.; Org. Lett., 2008, 10, 4191 Matsumori,
N.; Mur...
Synthèses de fragments de l’amphidinol-3 dans la littérature
8
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives...
Synthèse de la stéréoséquence C20-C27 dans la littérature
9
Paquette
Paquette, L. A.; Chang, S.-K. Org.
Lett. 2005, 7, 311...
Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C2...
Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451
Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351
Cossy, J. et...
Approche
Felkin-Anh
Contrôle
Cram-chelate Réduction
diastéréosélective
Réduction
diastéréosélective
Rétrosynthèse du fragm...
13
Synthèse de l’aldéhyde II.15
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
14
Synthèse de l’aldéhyde II.25
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
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Addition de l’allylsilane II.26 sur l’aldéhyde II.15
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclu...
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Addition du bromure vinylique II.28 sur l’aldéhyde II.25
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Co...
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Oxydation de Wacker et premiers essais d’hydrogénation
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conc...
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Essais d’hydrogénation
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Entrée
Qté de
catalyseur
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Mise en évidence de l’encombrement stérique
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
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Mise en évidence de l’encombrement stérique
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Paqu...
• Oléfination de Julia-Kocienski
21
Rychnovsky, S.D. et al. Org. Lett., 2007, 9, 4757
Problèmes soulevés
Introduction Frag...
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Problèmes soulevés
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
• Hydrogénation régiosélectiv...
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Conclusion de la synthèse du fragment C17-C30
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
• ...
Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C2...
Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451
Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351
Cossy, J. et...
Contrôle
Felkin-Anh
Réduction
diastéréosélective
Pool chiral
Centre stéréogène
Induit par le
sultame
d’Oppolzer
Rétrosynth...
Synthèse du Sultame d’Oppolzer III.64 et de l’alcohol III.9
Oppolzer, W.; Vandewalle, M.; Van der Eycken, J.; Vullioud, C....
Synthèse de l’aldehyde III.7
Ishmuratov, G.; Yakovleva, M.; Tambovtsev, K.; Legostaeva, Y.; Kravchenko, L.; Ishmuratova, N...
Synthèse de l’époxyde chiral utilisant un sulfoxyde
comme auxiliaire de chiralité
29
Introduction Fragment C17-C30 Fragmen...
30
Synthèse de l’époxyde à partir de l’acide-L-malique
Simpson, T. J.; Smith, R. W.; Westaway, S. M.; Willis, C. L.; Buss,...
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Synthèse du dithiane III.117 et couplage avec un aldéhyde
• Synthèse du dithiane III.117
• Essai de couplage entre le d...
32
• Alkyle-dithiane
• b-hydroxy-dithiane
Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle
Introduction Fr...
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Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspec...
34
Couplage entre le dithiane III.137 et l’aldéhyde III.7
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conc...
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Synthèse du dithiane III.163
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
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Couplage entre le dithiane III.163 et l’aldéhyde III.7
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conc...
37
Conclusion
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
• Synthèse réalisée en 19 étapes
• Re...
Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C2...
39
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Accessible à partir de Cossy, J. et al.
Org. Let...
40
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
Fin de synthèse de l’amphidinol-3
Accès à toutes les parties polyhydroxyles
des amphidinols
41
Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives C...
Sommaire
• Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3
• Synthèse du fragment C17-C30
• Synthèse du fragment C13-C2...
43
• Tous les centres asymétriques sont contrôlés à l’exception de C23
• La chimie des sulfoxydes permet le contrôle direc...
Remerciements
• Directeurs de thèse : Pr F. Colobert & Dr G. Hanquet
• Collaborations : Pr J. Cossy, Dr S. Reymond, Dr C. ...
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  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    virer issus ref
  • Majuscule karlotoxine

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    aspergus niger
    espace microgramme
  • Roush, couper molécule après C24
    S composé depart Paquette « composé de départ hautement fonctionnalisé »
    Produit de départ Rych
    ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    sultamE
  • Vérifier Kocienski
  • Refaire double fleche
    ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    Seule source de chiralité = sulfoxyde
  • OH II.27
  • Titre
    Fenetre molécule finale
  • Fenetre molécule finale

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    rendement

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    rd 3/1
    réduction au Cu/silane ou H2
  • Ref OBC

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    du Pr

  • ----- Notes de la réunion (11/12/12 19:09) -----
    C13-C29
    ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    colaboration J Cossy

  • ----- Notes de la réunion (11/12/12 19:09) -----
    Réduction
    sultame

  • ----- Notes de la réunion (11/12/12 19:09) -----
    sultame
    ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    98/2
    sultamE

  • ----- Notes de la réunion (11/12/12 19:09) -----
    Tableau en anglais
    ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    anglais tableau temps solvant rt
    pyrIidne
    tolÈne
    diÈne

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    98% 98/2

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    overnight

  • ----- Notes de la réunion (11/12/12 19:09) -----
    Rajouter III.120
  • Inverser rapport dia
    ----- Notes de la réunion (11/12/12 19:20) -----
    interaction

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    changement d'échelle

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    fleche poitillé
    grignard CH2CHMgbr

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    diversifié la structure des AM

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    accès potentiel à AMs + analogue

    viré paquette

  • ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    scale up
    remerciementS
    ÉtudiantS
    directeurS
    collaborationS
    toutE
  • Refaire double fleche
    ----- Notes de la réunion (13/12/12 19:01) -----
    Seule source de chiralité = sulfoxyde

  • ----- Notes de la réunion (11/12/12 19:09) -----
    Réduction
    sultame
  • Présentation soutenance (1)

    1. 1. Vers la synthèse totale de l’amphidinol-3 Contrôle de la stéréoséquence C20-C27 Nicolas Rival Directeurs de thèse : Pr Françoise Colobert, Dr Gilles Hanquet Soutenance de thèse HO O HO H HO OH OH OH H HO O H OH OH H HO OH HOHO OH OH OHOHOHOHOH HO
    2. 2. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 2
    3. 3. Amphidinium klebsii Murata, M.; Satake, M.; Yasumoto, T.; Fujita, T.; Naoki, H.; J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 9859 Houdai, T.; Matsumori, N.; Murata, M.; Org. Lett., 2008, 10, 4191 Murata, M.; Matsuoka, S.; Matsumori, N.; Paul, G. K.; Tachibana, K. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 870 • Extraits à partir de deux dynophytes : Amphidinium klebsii et Amphidinium carterae • Appartiennent à la famille des polycétides • Tous les amphidinols partagent le même squelette commun Les amphidinols 3 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    4. 4. • Structure plane de l’amphidinol-3 • Analyses conformationnelles basées sur les constantes de couplages • Combinaison entre analyses conformationnelles basées sur les constantes de couplages et analyses NOE • Détermination de configurations absolues par dégradation chimique • Révision de la configuration absolue du centre C2 Élucidation de la structure de l’amphidinol-3 4 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Matsumori, N.; Nonomura, T.; Sasaki, M.; Murata, M.; Tachibana, K.; Satake, M.; Yasumoto, T. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 1269-1272. Matsumori, N.; Kaneno, D.; Murata, M.; Nakamura, H.; Tachibana, K. J. Org. Chem. 1999, 64, 866-876. Ohtani, I.; Kusumi, T.; Kashman, Y.; Kakisawa, H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4092-4096. Murata, M.; Oishi, T.; Kanemoto, M.; Swasono, R.; Matsumori, N. Org. Lett. 2008, 10, 5203-5206.
    5. 5. Controverse sur la configuration du corps central 5 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Peng, J.; Place, A. R.; Yoshida, W.; Anklin, C.; Hamann, M. T. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3277-3279 • Structure de l’amphidinol-3 • Structure de la karlotoxine-2
    6. 6. Controverse sur la configuration du corps central 6 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Swasono, R.; Kanemoto, M.; Matsumori, N.; Oishi, T.; Murata, M. Heterocycles 2011, 82, 1359-1369 Manabe, Y.; Ebine, M.; Matsumori, N.; Murata, M.; Oishi, T. J. Nat. Prod. 2012, 75, 2003–2006 Kanemoto, M.; Murata, M.; Oishi, T. J. Org. Chem. 2009, 74, 8810-8813
    7. 7. Activités biologiques des amphidinols Houdai, T.; Matsumori, N.; Murata, M.; Org. Lett., 2008, 10, 4191 Matsumori, N.; Murata, M.; Natural Product Reports, 2010, 27, 1480 Modèle hypothétique de l’interaction entre l’amphidinol-3 et une membrane biologique 7 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Activités biologiques des amphidinols proviennent de la perturbation des membranes biologiques • Activité antifongique testée contre A. Niger • Activité hémolytique sur les érythrocytes humains • Caractère allélopathique contre Nizschia sp. • L’amphidinol-3 possède les activités biologiques les plus puissantes de la famille des amphidinols CME = 4,0 mg / disque CE50 = 0,4 mM CME = 0,1 mg /ml
    8. 8. Synthèses de fragments de l’amphidinol-3 dans la littérature 8 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Paquette • Rychnovsky • Roush • Cossy • Murata • Crimmins • Colobert
    9. 9. Synthèse de la stéréoséquence C20-C27 dans la littérature 9 Paquette Paquette, L. A.; Chang, S.-K. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114 Rychnovsky Huckins, J. R.; de Vicente, J.; Rychnovsky, S. D. Org. Lett. 2007, 9, 4757-4760. Roush Roush, W. R.; Flamme, E. M. Org. Lett. 2005, 7, 1411-1414 Cossy Cossy, J.; Tsuchiya, T.; Reymond, S.; Kreuzer, T.; Colobert, F.; Marko, I. E. Synlett 2009, 2706-2710. Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    10. 10. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 10
    11. 11. Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451 Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351 Cossy, J. et al. Synlett 2007, 14, 2286 Première rétrosynthèse proposée 11 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    12. 12. Approche Felkin-Anh Contrôle Cram-chelate Réduction diastéréosélective Réduction diastéréosélective Rétrosynthèse du fragment C17-C30 12 Réduction diastéréosélective Hydrogénation asymétrique Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    13. 13. 13 Synthèse de l’aldéhyde II.15 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    14. 14. 14 Synthèse de l’aldéhyde II.25 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    15. 15. 15 Addition de l’allylsilane II.26 sur l’aldéhyde II.15 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    16. 16. 16 Addition du bromure vinylique II.28 sur l’aldéhyde II.25 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Corrélation de configuration de l’alcool II.29
    17. 17. 17 Oxydation de Wacker et premiers essais d’hydrogénation Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    18. 18. 18 Essais d’hydrogénation Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Entrée Qté de catalyseur Pression H2 (bars) Rdt r.d. 1 10% WT 25 / / 2 10% WT 60 / / 3 10% WT 80 99% 65/35 Encombrement de la face arrière Entrée Catalyseur Qté de catalyseur Pression H2 (bars) Rdt r.d. 1 Pd/C 10% WT 80 / / 2 Crabtree 10% WT 90 / /
    19. 19. 19 Mise en évidence de l’encombrement stérique Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    20. 20. 20 Mise en évidence de l’encombrement stérique Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Paquette, L. A.; Chang, S.-K. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114. Rival, N.; Hazelard, D.; Hanquet, G.; Kreuzer, T.; Bensoussan, C.; Reymond, S.; Cossy, J.; Colobert, F. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 9418-9428.
    21. 21. • Oléfination de Julia-Kocienski 21 Rychnovsky, S.D. et al. Org. Lett., 2007, 9, 4757 Problèmes soulevés Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion  S.D. Rychnovsky a montré la très faible réactivité de l’aldéhyde en position C31  L. A. Paquette a synthétisé les deux précurseurs sans en effectuer le couplage Paquette, L. A. et al. Org. Lett. 2007, 9, 513-516. Paquette, L. A. et al. Org. Lett. 2005, 7, 3111-3114
    22. 22. 22 Problèmes soulevés Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Hydrogénation régiosélective  Travaux réalisés dans le laboratoire de Pr J. Cossy ont montré l’impossibilité de réduire régiosélectivement la double liaison située en position C17-C18
    23. 23. 23 Conclusion de la synthèse du fragment C17-C30 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Synthèse réalisée en 21 étapes • Rendement global de 1,4% • Une des seules stratégies à instaurer tous les centres asymétriques • Seule stratégie qui instaure le diol-1,2 syn C20-C21 autrement que par dihydroxylation de Sharpless • Non-maîtrise de la configuration du méthyle en position C23 • Stratégie qui ne peut-être comparée à celle développée par L.A Paquette • Disconnections envisagées ne devraient pas permettre la synthèse de l’amphidinol-3
    24. 24. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 24
    25. 25. Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 10, 1451 Colobert, F. et al. Synlett, 2007, 15, 2351 Cossy, J. et al. Synlett 2007, 14, 2286 25 Travaux de thèse de C. Benssoussan Seconde rétrosynthèse proposée Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    26. 26. Contrôle Felkin-Anh Réduction diastéréosélective Pool chiral Centre stéréogène Induit par le sultame d’Oppolzer Rétrosynthèse du fragment C13-C29 26 Dihydroxylation de Sharpless Métathèse croisée Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    27. 27. Synthèse du Sultame d’Oppolzer III.64 et de l’alcohol III.9 Oppolzer, W.; Vandewalle, M.; Van der Eycken, J.; Vullioud, C.; Tetrahedron, 1986, 42, 4035 27 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    28. 28. Synthèse de l’aldehyde III.7 Ishmuratov, G.; Yakovleva, M.; Tambovtsev, K.; Legostaeva, Y.; Kravchenko, L.; Ishmuratova, N.; Tolstikov, G., Chemistry of Natural Compounds 2008, 44, 74-76 Chatterjee, A. K.; Choi, T.-L.; Sanders, D. P.; Grubbs, R. H., J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11360-11370 28 Entrée Équiv. III.9 Équiv. III.8 Équiv. Grubbs II Solvant Temps Rdt E/Z 1 1 3 0.05 DCM t.a. 18h 60% 4.6/1 2 1 1 0.05 DCM t.a. 18h 33% 5/1 3 1 3 0.05 DCM reflux 18h 55% 1/1 4 1 3 0.01 DCM t.a. 2 jours 40% 14/1 5 1 5 3x0.005 DCM t.a. 1 semaine 68% 16/1 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    29. 29. Synthèse de l’époxyde chiral utilisant un sulfoxyde comme auxiliaire de chiralité 29 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    30. 30. 30 Synthèse de l’époxyde à partir de l’acide-L-malique Simpson, T. J.; Smith, R. W.; Westaway, S. M.; Willis, C. L.; Buss, A. D.; Cannell, R. J. P.; Dawson, M. J.; Rudd, B. A. M. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5367-5370. Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    31. 31. 31 Synthèse du dithiane III.117 et couplage avec un aldéhyde • Synthèse du dithiane III.117 • Essai de couplage entre le dithiane III.117 et l’aldéhyde modèle III.120 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    32. 32. 32 • Alkyle-dithiane • b-hydroxy-dithiane Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Travail de master de Raphael Gugumus
    33. 33. 33 Mise au point du couplage entre un dithiane et l’aldéhyde modèle Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Le groupement TBS est directement incriminé dans l’échec du couplage
    34. 34. 34 Couplage entre le dithiane III.137 et l’aldéhyde III.7 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Produit de couplage obtenu • Rendements très faibles • Rapports diastéréoisomériques non satisfaisants Interaction p s* Brimble, M. A. et al. J. Org. Chem. 2011, 76, 9417-9428 Smith, A. B. et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10468-10477 Smith, A. B., et al. J. Am.Chem. Soc. 1999, 121, 10478-10486
    35. 35. 35 Synthèse du dithiane III.163 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    36. 36. 36 Couplage entre le dithiane III.163 et l’aldéhyde III.7 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Entrée Réactifs Résultats 1 CuO/CuCl2 Divers produits obtenus 2 I2/NaHCO3 Divers produits obtenus 3 HgCl2/CaCO3 10-92% 4 HgO/HgCl2 16% 5 NBS/lutidine Hydrolyse du dithiane/absence de la double liaison 6 NCS/AgNO3 Hydrolyse du dithiane/divers produits obtenus 7 PIFA 94%
    37. 37. 37 Conclusion Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion • Synthèse réalisée en 19 étapes • Rendement global de 2,3% • Tous les centres asymétriques sont maîtrisés • Quasi-totalité de la synthèse réalisée à grande échelle • Groupements protecteurs ont été l’élément clé de cette synthèse • Manque de temps et de matière pour finaliser la synthèse jusqu’au carbone C13
    38. 38. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 38
    39. 39. 39 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Accessible à partir de Cossy, J. et al. Org. Lett. 2001, 3, 1451-1454 Fin de synthèse du fragment polyol de l’amphidinol-3
    40. 40. 40 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion Fin de synthèse de l’amphidinol-3
    41. 41. Accès à toutes les parties polyhydroxyles des amphidinols 41 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    42. 42. Sommaire • Introduction sur les amphidinols et l’amphidinol-3 • Synthèse du fragment C17-C30 • Synthèse du fragment C13-C29 • Perspectives • Conclusion 42
    43. 43. 43 • Tous les centres asymétriques sont contrôlés à l’exception de C23 • La chimie des sulfoxydes permet le contrôle direct de 2 centres asymétriques • Stratégie convergente par l’utilisation d’un corps central Fragment C17-C30 • Tous les centres asymétriques sont contrôlés • Produits de départ naturels et peu onéreux • Stratégie convergente • Pourrait donner accès à toutes les parties polyhydroxyles des amphidinols Fragment C14-C29 Introduction Fragment C17-C30 Fragment C13-C29 Perspectives Conclusion
    44. 44. Remerciements • Directeurs de thèse : Pr F. Colobert & Dr G. Hanquet • Collaborations : Pr J. Cossy, Dr S. Reymond, Dr C. Bensoussan • Étudiants de master : – Elena César pour la synthèse du Sultame d’Oppolzer sur grande échelle – Raphael Gugumus pour l’optimisation dithiane/aldehyde – Florian Chaminade pour le scale-up du dithiane • Jury : Pr J. Zhu, Pr M. Rohmer, Pr J. Cossy, Pr D. Uguen, Dr N. Blanchard et Dr R. Beaudegnies • Toute l’UMR 7509 • Financements : – CNRS – ANR 44

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